Effect of Fosamax on Remodeling of the Bone Tissue and Bone Mass in Postmenopausal and Senile Osteoporosis

Full Text

Широкое распространение остеопороза (ОП) и экономические затраты, связанные с возникающими на его фоне переломами различной локализации, и прежде всего шейки бедренной кости, привели к признанию этого заболевания одной из важнейших проблем здравоохранения [7]. Основным фактором риска возникновения переломов при ОП считается уменьшение массы костной ткани [8]. Прочие факторы (длина шейки бедра, масса тела и др.) могут иметь значение только при низкой массе костной ткани [10]. Меньшую частоту переломов на фоне ОП у женщин черной расы связывают прежде всего с более высокой пиковой массой кости [14]. Зависимость между массой кости, оцениваемой по ее минеральной насыщенности (минеральной плотности кости — МПК), и переломами отражает связь между массой кости и ее прочностью: последняя на 80% определяется массой кости [13]. Склонность к переломам при ОП, таким образом, является прямым следствием уменьшения костной массы. Поэтому цель любой терапии состоит в увеличении массы костной ткани или, по меньшей мере, в предотвращении дальнейшей ее потери. Последнее время среди различных групп лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на процессы ремоделирования костной ткани, все большее внимание привлекают бисфосфонаты [5, 9, 11].

Являясь структурными аналогами неорганического пирофосфата, бисфосфонаты в отличие от него не подвергаются метаболическим изменениям в организме. Они способны связываться с гидроксиапатитом и одновременно с этим ингибировать медиаторы костной резорбции [11]. Выявлена их способность подавлять растворение кристаллов фосфата кальция [9]. Кроме того, установлено, что низкие дозы таких бисфосфонатов, как этидронат и ксидифон, оказывают стимулирующее влияние на процесс костеобразования за счет увеличения пула клеток остеобластического ряда [1, 2, 9]. Однако их длительное применение может привести к нарушению процесса минерализации и развитию остеомаляции, особенно в тех случаях, когда доза препарата превышает 5-7 мг на 1 кг массы тела пациента. Этого побочного действия лишен бисфосфонат следующего поколения алендронат (Фосамакс®, фирма «Merck Sharp & Dohme», США) [9].

Положительное влияние фосамакса на массу костной ткани было отмечено во многих работах [4-6, 8]. В исследованиях in vitro показано, что он не только увеличивает массу кости, но и влияет на ее прочностные свойства [5]. Несмотря на то что этот препарат применяется уже в течение нескольких лет, внимание исследователей привлекало в основном лишь его антирезорбтивное действие на костную ткань. В известных нам публикациях [6, 7, 9] антирезорбтивный эффект алендроната изучался при ОП с высокой интенсивностью ремоделирования у пациентов с повышенным уровнем костной резорбции. В то же время, по нашим собственным данным, у значительной части больных с постменопаузальной и сенильной формами ОП дефицит костной ткани обусловлен переходом ремоделирования на более низкий уровень, когда одновременно снижается интенсивность не только костеобразования, но и резорбции. Способность фосамакса в этой ситуации оказывать влияние на метаболизм костной ткани остается предметом дискуссии.

Целью настоящего исследования являлась оценка влияния фосамакса на массу костной ткани различных сегментов скелета у пациентов, страдающих постменопаузальной и сенильной формами ОП со сниженной интенсивностью ремоделирования.

Материал и методы. Исследование проведено у 11 пациентов (10 женщин и 1 мужчина), из которых у 8 была постменопаузальная, у 3 — сенильная форма ОП. Пациенты с сенильной формой ОП были старше 66 лет (средний возраст 73,3±2 года), средний возраст больных с постменопаузальной формой составлял 62,1±5 лет.

В исследуемую группу были включены пациенты, не получавшие ранее специфической терапии против ОП, не страдавшие заболеваниями, которые могли бы быть причиной вторичного ОП, и не принимавшие лекарственных препаратов, способствующих развитию вторичного ОП.

Диагноз ОП подтверждался клинически (боль 3-4 балла, кифоз, мышечная слабость) и рентгенологически (остеопения подвергнутых рентгенографии отделов скелета, склероз замыкательных пластинок и вертикальная исчерченность тел позвонков, а также не менее одного компрессионного перелома тела позвонка грудного и/или поясничного отдела позвоночника). Массу костной ткани по ее минеральной насыщенности (МПК) определяли в телах поясничных позвонков и в трех точках шейки бедра методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии (аппарат «Lunar DPXL»). Снижение минеральной плотности кости по Т-критерию (потеря костной ткани относительно ее пиковой массы) у пациентов, включенных в исследуемую группу, составляло не менее -2,5 SD.

Интенсивность ремоделирования оценивали по уровню биохимических маркеров резорбции (выделение с мочой оксипролина и кальция) и костеобразования (активность щелочной фосфатазы). У всех больных, кроме того, определяли содержание кальция и фосфора в крови. Биохимическое исследование проводили до и через 1, 6 и 12 мес после начала лечения.

