Clinical Economic Analysis of the Use of Enoxaparin, Rivaroxaban and Dabigatran Etexilate for Venous Thromboembolism Prophylaxis (VTP) in Patients after Vast Orthopaedic Operations

Full Text

Введение. Пациенты, подвергающиеся большим ортопедическим операциям (БО), таким как операции на тазобедренном суставе (ОТС) и операции на коленном суставе (ОКС), имеют повышенный риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ), занимающих значительную долю в послеоперационной заболеваемости и являющихся потенциально летальными [1]. В связи с этим стандартной практикой является проведение тромбопрофилактики в послеоперационном периоде. Минимальная ее продолжительность составляет 10 дней, а после ОТС оправдано назначение и на более длительный срок - 35 дней [2, 3]. Долгое время выбор препаратов для тромбопрофилактики после БО был ограничен. Стандартом являются низкомолекулярные гепарины, в частности эноксапарин, однако парентеральный путь введения затрудняет их применение в амбулаторных условиях. Применение антагонистов витамина К, например варфарина, еще более затруднительно из-за непредсказуемой фармакокинетики, большого количества лекарственных и пищевых взаимодействий, а также необходимости частого лабораторного мониторинга. Появление новых оральных антикоагулянтов (НОАК), обладающих целым рядом преимуществ по сравнению с традиционными подходами, значительно расширило возможности послеоперационной тромбопрофилактики и сделало ее более удобной. Препараты данного класса подразделяются на прямые ингибиторы тромбина, представителем которых является дабигатрана этексилат, и прямые ингибиторы фактора Xa, наиболее хорошо изученным представителем которых является ривароксабан. Целью настоящего исследования было провести экономический анализ применения эноксапарина, ривароксабана и дабигатрана у пациентов после БО в условиях здравоохранения РФ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Описание исследования. Исследование представляло собой анализ затрат на профилактику ВТЭ у одного пациента, перенесшего БО. Расчет затрат осуществляли в модели «дерево решений», которая строилась на основании имеющихся данных сравнительной эффективности и безопасности рассматриваемых препаратов при использовании их для профилактики ВТЭ у пациентов после БО. При построении модели исходили из того, что факторами, определяющими затраты, являются частота ВТЭ и частота клинически значимых кровотечений, соответственно, эти исходы были включены в модель для расчета затрат. Моделирование осуществляли в приложении Microsoft Office Excel 2010 для Windows. Клиническая эффективность и безопасность. Сравнение клинической эффективности и безопасности рассматриваемых препаратов основывалось на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ). На данный момент опубликованы результаты РКИ, в которых проводилось прямое сравнение ривароксабана и эноксапарина при ОТС (RECORD-1, RECORD-2) и ОКС (RECORD-3, RECORD-4), а также сравнение дабигатрана и эноксапарина при ОТС (RE-NOVATE, RE-NOVATE II) и ОКС (RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Наряду с этим отсутствуют опубликованные результаты РКИ, напрямую сравнивавших ривароксабан и дабигатран при БО. По этой причине для сравнения эффективности и безопасности этих препаратов использовали результаты непрямого сравнения, выполненного на основании перечисленных выше РКИ J. Cui и соавт. [7]. В этой публикации содержатся результаты мета-анализа РКИ, сравнивавших ривароксабан с эноксапарином и дабигатран с эноксапарином, а также основанного на них непрямого сравнения ривароксабана и дабигатрана. Мета-анализ РКИ, сравнивавших ривароксабан и эноксапарин, показал, что ривароксабан статистически значимо снижает риск ВТЭ по сравнению с эноксапарином у пациентов после БО (отношение рисков (ОР) 0,40 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,25; 0,64). В противоположность этому по результатам мета-анализа дабигатран не имеет статистически значимых отличий от эноксапарина по риску ВТЭ (ОР=1,09 (95% ДИ 0,93; 1,27)). Выполненное с использованием этих данных непрямое сравнение ривароксабана и дабигатрана свидетельствует о статистически значимом меньшем риске ВТЭ в случае применения ривароксабана как среди всех пациентов после БО (ОР=0,39 (95% ДИ 0,24; 0,64)), так и среди пациентов после ОТС и ОКС по-отдельности (ОР=0,25 (95% ДИ 0,16; 0,39) и 0,51 (95% ДИ 0,35; 0,74) соответственно). Не было выявлено статистически значимых отличий по риску кровотечений при сравнении ривароксабана и эноксапарина и дабигатрана и эноксапарина, а также по риску кровотечений при непрямом сравнении ривароксабана и дабигатрана (ОР=1,19 (95% ДИ 0,96; 1,92)). Структура модели. Модель в исследовании представляла собой «дерево решений». С его помощью моделировались исходы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших БО (см. схему). В модели учитывался риск ВТЭ, являвшийся показателем клинической эффективности препаратов, и риск массивных и клинически значимых кровотечений, служивших показателем клинической безопасности. Для каждого варианта ведения больного рассчитывали затраты на лечение ВТЭ и кровотечений с учетом вероятностей их развития. Ожидаемые значения затрат для альтернативных вариантов профилактики ВТЭ у пациентов, подвергшихся ОТС или ОКС, рассчитывали путем последовательного перемножения значения вероятностей по каждой ветви древа справа налево и последующего умножения полученного итогового значения вероятности на величину затрат, соответствующей данной ветви. Полученные значения для ветвей дерева, исходящих из одного узла, складывались. Модель не учитывала риск смерти пациента. Было сделано допущение, что за время наблюдения в модели этого события не произойдет. Это оправдано коротким периодом наблюдения и подтверждается данными РКИ, согласно которым риск смерти в течение периода наблюдения был низким. Это, в частности, не позволило сделать выводов о сравнительной эффективности препаратов по данному исходу ни в рамках РКИ, ни при мета-анализе их результатов [7]. Временной горизонт моделирования равнялся средней продолжительности лечения в рамках профилактики ВТЭ после БО: 21 день для эноксапарина и дабигатрана и 25 дней для ривароксабана. Абсолютные вероятности событий в модели были рассчитаны на основании результатов РКИ, представленных в исследовании J. Cui и соавт. [7]. Было сделано допущение, что результаты РКИ соответствуют эффективности в реальной практике, а выборки участвовавших в них больных сопоставимы с таковыми пациентов в РФ. Вероятности событий для эноксапарина были рассчитаны на основании мета-анализа результатов, полученных в соответствующих группах исследований RECORD-1, RECORD-2, RECORD-3 и RECORD-4 (табл. 1). Вероятности событий для ривароксабана рассчитывали как вероятности аналогичных событий при использовании эноксапарина, умноженные на ОР, полученные в результате мета-анализа РКИ, сравнивавших ривароксабан и эноксапарин. Вероятности событий для дабигатрана рассчитывали, исходя из вероятностей событий для ривароксабана с использованием ОР, полученных в ходе непрямого сравнения ривароксабана и дабигатрана. Затраты, источники информации о стоимостных показателях. В связи с тем что финансовое бремя несут разные отрасли экономики, а некоторые расходы являются личными расходами пациентов и его семьи, считаем необходимым ясно обозначить нашу позицию при расчете затрат, обусловленных заболеванием [8]. В настоящем исследовании мы рассчитывали затраты с позиции системы здравоохранения, а значит учитывали только медицинские затраты, оплачиваемые за счет бюджетных средств или средств ОМС. Затраты включали в себя стоимость назначения препаратов, стоимость лечения ВТЭ и кровотечений в стационаре. Предполагалось, что рассматриваемые клинические события происходят вне стационара, поэтому в структуре затрат также учитывали стоимость вызова бригады скорой медицинской помощи (БСМП). Дисконтирования затрат не производилось из-за короткого временного горизонта. Затраты на назначение препаратов рассчитывали, исходя