Contemporary concepts of uterine fibroids’ pathogenesis

Anna N. Taits; Тайц Анна Николаевна; Nikolai N. Ruhljada; Рухляда Николай Николаевич; Valeriy I. Matukhin; Матухин Валерий Игоревич; Aleksandra D. Somova; Сомова Александра Дмириевна; Kristina A. Dudova; Дудова Кристина Андреевна

doi:10.17816/PED10191-99

Contemporary concepts of uterine fibroids’ pathogenesis

Authors: Taits A.N.¹, Ruhljada N.N.¹, Matukhin V.I.¹, Somova A.D.¹, Dudova K.A.¹
Affiliations:
1. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Issue: Vol 10, No 1 (2019)
Pages: 91-99
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/11907
DOI: https://doi.org/10.17816/PED10191-99
ID: 11907

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Uterine myoma is the most common benign tumor among women which affects mainly those of reproductive age. Moreover, the frequency of emergence of this pathology in population is growing while the age of patients is steadily decreasing. Despite the enormous prevalence of this disease, its pathogenesis has not been studied properly. This article is concerned with an analysis of publications devoted to the study of the mechanisms of growth and development of uterine fibroids, it provides some data on the role of various factors in its extension. The article concerns the most popular concepts of the pathogenesis of this disease according to which the illness may be caused by increased levels of sex hormones (estrogens and progestins), enhanced expression of their receptors, impaired apoptosis, the effect of growth factors (e. g. epidermal growth factor, heparin-binding epidermal growth factor, acid and basic fibroblast growth factors, vascular endothelial growth factor, insulin-like growth factor, platelet-derived growth factor, transforming growth factor-β, activin, myostatin), abnormal deposition extracellular matrix, genetic (chromosomal aberration and various MED12 gene defect) and epigenetic mechanisms (such as action microRNA), circulatory disorders and impairment of cell differentiation from a population of accessory stem cells. However, it is noted that the pathogenesis of this pathology requires further detailed study, as the understanding of the processes leading to its development could greatly contribute to the improvement of the tactics of treatment and possibly allow to elaborate some preventive measures to avert the development of fibroids.

Keywords

uterine myoma, pathogenesis, apoptosis, growth factors, steroid hormones

Full Text

Миома матки, также часто называемая лейомиомой, представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль, которая развивается из клеток гладких мышц миометрия. Это наиболее распространенное новообразование у женщин репродуктивного возраста и диагностируется у 30–35 % пациенток [7, 13]. В 30 % случаев миома матки становится симптомной, что проявляется тазовыми болями, бесплодием, неблагоприятным репродуктивным прогнозом и маточными кровотечениями, зачастую приводящими к анемии. Развитие симптомов при данной патологии зависит от локализации и размеров опухоли, но чаще всего яркая клиническая картина наблюдется при атипичных локализациях узлов больших размеров. Самый частый спутник миомы матки — болевой синдром, как правило, он проявляется вторичной дисменореей, схваткообразными болями при субмукозном расположении узла, болями ноющего характера при быстром росте узла, его больших размерах, также при межсвязочном расположении опухоли, сдавлении соседних органов, дегенеративных изменениях в узле и сопутствующих воспалительных заболеваниях гениталий. В результате развития вышеуказанных симптомов миома матки, по данным различных источников, становится причиной номер один для проведения гистерэктомии [3, 22, 30].

Доказано, что образованию миомы матки способствуют определенные факторы, такие как раннее менархе, отсутствие беременностей и родов в анамнезе, поздний репродуктивный возраст, нарушения менструального цикла (хроническая ановуляция, дисменорея), употребление кофеина и алкоголя, ожирение и высокое кровяное давление [3, 26].

Повсеместная распространенность миомы матки у женщин неизбежно ставит перед учеными вопрос о патогенезе заболевания, но, несмотря на огромное количество посвященных этой теме работ, остается много неизученных аспектов [22].

