Thromboprophylaxis after Arthroplasty in Practice of Outpatient Trauma and Orthopedic Physician: is it necessary?

Full Text

Введение. Проблема венозных тромбозов и тромбоэмболий в травматологии и ортопедии, особенно у амбулаторных пациентов, перенесших оперативные вмешательства, сохраняет актуальность. Большинство клинических рекомендаций касается проведения антикоагулянтной терапии на госпитальном этапе, тогда как и в амбулаторной практике врачи сталкиваются с довольно большим числом осложнений со стороны системы кроветворения [1-3]. В многочисленных работах показано, что первичная профилактика позволяет существенно снизить частоту тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1-5]. Согласно статистическим моделям число летальных исходов после венозной тромбоэмболии достигает 900 000 случаев в год. В период с 1966 по 1990 г. документально регистрировали до 250 000 случаев летальных исходов в год от венозных тромбоэмболий [6]. Операции эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов относятся к вмешательствам высокого риска развития тромбозов и тромбоэмболий, частота развития которых без проведения антикоагулянтной терапии может достигать 57 и 85% соответственно [7-10]. Особенно тяжелым осложнением является ТЭЛА, вероятность развития которой составляет 28 % [11, 12]. При использовании антикоагулянтов частота данных осложнений снижается в десятки раз. В настоящее время продолжается разработка пероральных антикоагулянтов, предназначенных для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) не только на госпитальном, но и на амбулаторном этапе [1, 4, 5, 13]. В Северной Америке для профилактики ВТЭО после обширных ортопедических операций на амбулаторном этапе часто назначается варфарин [14, 15]. Существует целый ряд ограничений применения этого препарата, включая узкий терапевтический индекс, необходимость регулярного контроля терапии и частой коррекции дозы [15, 16]. В Европе для профилактики тромбозов преимущественно используют низкомолекулярные гепарины. Однако они требуют парентерального введения, что не всегда удобно для пациента, особенно при необходимости продолжения терапии после выписки из стационара [11, 12, 17]. Новые пероральные антикоагулянты, которые не требуют контроля терапии, могут назначаться в фиксированных дозах и применение которых не сопровождается риском лекарственных взаимодействий или взаимодействий с пищевыми продуктами, очевидно, могут иметь практические преимущества [7, 9, 12, 13, 18]. Однако перед этим необходимо показать их эффективность и безопасность в реальной ортопедической практике, особенно при длительном применении на амбулаторном этапе [19-21]. Ранее было показано, что эффективность и безопасность тромбопрофилактики достоверно не зависят от времени начала терапии [12, 13, 17]. Однако в данных работах не освещается амбулаторный этап наблюдения, особенно в долгосрочной перспективе, тогда как осложнения нередко развиваются именно после выписки пациента из стационара [16]. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность представленных на российском фармацевтическом рынке пероральных антикоагулянтных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, которым было выполнено эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт пациентов, которые в период с 2009 по 2015 г. находились на амбулаторном наблюдении в ведущих российских клиниках после тотального замещения тазобедренных и коленных суставов и которым проводилась тромбопрофилактика с применением пероральных антикоагулянтных препаратов. Критериями исключения были любые геморрагические диатезы, острая внутричерепная патология или геморрагический инсульт в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия или инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 мес, язвенная болезнь в стадии обострения в течение предшествующих 6 мес, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность. Число пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава (ТЭКС) составило 5025, после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТС) - 5216 (см. схему). Возраст пациентов составил 55,4 года (95% доверительный интервал (ДИ) 35-74). Все пациенты были разделены на группы в зависимости от использованного перорального антикоагулянта. Дабигатранаэтексилат назначали в дозе 220 мг 1 раз в сутки, ривароксабан - 10 мг 1 раз в сутки, апиксабан (начали использовать с 2013 г.) - 2,5 мг 2 раза в сутки (табл. 1, 2). Терапия данными препаратами проводилась в течение 35 сут с момента оперативного вмешательства у пациентов после ТЭТС и в течение 45 дней - после ТЭКС. Согласно клиническим рекомендациям прием дабигатрана начинали через 4 ч после окончания операции, ривароксабана - через 10 ч, апиксабана - через 12 ч. В соответствии с требованиями локальной клинической практики всем пациентам на амбулаторном этапе выполняли ультразвуковое доплеровское исследование вен нижних конечностей через 3 и 6 мес после выписки из стационара. Ультразвуковое исследование проводили на разных аппаратах согласно общепринятой методике [22]. На момент выписки из стационаров у пациентов в рассматриваемых группах ТГВ отмечено не было. В первые 3 мес с момента выписки из стационара всем пациентам рекомендовалось ношение компрессионного трикотажа. Об эффективности антикоагулянтных препаратов судили по частоте развития клинически значимых ТГВ нижних конечностей, о безопасности - по частоте возникновения рецидивов ТГВ. