Поздняя диагностика мукополисахаридоза VI типа (синдром Марото - Лами)



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Представлены особенности клинического течения мукополисахаридоза VI типа, диагноз которого был поставлен лишь в возрасте 30 лет. Несмотря на относительно благоприятное течение заболевание, после 30 лет у пациентки констатировали комбинированный стеноз позвоночного канала, наиболее выраженный на уровне С0-С1, шейную миелопатию, спастический тетрапарез, потребовавшие оперативного вмешательства. Особое внимание уделено генетическим аспектам диагностики и возможным причинам замедленного течения заболевания.

Полный текст

Мукополисахаридозы (МПС) - группа заболеваний, относящихся к категории орфанных [1]. Патогенетически обоснованное лечение с использованием ферментозаместительной терапии препаратом «Гальсульфаза» стало возможным с 2005 г. (в РФ с 2009 г.) [1-3]. Несмотря на то что заболевание имеет неизбежно прогрессирующее течение, от своевременности диагностики и начала лечения зависят прогноз заболевания и качество жизни пациентов. Состояние больных усугубляется возникновением и прогрессированием клинических неврологических проявлений компрессии спинного мозга из-за развившегося стеноза позвоночного канала [2, 4-6]. Представляем собственное клиническое наблюдение пациентки с поздно диагностированным МПС VI типа (синдром Марото - Лами). П а ц и е н т к а Д . , 1982 года рождения, находится под наблюдением мультидисциплинарной бригады специалистов с 2012 г. Клинический фенотип: рост 145 см, масса тела 38 кг. Отягощенный семейный анамнез: родная сестра 1983 года рождения страдает аналогичным заболеванием - лечения не получает; гибель двоюродного сибса в возрасте 36 лет (1962-1998) - этиотропного лечения не получала. Родословная составлена со слов пробанда. Лабораторного подтверждения заболеваний сибсов нет. Из анамнеза известно, что пациентка - ребенок от 4-й беременности, четвертых срочных родов. Акушерский анамнез отягощен: крупный плод - масса 4150 г (встречается при МПС), рост 53 см. Темпы физического развития: раннее развитие без особенностей, самостоятельно ходить начала с 13 мес (рис. 1, а). На первом году жизни обращали внимание частые ОРВИ, синуситы, бронхиты, отиты. В 5 лет родители заметили отставание в росте - 105 см (низкий рост), тогда как до этого развитие соответствовало возрасту: в возрасте 1 год рост составлял 74 см, в 3 года - 95 см (средний рост; рис. 1, б). К 10 годам у ребенка наблюдали гипертрихоз, жесткие волосы, лицевой дизморфизм: высокий лоб, уплощение переносицы, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть. Значительное отставание в росте - с 13 лет: 140,4 см (очень низкий), прогрессировало ограничение движений в суставах, возникли боли в поясничной области (рис. 1, в). В 15 лет (1997 г.) рост составлял 144 см, в связи с чем родители пациентки обратились в НИИ эндокринологии г. Москвы, патологии эндокринной системы не выявлено; Предположительный диагноз - семейное отставание в росте. В 2010 г. специалисты в Махачкале диагностировали спондилоэпифизарную дисплазию, генетиком пациентка не консультирована. После 23 лет у больной выявили прогрессирование кардиомиопатии и нарушение зрения -астигматизм, миопию. Двигательный статус в возрасте 27 лет: быстрая утомляемость при ходьбе, сложность передвижения по лестнице, ограничение движений в тазобедренных суставах, более выраженное справа, нарастающая