На рис. 1 представлена гипотетическая схема патогенеза матки на основе изложенных ниже теорий развития миомы матки [3].

Рис. 1. Гипотетическая схема патогенеза миомы матки

Fig. 1. Hypothetical pathogenesis of uterine fibroids

Одна из самых распространенных гипотез патогенеза миомы матки связана с уровнем гормонов яичников и изменением экспрессии гормональных рецепторов [2]. Ранее было принято связывать миому матки преимущественно с действием эстрогенов. В результате множества клинических исследований было выявлено, что ткань миомы содержит большее количество рецепторов для данного гормона нежели здоровая ткань миометрия, а применение антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона достоверно уменьшает объем опухоли. Доказан также тот факт, что у пациенток с диагностированной миомой матки нередко выявляется повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол в жировой ткани. Однако J.Y. Wong et al. доказали, что высокие уровни тестостерона, ароматизирующегося в эстрадиол, и самого эстрадиола повышают риск развития только впервые возникающей миомы, а рецидивы миомы, напротив, связаны с пониженным уровнем этих гормонов [3, 30].

Роль эстрогена в патогенезе миомы матки неоспорима, однако в последнее время все большая роль отводится действию прогестерона. Это связано с тем, что, по данным различных исследований, пик наиболее активного роста миоматозных узлов приходится на секреторную фазу цикла, в этот момент в миоме возрастает митотическая активность [22]. Было также обнаружено увеличение рецепторов прогестерона в миоме матки по сравнению с нормальным эндометрием [11]. В.Е. Радзинский отмечает, что прогестерон играет ключевую роль в развитии молекулярно-генетических нарушений [5].

Однако с течением времени стало понятно, что действие эстрогена и прогестерона в развитии миомы матки является взаимодополняющим. В нормальной ткани миометрия во время овуляторного цикла эстрадиол стимулирует выработку рецепторов половых гормонов и факторов роста, а нарастающие концентрации прогестерона приводят к развитию гиперплазии миометрия. Действует прогестерон опосредованно через свои рецепторы — А (блокирующие) и В (эффекторные), они равномерно распределены в ткани миометрия, и в норме, если беременность не наступает, уровень прогестерона начинает снижаться и включаются механизмы апоптоза. Апоптоз способствует поддержанию нормального объема матки, без ее увеличения со временем [8, 9].

И.С. Сидорова и др. отмечают, что половые гормоны помимо указанных выше функций также могут влиять на процессы апоптоза, повышая экспрессию тормозящего апоптоз специального протеина Bcl-2 [11]. Таким образом, за счет нарушения процессов апоптоза в миометрии накапливаются поврежденные клетки, под действием половых гормонов и различных предрасполагающих факторов они способны преобразовываться в миоматозный узел. Однако на дальнейший рост миомы начинают воздействовать несколько иные механизмы, а половые стероиды, вероятно, отходят на второй план [8–10].

Доказано, что миома матки богата коллагеном, фибронектином, протеогликанами и ламининами, способными вызывать активацию сигнальных путей, таких как путь митоген-активируемой протеинкиназы, и приводить к усилению синтеза внеклеточного матрикса, следствием чего становятся клеточные ответы, которые участвуют в патогенезе и передаче сигналов между клетками лейомиомы и внеклеточным матриксом. M.S. Islam et al. также отмечают в своей работе взаимосвязь роста и развития мио мы матки с избыточным синтезом внеклеточного матрикса (рис. 2). Под действием факторов роста, таких как активин-А, трансформирующий фактор роста-β1, трансформирующий фактор роста-β3, тромбоцитарный фактор роста, повышенную экспрессию которых отмечают различные авторы, наблюдается повышенное отложение внеклеточного матрикса, а также цитокинов (фактор некроза опухоли-α), стероидных гормонов (эстроген и прогестерон) и микроРНК (miR-29, miR-200c и miR-93 / 106b). Именно высокое содержание внеклеточного матрикса играет ключевую роль в появлении основных симптомов миомы матки: аномальных кровотечений и тазовых болей [16, 19].