У всех пациентов интенсивность ремоделирования костной ткани была низкой, что подтверждалось уменьшенной экскрецией оксипролина с мочой, сохранением активности щелочной фосфатазы на нижней границе нормы. Выделение кальция с мочой оставалось в пределах нормы, но ближе к ее нижней границе. Содержание кальция и фосфора в крови во всех случаях было в пределах колебаний нормы.

Для оценки влияния препарата на частоту переломов тел позвонков проводилось рентгенологическое исследование позвоночника (боковая проекция) перед началом и после окончания лечения.

Фосамакс назначался в дозе 10 мг (одна таблетка) 1 раз в сутки, ежедневно в течение 12 мес. Больные принимали препарат утром натощак за 30-40 мин до еды, запивая стаканом воды. Всем пациентам назначались также препараты кальция в дозе 1-1,5 г/сут. Контрольное обследование проводилось каждые 3 мес.

Результаты лечения. Основным клиническим критерием эффективности препарата считали уменьшение болевого синдрома. Все пациенты спустя 1 мес от начала лечения отмечали уменьшение боли в той или иной степени, увеличение физической активности. Вариабельность болевого синдрома и его незначительное усиление у 1 больного через 6 мес после начала лечения мы связывали с наличием сопутствующего остеохондроза и деформирующего артроза коленных и тазобедренных суставов, что потребовало назначения 2 курсов приема нестероидных противовоспалительных препаратов. К 12-му месяцу лечения все больные отмечали стойкое уменьшение болевого синдрома и повышение физической активности.

При сравнении рентгенограмм, сделанных до и после лечения, обращалось внимание на появление новых переломов или усиление деформации ранее измененных тел позвонков. У 1 больного был обнаружен вновь возникший перелом тела одного позвонка и у 1 больного — двух позвонков; у 3 больных увеличилась компрессия ранее деформированных тел позвонков. Таким образом, к концу 12-го месяца лечения новые переломы или увеличение компрессии ранее деформированных тел позвонков имели место у 45,5% наблюдавшихся больных.

Влияние фосамакса на гомеостаз кальция оценивалось по общему содержанию кальция в сыворотке крови до и после лечения. По окончании лечения отмечено некоторое снижение этого показателя (2,25±0,1 ммоль/л против 2,43±0,084 ммоль/л до лечения), однако оно было недостоверным (р>0,05). Уровень фосфора в крови практически не менялся.

Активность щелочной фосфатазы после проведенного лечения у 10 больных несколько повысилась (в пределах нормы), а у 1 больной возросла в 2 раза.

Главным критерием влияния препарата на метаболизм костной ткани в настоящей работе являлось изменение МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра (шейка, треугольник Варда, большой вертел) по сравнению с исходным уровнем. На фоне лечения отмечено увеличение МПК во всех исследуемых точках (см. таблицу). Однако достоверное увеличение имело место только в телах L2 (р<0,02) и L4 (р<0,05) позвонков. В остальных исследуемых точках повышение МПК оказалось недостоверным, но превышающим ошибку метода измерения.

 

Таблица. Масса костной ткани по ее минеральной насыщенности до и после лечения фосамаксом

 

Исследуемая область	МПК, г/см2		Δ, %
	до лечения	после лечения
Шейка бедра	0,69	0,72	4,2
Треугольник Варда	0,53	0,57	7,0
Большой вертел	0,62	0,66	6,1
Позвонки:
L1	0,76	0,79	3,8
L2	0,75	0,82	8,5
L3	0,79	0,82	3,7
L4	0,8	0,86	7,0

 

Побочные эффекты в виде изжоги и неприятных ощущений в эпигастральной области наблюдались у 1 больной (препарат был кратковременно отменен).

Обсуждение. Проведенное исследование показало, что фосамакс обладает выраженным аналгезирующим действием. Уменьшение болевого синдрома спустя 1 мес после начала лечения улучшало качество жизни пациентов, способствовало увеличению их двигательной активности. Последнее имеет важное значение для лиц, страдающих ОП, учитывая положительное влияние движений и статической нагрузки на ремоделирование костной ткани.

Выявление клинически значимого влияния фосамакса на течение ОП становится возможным при оценке связи между массой кости и риском развития переломов. Известно [4], что снижение МПК на 10% (-1 SD по Т-критерию) повышает риск возникновения переломов тел позвонков в 2 раза, а шейки бедра в 3 раза. Так как у наблюдавшихся нами пациентов до начала лечения МПК была снижена на 2,5 SD по Т-критерию, то риск переломов тел позвонков у них увеличивался в 4 раза, а шейки бедренных костей в 6 раз.