из стоимости их дневной дозы (табл. 2). Доза определялась на основании официально зарегистрированных в РФ инструкций по применению препаратов: эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки подкожно в течение 3 нед, первая инъекция за 12 ч до операции; ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед после ОТС и 2 нед после ОКС, прием первой таблетки через 6-10 ч после операции; дабигатран 110 мг 2 раза в сутки в течение 28-35 дней после ОТС и 10 дней после ОКС, прием первой таблетки (110 мг) через 1-4 ч после операции [4-6]. Для расчета затрат на суточную дозу использовали данные о средней стоимости упаковок соответствующих дозировок препаратов по результатам опубликованных тендеров за первое полугодие 2016 г. [9]. В случае эноксапарина рассматривали только оригинальный препарат (табл. 2). Источником информации о стоимости лечения ВТЭ, кровотечений и вызова БСМП являлось генеральное тарифное соглашение ОМС г. Москвы на 2016 г. [10, 11]. Стоимость лечения ВТЭ складывалась из среднего значения стоимости лечения тромбоза глубоких вен бедра и тромбоэмболии легочной артерии и составила 47 457,58 руб. Стоимость лечения кровотечения рассчитывалась как среднее значение стоимости лечения желудочно-кишечного, субдурального, арахноидального и внутричерепного кровоизлияний и составила 60 861,30 руб. Стоимость вызова БСМП была принята равной 4 489,65 руб. Анализ чувствительности. Проводили детерминированный анализ чувствительности, в рамках которого моделировались затраты на профилактику тромбоэмболических осложнений у пациентов после ОТС и ОКС по-отдельности. Переменными в анализе чувствительности являлись длительность приема препаратов и вероятности клинических событий на их фоне. Длительность приема изменялась согласно инструкции по применению. После ОТС она составляла 21 день для эноксапарина, 35 дней для ривароксабана и 32 дня для дабигатрана, после ОКС - 21, 14 и 10 дней соответственно. Дополнительно анализировалось влияние уменьшения срока приема эноксапарина до 10 дней, что допускается инструкцией. Методика расчета вероятностей клинических событий не менялась, но использовались данные исследований при ОТС и ОКС по-отдельности [7]. РЕЗУЛЬТАТЫ Результаты расчета затрат на профилактику ВТЭ у 1 пациента после БО представлены в табл. 3. Наибольшими были затраты в случае использования эноксапарина, составив 11 486,99 руб., наименьшими - при использовании ривароксабана - 6 172,63 руб. Затраты на профилактику ВТЭ с использованием дабигатрана составили 9 035,07 руб. Таким образом, применение ривароксабана экономит 5 314,36 и 2 862,44 руб. по сравнению с эноксапарином и дабигатраном соответственно. Разница в расходах складывается из затрат как на препараты, так и на лечение ВТЭ и кровотечений. Структура затрат между препаратами различалась. В случае эноксапарина на препарат пришлось 42% от суммарных затрат, в случае ривароксабана и дабигатрана - 38 и 23% соответственно. Это обусловлено различиями в рисках клинических событий на фоне приема препаратов. Структура затрат на лечение клинических событий на препаратах также была различной. При использовании эноксапарина затраты на лечение ВТЭ составили 72% от всех медицинских затрат, а при использовании ривароксабана и дабигатрана - 52 и 71% соответственно, что также связано с различиями в рисках событий. В ходе анализа чувствительности затраты на тромбопрофилактику у 1 пациента после ОТС составили 10 515,06 руб. для эноксапарина, 6 410,23 руб. для ривароксабана и 9 008,58 руб. для дабигатрана, после ОКС - 14 119,56, 7 263,56 и 11 589,46 руб. соответственно (см. табл. 3). Уменьшение длительности назначения эноксапарина до 10 дней снизило суммарные затраты при его применении до 8 945,88 руб. после любой БО, до 7 973,95 руб. после ОТС и 11 578,45 руб. после ОКС. ОБСУЖДЕНИЕ Результаты нашего сравнительного исследования показали, что для профилактики ВТЭ после БО наибольших затрат при сравнении низкомолекулярного гепарина эноксапарина и двух пероральных антикоагулянтов