Рис. 2. Роль внеклеточного матрикса в развитии миомы матки

Fig. 2. The role of extracellular matrix in uterine fibroids development

M. Wolańska et al. указывают на способность факторов роста модулировать действие эстрогенов, которые в свою очередь стимулируют их синтез [29]. Таким образом, в миоме матки предположительно могут иметь место постоянная самостимулирующая пролиферация и гиперплазия, связанная с циркуляцией половых гормонов и синтезом факторов роста.

P. Ciarmela et al. рассмотрели влияние на миому матки некоторых факторов роста [16], представленных в таблице.

Таблица / Table

Роль факторов роста в патогенезе миомы матки

The role of growth factors in uterine fibroids pathogenesis

Фактор роста /

Growth factor

Влияние на ткань миометрия и развитие миомы /

Effect on myometrial tissue and fibroid development

Эпидермаль ныйфактор роста /

Epidermal growth factor, EGF

EGF избирательно стимулирует синтез ДНК и полиплоидизацию в гладкомышечных клетках лейомио мы посредством временной активации пути рецептор EGF – митоген-активируемая протеинкиназа, что способствует развитию лейомиомы матки [23] /

EGF selectively stimulates DNA synthesis and polyploidization in smooth muscle cells of leiomyoma, by temporarily activating the EGF receptor – mitogen-activated protein kinase receptor, which contributes to the development of uterine leiomyoma [23]

Гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста /

Heparin-binding EGF, HB-EGF

HB-EGF связывается с рецептором человеческого эпидермального фактора роста-1 (HER1), увеличивает его экспрессию и стимулирует пролиферацию клеток лейомиомы и клеток нормального миометрия, а также ингибирует их апоптоз [16, 27] /

HB-EGF binds to the receptor for human epidermal growth factor-1 (HER1), increases its expression and stimulates the proliferation of leiomyoma cells and normal myometrium cells, as well as inhibits their apoptosis [16, 27]

Кислотный факторроста фибробластов /

Acidic fibroblastgrowth factor, FGF-1

Как и остальные представители данной группы факторов роста, гепаринсвязывающий белок, стимулирует синтез ДНК и регулирует рост и дифференцировку клеток через свой рецептор (FGF-R), связанный с тирозинкиназой. Во время роста опухоли обнаруживается повышенная экспрессия данного фактора роста [16] /

It is heparin-binding protein as well as the rest of the representatives of this group of growth factors. It stimulates DNA synthesis and regulates cell growth and differentiation. It acts through its receptor (FGF-R), associated with tyrosine kinase, on the regulation of cell growth and differentiation. During tumor growth, increased expression of this growth factor is detected [16]

Основный факторыроста фибробластов /

Basic fibroblast growth factor, FGF-2

FGF-2 повышает экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста и проявляет синергизм с ним в процессе ангиогенеза. Находится во внеклеточном матриксе и регулирует продукцию коллагеназы, активатора плазминогена, влияет на экспрессию молекул клеточной адгезии. Вероятнее всего, основной механизм действия данного фактора роста в патогенезе миомы связан с участием в перестройке внеклеточного матрикса и стимуляции ангиогенеза [1, 16] /

FGF-2 increases expression of vascular endothelial growth factor and manifests synergism with it in the process of angiogenesis. It is located in the extracellular matrix and regulated the production of collagenase, plasminogen activator, affects the expression of cell adhesion molecules. The main mechanism of action of this growth factor in the pathogenesis of fibroids is associated with participation in the restructuring of the extracellular matrix and stimulation of angiogenesis [1, 16]

