New in Pathogenesis of Pertes Disease

Full Text

Своеобразное заболевание (асептический некроз) головки бедра — болезнь Легга—Кальве—Пертеса, более известное под названием болезни Пертеса (БП), продолжает привлекать внимание клиницистов, рентгенологов, патоморфологов, а сегодня и генетиков. До последнего времени общепринятым являлось мнение о локальном некрозе головки бедренной кости при БП. Отечественными и зарубежными исследователями дискутируются вопросы этиологии и патогенеза такого локального поражения. Существует много гипотез, центральное место среди которых занимает сосудистая теория, рассматривающая возникновение некроза головки бедренной кости как следствие первичного нарушения ее кровоснабжения [1, 9, 15]. Обсуждается также вопрос, является ли причиной сосудистой окклюзии травма, повышенная функциональная нагрузка, интоксикация, аномальное развитие сосудов (гипоплазия сосудов), острые инфекционные и воспалительные заболевания, охлаждение.

Однако некоторые данные литературы [8, 11, 13, 14] и наши наблюдения позволяют предположить, что проблема патогенеза БП намного шире, чем локальные поражения, и что у детей с БП имеет место генерализованное нарушение роста и развития опорно-двигательного аппарата, среди причин которого существенная роль принадлежит конституциональным, генетически обусловленным факторам. Вместе с тем данные эти разрозненны, не носят систематического характера, касаются отдельных деталей проблемы и не охватывают круга вопросов, которые в своей совокупности позволили бы обосновать эту новую гипотезу.

В настоящем сообщении приводятся первые результаты исследования, цель которого состоит в обосновании гипотезы о БП как о проявлении генерализованного генетически обусловленного нарушения роста и развития скелета ребенка. Выдвинутое положение базируется на ряде соображений и фактов, среди которых наиболее важными являются: 1) особенности костного возраста у больных; 2) данные рентгенологического исследования непораженного контралатерального тазобедренного сустава и позвоночника; 3) признаки общей дисплазии соединительной ткани у больных детей и их родственников; 4) признаки нарушения метаболизма соединительной ткани; 5) антропометрические данные.

Воспользоваться архивными данными ЦИТО не представлялось возможным, так как ранее у больных с БП никакие отделы скелета, кроме тазобедренных суставов, рентгенографии не подвергались. С момента начала настоящей работы больным с диагнозом БП дополнительно проводилась рентгенография грудного отдела позвоночника и кистей.

1. Костный возраст можно определить по рентгенограммам кисти и только у детей не старше 6 лет. Таких больных у нас было всего 6, поэтому наши данные мы, разумеется, считаем предварительными. Изучалось развитие костей кисти и запястья в сравнении с нормой [5]. Некоторые исследователи [3, 4, 7, 12] указывают на отставание костного возраста у детей с БП от хронологического. Более того, аналогичная тенденция к задержке костного возраста обнаружена у братьев и сестер больных БП [7]. Из 6 наших больных БП у 4 мы выявили отставание костного возраста на 1—2 года.

2. Подробное рентгенологическое исследование тазобедренных суставов проведено у 39 больных с клиническим диагнозом БП в возрасте от 1 года 7 мес до 12 лет.

При изучении головки бедренной кости (у детей с односторонней БП особое внимание обращали на так называемый «здоровый» сустав) учитывали: наличие остеопороза или остеосклероза, уплощение, характер контуров (гладкие, неровные), структуру (от равномерной до фрагментированной). Типичная картина двустороннего асептического некроза головки бедренной кости выявлена у 11 больных. У 20 пациентов с клиническим диагнозом односторонней БП типичные признаки асептического некроза «здоровой» головки бедра с фрагментацией ее отсутствовали. У 18 из них отмечались: неравномерная структура головки — у 3, незначительное или умеренное уплощение — у 12, остеопороз — у 3, неровные контуры — у 3 (рис. 1 и 2 на вклейке). При динамическом наблюдении на протяжении 2—3 лет эти микросимптомы на «здоровой» стороне у 2 больных развились в типичную картину асептического некроза головки бедренной кости. Лишь у 2 из 20 пациентов изменения выявлялись только с одной стороны: у одного ребенка (12 лет) была типичная картина односторонней БП, у другого (5 лет) изменения ограничивались неравномерностью структуры и неровностью контуров головки бедра.

 

 

Рис. 1. Больной Т. 5 лет. Клинический диагноз: левосторонняя болезнь Пертеса.

В области «здоровой» головки правого бедра определяется неравномерное уплотнение костной структуры.

 

 

Рис. 2. Больной М. 3 лет. Наблюдается по поводу асептического некроза головки левого бедра.

Справа головка уплощена, с неровными контурами.