слабость. Прогрессировали изменения со стороны нервной системы: снижение мышечного тонуса, силы мышц, больше в дистальных отделах, верхних конечностей до 4 баллов, нижних конечностей до 3-4 баллов. Сухожильные рефлексы снижены. В возрасте 30 лет (2012 г.) пациентка впервые поступила в ЦИТО с диагнозом: правосторонний коксартроз, спондилоэпифизарная дисплазия. В том же году в ЦИТО выполнено эндопротезирование правого тазобедренного сустава, послеоперационный период без осложнений (рис. 2). В ходе обследования в общем анализе крови обнаружена аномальная зернистость Альдера, характерная для МПС. Качественный анализ мочи выявил гликозаминогликаны, что подтвердило диагноз МПС. По клиническим признакам и данным лабораторных исследований заподозрен синдром Марото - Лами, рекомендована консультация в Медико-генетическом научном центре г. Москвы. После 30 лет у пациентки прогрессировали неврологические нарушения: усилились проявления шейной миелопатии, развился спастический тетрапарез, значительное ограничение силы мышц (3 балла), тип D по классификации ASIA (см. таблицу) [7]. В 2013 г. пациентка дообследована в МГНЦ Москвы. По результатам лабораторного исследования в моче пациентки была выявлена повышенная экскреция дерматансульфата. Активность фермента арилсульфатазы В в гомогенате лейкоцитов периферической крови составила 0,01 нM/мг/ч (норма 42,6-155,2 нM/мг/ч). Выполнен полный ДНК-анализ гена ARSB. Подтвержден диагноз МПС VI типа. Соматический статус: двусторонний коксартроз, состояние после эндопротезирования правого тазобедренного сустава, распространенный остеохондроз, остеоартроз, аортальный стеноз 1 степени, недостаточность аортального клапана 1, кардиомиопатия, двусторонняя гиперметропия высокой степени, астигматизм. Вертебральный статус: в 2014 г. диагностирован комбинированный стеноз позвоночного канала (50%), наиболее выраженный на уровне С0-С1 (рис. 3, а), шейная миелопатия, спастический тетрапарез. По результатам МРТ шейного отдела очагов миелоишемии на уровне стеноза не выявлено. Пациентке была предложена операция и обоснована ее необходимость, однако она от нее отказалась. С 2015 г. пациентка начала получать патогенетическое лечение - энзимотерапию препаратом «Галсульфаза». На компьютерных томограммах шейного отдела позвоночника от января 2016 г.: стеноз позвоночного канала С0-С1 (65-70%), гиперплазия задней продольной связки. 24.03.2016 хирургами группы вертебрологии ЦИТО выполнена операция: дорсальная декомпрессия спинного мозга на уровне С1-С3 позвонков, фиксация металлоконструкцией, задний спондилодез аутокостью (рис. 3, б). Анестезиологическое пособие и оперативное вмешательство без осложнений. Послеоперационный период без особенностей. В послеоперационном периоде качество жизни больной улучшилось. Уменьшилась выраженность болевого синдрома, повысилась двигательная активность, качество самообслуживания (см. таблицу). оБСУждение Согласно Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders выделяют 7 типов и 12 подтипов МПС [8]. Все МПС, кроме II типа, являются аутосомно-рецессивной патологией, обусловленной нарушением катаболизма гликозаминогликанов. Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) наследуется по аутосомно-рецессивному Х-сцепленному типу [9, 10]. Накопление гликозаминогликанов приводит к гибели клеток, тканевому и органному дисбалансу, что и определяет клинический фенотип МПС - начальные признаки различных типов МПС очень схожи между собой, что крайне затрудняет правильную раннюю диагностики заболевания. На начальных стадиях развития из-за клинического полиморфизма заболевания пациенты с МПС нередко попадают к узкопрофильным специалистам: неврологам, эндокринологам, ревматологам, что практически всегда, к сожалению, исключает комплексный подход к оценке состояния пациента и отсрочивает постановку правильного диагноза [2, 11, 12]. Мукополисахаридоз VI типа выделен в 1963 г. педиатром Р. Maroteaux и генетиком Е.J. Lamy [13]. Заболевание обусловлено недостаточностью лизосомного фермента арилсульфатазы В (ARSB). Данный фермент участвует в процессе каскадного расщепления таких гликозаминогликанов, как дерматансульфaт и хондроитинсульфат. Ген арилсульфатазы B локализуется на 5-й хромосоме человека в локусе 5q14.1 и содержит 8 экзонов, разделенных семью интронами [14]. Лабораторную диагностику МПС VI типа рекомендовано проводить в три этапа [2]. · Определение содержания дерматансульфата в моче пациента. Однако достоверно поставить диагноз только на основании полученных данных невозможно, так как могут быть получены как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. · Определение активности лизосомальной арилсульфатазы В в лейкоцитах периферической крови, высушенных пятнах крови, фибробластах. Диагноз подтверждается обнаружением сниженной активности фермента ARSB, составляющей менее 10% от нормы. Однако иногда остаточная активность может быть довольно высокой - 40-45% от нормы. · Проведение полного ДНК-анализа гена ARSB. Большинство мутаций при МПС VI типа возможно выявить с помощью стандартного секвенирования, которое при некоторых мутациях оказывается неинформативным. Если мутаций не найдено в двух аллелях гена ARSB, выполняют поиск делеций гена с использованием методов MLPA, ПЦР в реальном времени, серийной сравнительной геномной гибридизации. Результаты оценки В настоящее время в гене ARSB описано более 130 различных мутаций, 100 из которых представляют собой миссенси нонсенс-мутации. По данным литературы, аллель с мутацией c.629A> G (p.Y210C) находят у 18% пациентов, c.944G>A (p.R315Q) - у 11,4% пациентов [The Human Gene Mutation Database; www.hgmd.cf.ac.uk]. Что касается пациентов РФ и бывших республик Советского Союза, то на основании результатов ДНК-диагностики 48 пациентов, проведенной в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МНГЦ, выявленные мутантные аллели распределяются следующим образом: - наиболее часто (33%) обнаруживают мутацию с.454С>T (p.R152W) среди русских, белорусов и украинцев; - в других этнических группах наблюдается тенденция к накоплению иных мутантных аллелей. В частности, у трех пациентов из республики Тыва мутация c.293T>C (p. L98P) обнаружена в 5 аллелях из 6. У четырех пациентов из республики Осетия преобладал аллель IVS3-1g->a. Среди 6 пациентов из Дагестана мутация c.197C->T (p.S65F) обнаружена в 100% случаев [15-18]. Диагноз МПС VI типа нашей пациентке был поставлен поздно, в возрасте 30 лет. Причем выявить характерную зернистость Альдера удалось лишь благодаря тому, что анализ крови выполнялся при визуальном контроле лаборанта, тогда как в подавляющем большинстве случаев - это полностью автоматизированный процесс, исключающий морфологическую оценку. Сложность дифференциальной диагностики объясняется полиморфизмом клинических проявлений заболевания, в свою очередь обусловленных большим количеством