Фактор ростаэндотелия сосудов /

Vascular endothelial growth factor, VEGF

VEGF — гепаринсвязывающий гликопротеин, состоит из шести изоформ (VEGF١٢١, VEGF١٤٥, VEGF١٦٥, VEGF١٨٣, VEGF١٨٩ и VEGF٢٠٦). VEGF продуцируется эпителиальными и интерстициально-стромальными клетками в верхнем слое эндометрия, стимулируя клеточные ответы путем связывания с рецепторами тирозинкиназы, VEGFR-١ и VEGFR-٢, их экспрессия происходит в эндотелиальных клетках. В миоме экспрессия VEGF происходит активнее, чем в патологическине измененном миометрии, что стимулирует ангиогенную активность, которая отвечает за активно растущие опухоли и может усилить рост миомы и прогрессирование заболевания [16, 20] /

VEGF is heparin binding glycoprotein family, consisting of six isoforms (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189 и VEGF206). VEGF is produced by epithelial and interstitial-stromal cells in the upper layer of the endometrium, stimulating cellular responses by binding to receptor tyrosine kinase, VEGFR-1 and VEGFR-2, whose expression occurs in endothelial cells. The expression of VEGF in myoma occurs more actively than in the pathologically unchanged myometrium, which stimulates angiogenic activity, which is responsible for actively growing tumors and can enhance the growth of fibroids and progression of disease [16, 20]

Инсулиноподо бныйфактор роста /

Insulin-like growth factor, IGF

IGF — пептиды, состоящие из двух лигандов, IGF-I и IGF-II. Данный фактор роста связывается со специфическими рецепторами инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR и IGF-IIR) и с семейством IGF-связывающих белков (IGFBP ١–٦). IGF-I играет решающую роль в клеточной пролиферации в лейомиоме путем активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [16] /

IGF are peptides, consisting of two ligands, IGF-I and IGF-II. This growth factor is associated with specific insulin-like growth factor receptors (IGF-IR and IGF-IIR) and with a family of IGF-binding proteins (IGFBP 1–6). IGF-I plays an important role in cell proliferation in leiomyomas by Activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway [16]

Фактор ростатромбоцитов /

Platelet-derived growth factor, PDGF

PDGF, изоформы (PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC и PDGF-DD), которые активируют клеточные ответы через PDGF-Rα и PDGF-Rβ [11]. Экспрессия PDGF и PDGF-R происходит в нормальных тканях миометрия и в лейомиоме. PDGF-CC более выражен в тканях лейомиомы, что может способствовать клональному размножению трансформированных гладкомышечных клеток в образовании миомы. [24]. Фактор роста тромбоцитов играет центральную роль через механизм, связанный с чрезмерной экспрессией внеклеточного матрикса [28], а также за счет усиления иммунореактивности фактора роста эндотелия сосудов [16] /

PDGF, isoforms (PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC and PDGF-DD), which activate cellular responses through PDGF-Rα and PDGF-Rβ [11]. The expression of PDGF and PDGF-R occurs in normal tissues of the myometrium and in leiomyoma. PDGF-CC is more pronounced in leiomyoma tissues, which may contribute to clonal reproduction of transformed smooth muscle cells in the formation of fibroids [24]. Platelet-derived growth factor plays a central role through the mechanism associated with excessive expression of the extracellular matrix [28] and also by increasing the immunorectacity of the Vascular endothelial growth factor [16]

Трансформи рующийфактор роста-β /

Transforming growth factor beta, TGF-β

Семейство TGF-β включает группу гомологичных белков (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4). Сразу после синтеза они представляют собой препропептид, от него в дальнейшем отщепляется пептид и продомен с образованием зрелого белка. Пропептид, или латентно ассоциированный пептид (latency associated peptide, LAP), остается некоторое время связанным со зрелой молекулой. В таком виде он содержится во внеклеточном матриксе. Активация происходит, когда LAP отщепляется от молекулы [30]. TGF-β осуществляет функции опосредованно через рецепторы I, II, III типов. Ключевой профибротический цитокин в патофизиологии миомы матки. При низких концентрациях все изоформы TGF-β индуцируют пролиферацию гладкомышечных клеток матки. Миомы вырабатывают TGF-β3 в гораздо большем количестве, чем нормальный миометрий, которой оказывает пагубное влияние на сигнальные пути, необходимые для восприимчивости эндометрия к костному морфогенетическому белку-2 (BMP-2), за счет уменьшения экспрессии рецепторов BMP [11, 17]. Трансформирующий фактор роста-β٢ в определенных условиях и дозах способен, напротив, супрессировать опухолевый рост [4] /