 

У 8 пациентов, обратившихся с жалобами на боли в тазобедренных суставах, повышенную утомляемость при ходьбе и наблюдавшихся в поликлинике с подозрением на двустороннюю БП, отмечались незначительные изменения в обеих головках бедер: остеопороз, небольшое уплощение, неровность контуров, неравномерность структуры (рис. 3 на вклейке). У 2 больных при наблюдении в течение соответственно 2 и 3 лет заметного изменения рентгенологической картины не обнаружено.

 

 

Рис. 3. Больная К. 7 лет. Клинический диагноз: подозрение на двустороннюю болезнь Пертеса.

Головки бедер с обеих сторон уплощены, справа определяется остеопороз, слева — неравномерная структура головки.

 

У 32 больных была произведена рентгенография грудного отдела позвоночника. У 22 из них выявлены умеренное снижение высоты межпозвонковых дисков и неровность (шероховатость) контуров замыкательных пластинок тел позвонков (рис. 4 на вклейке). Аналогичные изменения характерны для некоторых форм наследственных костных дисплазий.

 

 

Рис. 4. Больной М. 5 лет. Клинический диагноз: односторонняя болезнь Пертеса.

В грудном отделе позвоночника высота дисков снижена, контуры тел позвонков неровные, шероховатые.

 

3. В последнее время в изучении заболеваний с предполагаемой наследственной компонентой важное значение придается анализу их ассоциации с признаками общей дисплазии соединительной ткани, так как данные такого анализа могут существенно углубить представление о патогенезе заболеваний и генетической предрасположенности к ним, а также способствовать определению риска заболеваний. Ассоциация БП с признаками общей дисплазии соединительной ткани описана отдельными авторами [2, 6, 16].

Мы провели изучение частоты признаков общей дисплазии соединительной ткани у 48 больных с односторонней и двусторонней БП и сопоставили полученные данные с популяционными частотами, которые были определены нами ранее. Выявлено статистически значимое накопление у детей с БП таких признаков, как низкий рост волос на голове, гипертелоризм, чрезмерно голубые склеры, высокое небо, аномалия прикуса, близорукость, деформация грудной клетки, кривошея, сколиоз, гиперподвижность суставов, грыжи, энурез. У 22 (46%) больных число признаков общей дисплазии соединительной ткани превышало 5. Более того, аналогичная тенденция к накоплению рассматриваемых признаков обнаружена у родственников больных I степени родства (обследованы 44 матери, 16 отцов и 11 сибсов). Обсуждая значение этих находок, необходимо подчеркнуть, что признаки общей дисплазии соединительной ткани при БП очень похожи на таковые при множественных врожденных пороках развития. Это дает основание предположить, что БП — врожденный дефект соединительной ткани, поражающий костную ткань и клинически манифестирующий как поражение головки бедренной кости.

4. О предполагаемой принадлежности БП к заболеваниям с нарушением метаболизма соединительной ткани свидетельствуют также данные проведенного нами исследования гликозаминогликанов (ГАГ) — одного из главных компонентов матрикса соединительной ткани. Роль этих биополимеров в структурной организации соединительной ткани в норме и патологии несомненна. Логично предположить, что нарушение любого формообразовательного процесса в соединительной ткани тем или иным образом и в той или иной степени связано с нарушением метаболизма ГАГ. Следствием дефекта синтеза и/или деградации ГАГ может быть накопление их в клетках и повышенная экскреция нерасщепленных ГАГ с мочой. Из 26 обследованных больных у 20 содержание ГАГ в клетках периферической крови было увеличено, в том числе у 6 — значительно. Изучение экскреции ГАГ с мочой нефелометрическим методом [10] показало, что у 12 больных она была на верхней границе нормы, у 5 — существенно выше нормы.

5. Роль конституциональных факторов в развитии БП могла бы быть подтверждена обнаружением у больных отклонений антропометрических показателей. Наш материал в этом плане пока невелик, но тем не менее из 16 обследованных антропометрически больных у 8 мы отметили укорочение сегментов не только нижних конечностей (бедра, голени и стопы), но и верхних — плеча и предплечья.

Среди причин выявленных изменений можно предположить действие внутриутробных факторов, прямо или косвенно влияющих на развитие плода в ранние периоды его жизни, и/или генетических факторов. В любом случае обнаруженные изменения подтверждают мысль о генерализованном характере поражения при БП.

Анализируя полученные данные, следует вспомнить об исследованиях М. Harrison и R. Burwell [8], выявивших повышенное содержание соматомедина у больных БП; предположительными причинами этого авторы считают уменьшение числа рецепторов на клетках-мишенях и/или снижение аффинности этих рецепторов к гормону. Не обсуждая в настоящем исследовании взаимосвязь этих и полученных нами данных, можно отметить, что оба факта свидетельствуют против локального и в пользу генерализованного дефекта соединительной ткани при БП.