ривароксабана и дабигатрана требует эноксапарин. Преимущества как с точки зрения риска развития ВТЭ, так и применительно к суммарным затратам, которые были в 1,9 и 1,5 раза ниже, чем для эноксапарина и дабигатрана соответственно, продемонстрировал ривароксабан. Причем преимущество ривароксабана сохранялось в анализе чувствительности, где отдельно изучалось влияние на общие затраты уменьшения длительности назначения эноксапарина до 10 дней. Это часто встречается в реальной практике в отделениях, где имеется тенденция к более быстрой выписке пациентов. В этом случае суммарные затраты на эноксапарин становились меньше, чем на дабигатран, однако наименьшими они по-прежнему были при использовании ривароксабана. К сильным сторонам исследования следует отнести использование результатов мета-анализа РКИ и выполненного на их основе непрямого сравнения [7], поскольку они являются наиболее достоверными из имеющихся. Вдобавок к этому в оценке безопасности в этом мета-анализе учитывались не только массивные, но и клинически значимые кровотечения, не попадающие под критерии массивных. Следует отметить то, что анализ был проведен как среди пациентов после БО в целом, так и среди пациентов после ОТС и ОКС по-отдельности, а также при краткосрочном назначении эноксапарина, что позволяет оценить экономическую эффективность препаратов в разных клинических ситуациях, в которых ривароксабан показал статистически значимое снижение риска ВТЭ по сравнению с эноксапарином и дабигатраном. К ограничениям исследования относится короткий период моделирования. Он не охватывает отдаленные последствия применения препаратов, что, прежде всего, относится, к оценке смертности. В значительной мере это вызвано недостатком достоверных данных о сравнительной эффективности препаратов в долгосрочной перспективе, а также по их влиянию на летальные исходы. Другим ограничением является использование данных о стоимости лечения клинических событий в Москве для расчета затрат. Однако, учитывая величину разницы в затратах, полученную по результатам моделирования, это ограничение маловероятно способно значительно исказить результаты. Также в исследовании учитывались только прямые медицинские затраты, что связано с отсутствием данных о косвенных затратах после БО в РФ и сложностью их оценки. Наше исследование является первым, посвященным оценке экономической целесообразности применения низкомолекулярного гепарина эноксапарина в сравнении с двумя пероральными антикоагулянтами ривароксабаном и дабигатраном для профилактики ВТЭ после БО в России. Ранее проводилось только сравнение дабигатрана с эноксапарином и другими препаратами для профилактики ВТЭ (гепарином, надропарином, далтепарином, варфарином, фондапаринуксом), где было показано экономическое преимущество дабигатрана по сравнению с другими препаратами для профилактики ВТЭ, включая эноксапарин [12]. Также проводилось сравнение эноксапарина с ривароксабаном, где было показано, что ривароксабан является доминирующей альтернативой в сравнении с эноксапарином - более эффективной и менее затратной [13, 14]. Однако на тот период еще не были доступны результаты непрямого сравнения, кроме того, изменились и затраты, обусловленные применением разных препаратов, в абсолютном выражении. Тем не менее преимущество ривароксабана перед эноксапарином сохранилось и теперь подтверждено результатами непрямого сравнения и актуальными расчетами. Заключение. Ривароксабан является предпочтительным препаратом для тромбопрофилактики после БО в сравнении как с эноксапарином, так и с другим пероральным антикоагулянтом дабигатраном, позволяя при большей клинической эффективности сэкономить 5314,36 и 2862,44 руб. на 1 больного соответственно.

About the authors

N. A Es’kin

N.N. Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopaedics

E. V Dergach

Institute of Applied Economic Research

Email: evd@hta-rus.ru
Moscow, Russia

E. A Pyadushkina

Institute of Applied Economic Research

Moscow, Russia

References

Supplementary files