The TGF-β family includes a group of homologous proteins TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4. After synthesis, these proteins are a prepro peptide, from which the peptide and the prodomain are subsequently cleaved to form a mature protein. The propeptide, or LAP (latency associated peptide), remains associated for some time with the mature molecule. As such, it is contained in the extracellular matrix. Activation occurs when LAP is cleaved from the molecule [30]. It performs the functions of TGF-β mediated through receptors of types I, II, III. It is a key profibrotic cytokine in the pathophysiology of uterine fibroids. At low concentrations, all TGF-β isoforms induce proliferation of uterine smooth muscle cells. TGF-β3 is produced by myomas is larger amount than normal myometrium, and also it has a detrimental effect on the signaling pathways necessary for susceptibility of the endometrium to bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) by reducing the expression of BMP receptors [11, 17]. In certain conditions and doses, transforming growth factor-β2 can, on the contrary, suppress tumor growth [4]

Активин /

Activin

Активин А индуцирует пролиферацию клеток и накопление белков внеклеточного матрикса в клетках лейомиомы через путь митоген-активируемой протеинкиназы. Активин А также индуцирует миофибробластовую трансформацию в клетках миометрия, увеличивает количество фибронектина, коллагена ١А [١٤] /

Activin A induces cell proliferation and the accumulation of extracellular matrix proteins in the leiomyoma cells through the mitogen-activated protein kinase pathway. Activin A also induces myofibroblast transformation in myometrial cells, increases the amount of fibronektin, collagen 1A [14]

Миостатин /

Myostatin

Миостатин имеет повышенную экспрессию в миоме матки по сравнению с нормальным миометрием. Целенаправленное нарушение гена миостатина у мышей приводит к гипертрофии мышц и гиперплазии с удвоением мышечной массы. Миостатин индуцирует сигнализацию Smad-белка в клетках миометрия и не экспрессируется в матке в присутствии высоких уровней эстрогена. Повышенная продукция миостатина происходит при наличии низких уровней стероидов, пиковые значния имеет при отсутствии половых гормонов после овариэктомии [16] /

Myostatin has increased expression in the uterine myoma compared with normal myometrium. Purposeful disruption of the myostatin gene in mice leads to muscle hypertrophy and hyperplasia with a doubling of muscle mass. Myostatin induces Smad protein signaling in myometrial cells and is not expressed in the uterus in the presence of high levels of estrogen. Increased production of myostatin occurs in the presence of low levels of steroids, and it has a peak in the absence of sex hormones after ovariectomy [16]

Продолжение табл. / Table (continued)

Окончание табл. / Table (continued)

Кровообращение также играет немаловажную роль в развитии миомы. Перфузия в нормальном миометрии во время секреторной фазы ниже, чем в пролиферативной фазе. Во время пролиферативной фазы развиваются небольшие сосуды, в том числе спиральные и прямые артериолы во внутреннем слое миометрия. Кроме того, увеличение уровней эстрадиола в сыворотке и снижение микрососудистой резистентности во время пролиферативной фазы усиливают кровоток. N. Takahashi et al. в своей работе исследовали кровоток в маточной артерии у женщин с миомами и без них, в результате чего было выявлено увеличение кровотока в маточной артерии у женщин с диагностированной миомой матки. Исследования сигнала ASL (arterial spin labeling, мечение артериальных спинов) определило, что миоматозный узел способен вызывать дисбаланс распределения крови в миометрии. Повышенный ангиогенез связан с повышенной экспрессией таких факторов роста, как VEGF, bFGF и PDGF [25].