Вопрос о наследовании БП остается открытым. В литературе есть сведения о редких семейных случаях заболевания. Опубликованные родословные указывают на аутосомно-доминантный тип наследования. Однако приводимые случаи относятся исключительно к двусторонней БП и, по мнению J. Spranger [11], принадлежат к множественной эпифизарной дисплазии. В наших наблюдениях было два семейных случая: 1) заболевание у матери и 2) у сибсов. В обоих случаях это была двусторонняя БП. Вероятно, наследственная природа «истинной» (односторонней) БП более сложна, чем простое моногенное наследование, и, по-видимому, носит многофакторный характер.

Таким образом, проведенные исследования выявили ряд фактов, которые не позволяют уложить патогенез БП в рамки теории первичной окклюзии сосудов головки бедра, как это было постулировано ранее. У детей с БП обнаруживаются выраженные аномалии, включая отставание костного возраста, изменения «непораженной» контралатеральной головки, повышенную частоту признаков общей дисплазии соединительной ткани, причем не только у пробандов, но и у родственников I степени родства (родителей и сибсов), нарушение метаболизма ГАГ, изменение антропометрических показателей.

На основании проведенного исследования может быть представлена следующая модель патогенеза рассматриваемого заболевания. Дети с БП страдают генетически обусловленным дефектом, нарушающим развитие костей. Этот дефект развития манифестирует клинически в первую очередь в тазобедренном суставе. В норме этот сустав способен выдерживать огромные нагрузки. Однако в определенных условиях — при незрелости вторичного центра оссификации головки, диспропорции между головкой и суставной впадиной и др. — происходит перегрузка сустава. В результате возникают фрактуры внутри эпифиза головки. Инфаркты ее эпифиза можно рассматривать как вторичные по отношению к внутриэпифизарной окклюзии сосудов из-за стресс-фрактур, которые в свою очередь детерминированы генетическим дефектом. Коротко говоря, есть основание считать, что определяющим и предрасполагающим к развитию БП является наличие диспластических генетически обусловленных изменений в головке бедренной кости, а разрешающим — острая или многократная микротравма, а также другие провоцирующие факторы.

Представленная модель патогенеза БП дает возможность связать различные клинические проявления этого заболевания и ответить на вопрос, почему некоторые формы БП протекают мягко и имеют хороший прогноз, а другие характеризуются тяжелым течением. Легкий генетический дефект при небольшой перегрузке дает легкую форму БП. Тяжелые генетические дефекты и тяжелые перегрузки вызывают тяжелую форму БП, значительную компрессию головки бедра, которая в свою очередь вызывает новые микропереломы и новые инфаркты, а последние — новое усиление нагрузки и дальнейшие инфаркты. Образуется порочный круг, следствием чего является длительный, продолжающийся годами процесс, часто с неблагоприятным конечным исходом лечения.

Обсуждая результаты рентгенологического исследования, нужно отметить, что J. Spranger [11] рассматривает двустороннюю БП как локальную форму наследственной множественной эпифизарной дисплазии и противопоставляет двустороннюю БП односторонней, которую называет истинной БП. Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют полагать, что односторонняя БП также не является локальным заболеванием, доказательство чему — результаты подробного рентгенологического анализа контралатерального «здорового» тазобедренного сустава и позвоночника. Более того, углубленный анализ обеих форм БП обнаруживает существенное сходство рентгенологических находок, отличающихся друг от друга степенью выраженности процесса в так называемой «здоровой» головке бедренной кости. Неясно, является ли односторонняя БП также слабым проявлением множественной эпифизарной дисплазии или и та, и другая форма БП — самостоятельные нозологические формы системного заболевания скелета. Наш опыт склоняет к последнему предположению, поскольку в имеющейся в нашем распоряжении выборке семей с множественной эпифизарной дисплазией и БП мы не наблюдали перекрестного наследования.

Заключение. Установленные факты не позволяют уложить патогенез БП в рамки теории первичной окклюзии сосудов. По нашему мнению, БП — это связанное с насилием (перегрузка, другие провоцирующие факторы) повреждение бедра на фоне генетически обусловленного дефекта с поражением растущих костей. Инфаркты головки бедренной кости далее происходят повторно самостоятельно, а излечение БП соответственно этому может быть замедлено. Мы полагаем, что БП не может больше считаться болезнью бедра у нормального ребенка, скорее это локальное проявление общей скелетной дисплазии, детальным изучением которой мы занимаемся в настоящее время.

About the authors

O. L. Nechvolodova

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

E. M. Meerson

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

L. K. Mikhailova

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

G. I. Nikitina

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

V. K. Il’ina

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

V. Ya. Bruskina

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

S. I. Mitin

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files