уникальных мутаций, причем определить возможный вариант течения болезни по генотипу не всегда возможно [19-21]. В представленном наблюдении относительно медленное прогрессирование патологии, вероятно, обусловлено генетически - в результате ДНК-диагностики у пациентки обнаружена описанная мутация c.197C->T (p.S65F) в гомозиготном состоянии. Данная мутация обнаружена у всех пациентов из Дагестана, обследованных в лаборатории наследственных болезней МГНЦ. В литературе мутацию впервые описали в 1999 г. G. Villani и соавт. [18]; считается, что наличие данной нуклеотидной замены обусловливает промежуточную по тяжести форму МПС VI типа [18]. Однако, несмотря на относительно нетяжелое течение заболевания в первые десятилетия жизни пациентки, патология резко прогрессировала после 30 лет, что выразилось в появлении тяжелой неврологической симптоматики. Анализ литературы и наши наблюдения показывают, что у пациентов с МПС имеется значительный риск осложнений при выполнении наркоза, связанный с анатомическими особенностями дыхательных путей: сужение гортани, деформированная трахея, гиперплазия миндалин, аденоидов и надгортанника, а также утолщением языка, ограничением движений в височно-нижнечелюстном суставе. Y. Toda и соавт. [22] приводят описание гибели двух пациентов с МПС во время проведения анестезии; в одном случае смерть была обусловлена трудностями при интубации, во втором - осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Наш опыт лечения пациента с МПС VI типа также подтверждает сложность интубации [23]. Отсутствие своевременной диагностики и таргетной терапии привело к прогрессированию осложнений на фоне естественного течения заболевания в связи с отложениями гликозаминогликанов в тканях. Нарушения двигательной активности у пациентов с МПС чаще всего являются следствием стеноза позвоночного канала, компрессии спинного мозга, миелопатии [21]. Устранение стеноза позвоночного канала в 2016 г. на фоне ферментозаместительной терапии позволило уменьшить вероятность развития осложнений, улучшить двигательную активность пациентки и снизить степень выраженности неврологических проявлений миелопатии. В настоящее время пациентка ходит самостоятельно, не используя дополнительные средства опоры. Проба с 6-минутной ходьбой не выполнялась в связи с отказом пациентки от данного вида тестирования. Заключение. Ранними признаками, позволяющими заподозрить такое полиморфное заболевание, как мукополисахаридоз, является сочетание неспецифических симптомов, как то: ограничение движений в тазобедренных, локтевых суставах, наличие грыж различной локализации, персистирующие респираторные заболевания в возрасте до 1,5 лет, прогрессирующая задержка роста, нарушение походки, снижение двигательной активности в старшем возрасте. Пациенты с МПС нуждаются в мультидисциплинарной оценке состояния соматического статуса специалистами различных профилей: ортопедом, неврологом, кардиологом, оториноларингологом, офтальмологом, хирургом, эндокринологом и генетиком. Необходим постоянный контроль ортопедического, вертебрологического и двигательного статуса пациентов с раннего возраста для своевременного выявления прогрессирования ортопедической патологии и миелопатии. Начинать таргетную терапию целесообразно сразу после подтверждения диагноза МПС. Следует рассматривать возможность коррекции стеноза позвоночного канала до появления выраженных симптомов компрессии спинного мозга.
×