Вопрос о роли генетической предрасположенности к миоме матки до сих пор является открытым. Наличие семейных форм миом, выявленная связь развития патологии с расовой принадлежностью безусловно наталкивают на мысль о наличии определенных генетических дефектов, способствующих развитию заболевания. В.Е. Радзинский и др. указывают на то, что исследуемые хромосомные аберрации (в хромосомах 6, 7, 12, 14, в генах, преимущественно ответственных за процессы деления, апоптоза и дифференцировки клеток) являлись вторичными. Однако в 40 % опухолей обнаруживаются различные хромосомные аберрации, что требует дальнейшего изучения этого вопроса [6]. Существует также версия о том, что в патогенезе миомы матки немаловажную роль играет мутация гена MED12, ответственного за активацию гена β-каратина, по некоторым данным, он приводит к развитию миомы матки [3].

В последнее время становится все более популярной теория участия микроРНК в патогенезе мио мы матки. Н.С. Согоян и др. в своей статье изложили результаты исследования по этому вопросу [12]. Предполагается, что микроРНК влия ет на регуляцию клеточного цикла, апоптоз, дифференцировку клеток. Выявлено, что микроРНК-21 контролирует экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β 2-го типа (ключевого профибротического цитокина, который вызывает гипертрофию клеток, нарушает обмен компонентов межклеточного матрикса и влияет на ангиогенез). J.B. Fitzgerald et al. доказали, что увеличение микроРНК-21 влияет на снижение апоптоза, поскольку в исследовании удалось выявить увеличение расщепления каспазы-3, что является маркером апоптоза, при снижении уровня микроРНК-21 [18].

Первичной клеткой, из которой в дальнейшем развивается миома матки, вероятно, может стать мезенхимальная клетка или гладкомышечная клетка миометрия.

Mas et al. указывают на наличие в миоме клеток SP (side population, добавочная популяция стволовых клеток, способная дифференцироваться в миобласты) с SC (stem cells, стволовые клетки) — характеристиками опухолеобразующих клеток. Доля SP во всей фракции лейомиомы составляла 0,63 ± 0,21 %. Она не зависит от возраста пациентов, состояния фертильности, местоположения миомы и ее размера. Молекулярная характеристика этих клеток показала, что они еще не привязаны к определенной линии, поскольку в них отсутствуют типичные мышечные маркеры (смутелин и кальпонин) и гормональные рецепторы (ESR1, рецептор эстрогена 1 и PR, рецептор прогестерона). Выдвигается предположение о том, что рост опухоли может быть результатом взаимодействия между раковыми стволовыми клетками и клетками — инициаторами опухолей и их микроокружением. Эти клетки организованы подобно нормальным тканям, с небольшой самообновляющейся популяцией стволовых клеток, генерирующей большую популяцию пролиферирующих клеток, которая отличается от остальных. Таким образом, они инициируются с помощью небольшого подмножества опухолевых клеток, которые в конечном счете ответственны за их формирование и рост [15].

Стволовые клетки, разумеется, встречаются не только в патологически измененной ткани миомы, но и в здоровом миометрии. M. Orciani et al. также объясняет развитие миомы матки дерегуляцией мезенхимальных стволовых клеток. Таким образом, развитие миомы может быть результатом нарушения функции, пролиферации и дифференцировки недифференцированных клеток миометрия, которые находятся под действием гормонов яичников. Авторы также указывают на возможное влияние воспалительного процесса на дисрегуляцию клеток-предшественников [21].

Несмотря на изобилие теорий и гипотез, посвященных патогенезу миомы матки, на сегодняшний день полного понимания причин развития данной патологии нет. Стоит отметить необходимость проведения дальнейших исследований с целью изучения процессов, приводящих к развитию миомы, поскольку их понимание во многом могло бы способствовать усовершенствованию тактики лечения пациенток и, возможно, позволить разработать профилактические мероприятия для предотвращения развития миомы.