Основным показателем эффективности любого препарата считается изменение МПК позвоночника по сравнению с исходным уровнем [12]. У наблюдавшихся нами больных МПК тел позвонков на фоне лечения увеличивалась во всех случаях. Однако изменения оказались неоднозначными. В телах L1 и L3 позвонков увеличение МПК составило соответственно 3,8 и 3,7%, но оказалось недостоверным. В то же время в телах L2 и L4 позвонков увеличение МПК было достоверным (соответственно на 8,5 и 7%). Наступившее под влиянием фосамакса увеличение МПК предполагает снижение риска переломов тел позвонков. Это подтверждается и экспериментальными исследованиями на животных [5], в которых показано, что фосамакс, сохраняя или увеличивая массу кости, одновременно повышает и ее прочность.

Дополнительным критерием эффективности препарата считается изменение МПК в проксимальном отделе бедра. Поскольку при ОП проксимальный отдел бедренной кости является наиболее частой локализацией переломов, которые становятся причиной инвалидности и смерти, мы полагаем, что влияние препарата на МПК этого сегмента может рассматриваться как один из основных критериев его эффективности. Чаще всего в проводившихся исследованиях обращалось внимание на действие препарата на трабекулярную кость, интенсивность обменных процессов в которой значительно выше, чем в кортикальной [4]. Хотя губчатая кость более лабильна, чем кортикальная, последней, по данным некоторых авторов [13], принадлежит большая роль в обеспечении прочностных свойств. В отличие от других препаратов фосамакс оказывает влияние на кортикальную кость, о чем свидетельствует повышение МПК в дистальном отделе предплечья [9]. Выявленное нами увеличение МПК в шейке бедра подтверждает влияние фосамакса на кортикальную кость. Несмотря на то что это увеличение оказалось статистически недостоверным (4,2%), оно превышало ошибку метода измерения и поэтому представляется клинически значимым.

Увеличение МПК под влиянием фосамакса дает основание рассматривать его как перспективный препарат в плане снижения риска возникновения переломов у больных ОП. Появление новых переломов или увеличение степени компрессии ранее деформированных тел позвонков, выявленное нами в 45,5% случаев, не противоречат сказанному выше, учитывая величину потери массы кости у наблюдавшихся пациентов. Совершенно очевидно, что достигнутое увеличение массы костной ткани в пределах 4,2-8% не могло повысить ее прочность настолько, чтобы уже в течение первого года лечения исключить возможность новых переломов. В то же время результаты 3-летнего плацебо-контролируемого исследования [9] показали, что увеличение МПК под влиянием фосамакса происходит на протяжении всего срока лечения и интенсивность прироста массы костной ткани остается высокой и на третьем году.

Выявленная нами на фоне лечения фосамаксом тенденция к снижению уровня кальция в крови (несмотря на дополнительное назначение его по 1-1,5 г в сутки), сочетавшаяся с тенденцией к повышению уровня щелочной фосфатазы, свидетельствует, по нашему мнению, о влиянии препарата прежде всего на процесс костеобразования. Известно, что для минерализации вновь образованного остеоида требуется дополнительное поступление кальция. Это предположение тем более вероятно, что уже имеются доказательства положительного влияния на МПК значительно меньшей дозы препарата (5 мг/сут) [9]. Способность низких доз бисфосфонатов оказывать стимулирующее действие на клетки-предшественники остеобластов выявлена не только в эксперименте [3], но и в клинике [1, 2]. Увеличение интенсивности костеобразования неизбежно повышает интенсивность резорбции, так как эти два процесса взаимнообусловлены и изменение интенсивности одного из них приводит к аналогичному изменению другого [15]. Результаты нашего исследования дают основание считать, что фосамкс в дозе 10 мг/сут наиболее эффективен у больных ОП с низкой интенсивностью ремоделирования, когда возникает необходимость воздействия прежде всего на процесс костеобразования. Подтверждением этому служит тот факт, что у наблюдавшихся нами больных ОП с низкой интенсивностью ремоделирования прирост МПК в шейке бедра составил 4,2%, тогда как у пациентов с высокой интенсивностью ремоделирования (повышенная резорбция) увеличение массы кости в том же сегменте за 3 года составило только 5,5% [9]. При этом авторы отметили, что увеличение МПК произошло главным образом на третьем году лечения. Значительный прирост МПК в шейке бедра подтверждает, что фосамакс оказывает влияние как на трабекулярную, так и на кортикальную кость.

Хорошая переносимость препарата, выраженный обезболивающий эффект и убедительное доказательство влияния на МПК наиболее уязвимых отделов скелета позволяют считать, что фосамакс может стать одним из перспективных средств для лечения постменопаузального и сенильного ОП как с низкой, так и с высокой интенсивностью ремоделирования. Лечение фосамаксом необходимо проводить длительно и сочетать с применением препаратов кальция.

About the authors

S. S. Rodionova

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopaedics

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

A. F. Kolondaev

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

M. A. Makarov

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

N. V. Burdigina

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files