Об авторах

Людмила Константиновна Михайлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

Email: cito-uchsovet1@mail.ru
доктор мед. наук, профессор, консультант научно-поликлинического отделения НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова Москва, РФ

О. А Полякова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

врач травматолог-ортопед, аспирант НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова Москва, РФ

Е. Ю Захарова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

доктор мед. наук, зав. лабораторией наследственных болезней обмена веществ МГНЦ Москва, РФ

Е. Ю Воскобоева

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ Москва, РФ

А. А Кулешов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

доктор мед. наук, рук. группы вертебрологии НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова Москва, РФ

М. С Ветрилэ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

кандидат мед. наук, врач травматолог-ортопед группы вертебрологии НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова. Москва, РФ

И. Н Лисянский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

кандидат мед. наук, врач травматолог-ортопед группы вертебрологии НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова. Москва, РФ

Список литературы

  1. Новиков П.В. Правовые аспекты редких (орфанных) заболеваний в России и в мире. Медицина. 2013; 4: 53-73.
  2. Новиков П.В., Семячкина А.Н., Воинова В.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению мукополисахаридоза типа VI. М.; 2013.
  3. Harmatz P., Giugliani R., Schwartz I. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human Nacetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. J. Pediatr. 2006; 148: 533-9.
  4. Писарюк А.С., Лазарев П.В., Лобжанидзе Т.В., Шаваров А.А. Мукополисахаридоз VI типа: множественные висцеральные поражения и лечение Наглазимом. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23 (3): 76-81.
  5. Михайлова Л.К., Нечволодова О.Л., Колесов С.В. и др. Изучение мукополисахаридозов в ЦИТО. В кн.: Сборник работ Всероссийской научно-практической конференции «Приоровские чтения» и конференции молодых ученых. М.; 2015: 110-3.
  6. Моисеев С.В., Новиков П.И., Мешков А.Д., Фомин В.В. Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами). Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25 (1): 85-90.
  7. American Spinal Injury Association/ International Medical Socierty of Paraplegia. International Standards for Neurological and Functional classification of Spinal Cord Injury, revised 1992. Chicago: ASIA/IMSOP, 1992.
  8. Bonafe L., Cormier-Daire V., Hall C. et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am. J. Med. Genet. A. 2015; 167A (12): 2869-92. doi: 10.1002/ajmg.a.37365
  9. McKusick V.A. The Mucopolysaccharidoses. Heritable Disorders of Connective Tissue. 4th ed. St. Louis: Mosby. 1972: 556-74.
  10. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд. М.: Товарищество научных изданий КМК; 2007.
  11. Бучинская Н.В., Костик М.М., Чикова И.А. и др. Скелетные проявления при мукополисахаридозах различных типов. Гений ортопедии. 2014; 2: 81-90.
  12. Lachman R. Taybi and Lachman’s radiology of syndromes, metabolic disorders and skeletal dysplasias. 5th ed. Mosby; 2006.
  13. Maroteaux P., Leveque B., Marie J., Lamy M. A new dysostosis with urinary elimination of chondroitin sulfate B. Presse Med. 1963; 71: 1849-52 [in French].
  14. Schuchman E.H., Jackson C.E., Desnick R.J. Human arylsulfatase B: MOPAC cloning, nucleotide sequence of a full-length cDNA, and regions of amino acid identity with arylsulfatases A and C. Genomics. 1990; 6 (1): 149-58.
  15. Jurecka A., Zakharova E., Cimbalistiene L. et al. Mucopolysaccharidosis type VI in Russia, Kazakhstan, and Central and Eastern Europe. Pediatr. Int. 2014; 56 (4): 520-5. doi: 10.1111/ped.12281.
  16. Voskoboeva E.Iu., Krasnopol’skaia K.D., Peters K., von Figura K. [Identification of mutations in the arylsulfatase B gene in Russian mucopolysaccharidosis type VI patients]. Genetika. 2000; 36 (6): 837-43 (in Russian).
  17. Voskoboeva E., Isbrandt D., von Figura K. et al. Four novel mutant alleles of the arylsulfatase B gene in two patients with intermediate form of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). Hum. Genet. 1994; 93 (3): 259-64.
  18. Villani G.R., Balzano N., Vitale D. et al. Maroteaux-lamy syndrome: five novel mutations and their structural localization. Biochim. Biophys. Acta. 1999; 1453 (2): 185-92.
  19. Jones S.A., Alma´ssy Z., Beck M. et al. Mortality and cause of death in mucopolysaccharidosis type II a historical review based on data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J. Inherit. Metab. Dis. 2009; 32: 534-43.
  20. White K.K., Harmatz P. Orthopedic management of mucopolysaccharide disease. J. Pediatr. Rehabil. Med. 2010; 3 (1): 47-56.
  21. Horovitz D.D.G., Magalhães T.S.P.C., Pena e Costa A. et al. Spinal cord compression in young children with type VI mucopolysaccharidosis. Mol. Genet. Metab. 2011; 104: 295-300.
  22. Toda Y., Takeuchi M., Morita K. et al. Complete heart block during anesthetic management in a patient with mucopolysaccharidosis type VII. Anesthesiology. 2001; 95: 1035-7.
  23. Михайлова Л.К., Кулешов А.А., Аржакова Н.И. и др. Синдром Марото-Лами - мукополисахаридоз VI типа: случай из практики (ошибки и осложнения). Гений ортопедии. 2017; 23 (1): 80-4. doi: 10.18019/1028-4427-2017-23-1-80-84.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2017


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-76249 от 19.07.2019.