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения EpiInfo (TM) 3.4.1 и SPSS 17.0 для Windows. Количественные данные представлены в виде средней (M) и стандартного отклонения (SD). Номинальные данные представлены в виде относительных частот и их 95% ДИ. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Среди пациентов, перенесших ТЭТС, на контрольном осмотре через 3 мес с момента выписки на амбулаторном этапе реже всего бессимптомный ТГВ нижних конечностей диагностировали в группе больных, получавших дабигатран, - в 215 (8%) наблюдениях, из них проксимальные тромбозы выявлены в 16 (0,7%) случаях, дистальные - в 199 (7,3%; табл. 3). Наибольшие показатели отмечены в группе апиксабана - 75 (18%) случая. Симптомные ТГВ также реже всего выявляли в группе дабигатрана - у 5% больных, в группе ривароксабана данное нежелательное явление развилось у 7,7% прооперированных (p<0,05), в группе апиксабана - у 16% (p<0,05). Фатальная ТЭЛА имела место только в группе дабигатрана, однако разница с остальными группами по этому показателю была статистически не значимой. Частота развития нефатальной ТЭЛА во всех трех группах исследования оказалась сопоставимой (см. табл. 3). Бессимптомный венозный тромбоз по данным УЗИ спустя 6 мес после операции в группах дабигатрана и ривароксабана констатировали примерно с одинаковой частотой - 1,5 и 3,3% соответственно. Однако в группе ривароксабана было отмечено появление ретромбозов (рецидив ТГВ), частота которых составила 3,11%, чего не отмечалось в группах дабигатрана и апиксабана. В группе апиксабана частота бессимптомного венозного тромбоза оказалась почти в 1,5 раза выше, хотя статистически значимых различий ввиду малого объема выборки выявлено не было (табл. 4). У пациентов, которым тромбопрофилактика проводилась после ТЭКС, на контрольном осмотре через 3 мес в целом прослеживалась аналогичная тенденция (табл. 5). Так, бессимптомный ТГВ в группе дабигатрана диагностировали в 8,5% случаев, в группе ривароксабана - в 10,8% (p<0,05), в группе апиксабана - в 13%. Симптомные ТГВ значимо (p<0,01) реже формировались в группе больных, принимавших дабигатран, - 4,7% против 6 и 10,7% в группах ривароксабана и апиксабана соответственно. Тромбоэмболия легочной артерии, повлекшая летальный исход, в группе дабигатрана констатирована в 2 (0,09%) наблюдениях, а в группе апиксабана - в 1 (0,2%) наблюдении (см. табл. 5). Бессимптомный венозный тромбоз спустя 6 мес после операции в группах дабигатрана и ривароксабана определялся примерно с одинаковой частотой - 2,5 и 3,4% соответственно. Однако в группе ривароксабана также констатировали ретромбозы (2,9% наблюдений), чего не отмечалось в двух других группах. В группе апиксабана бессимптомный венозный тромбоз диагностировали почти в 2 раза чаще, хотя статистически значимых различий из-за малого объема выборки выявлено не было. В группе пациентов, принимающих дабигатран, был констатирован 1 (0,04%) летальный исход(табл. 6). ОБСУЖДЕНИЕ Для профилактики ВТЭО у пациентов, перенесших операции эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов, с успехом применяются дабигатранаэтексилат, ривароксабан и апиксабан[6, 9, 19, 20, 23, 24], удовлетворяющие требованиям, предъявляемым к современным пероральнымантикоагулянтным препаратам [2, 3, 5, 11, 18, 25, 26] и продемонстрировавшие свою эффективность и безопасность [10, 27]. Среди достоинств указанных препаратов следует особо отметить отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля и титрования дозы, а также отсутствие риска развития тромбоцитопении в случае длительного использования [28]. Несмотря на уже доказанные преимущества пероральных антикоагулянтов, клинические исследования по оценке безопасности и эффективности их применения в травматолого-ортопедической практике продолжаются [9]. Однако в данных исследованиях практически не затрагивается время после выписки пациента из стационара, особенно на длительном отрезке наблюдения [16, 29]. D. Warwick и соавт. в 2007 г. представили данные о частоте развития тромбоэмболических осложнений после выписки пациентов из стационара [16]. Показано, что ВТЭО в среднем развиваются спустя 21,5 сут с момента операции, а их частота достигает 2,3% (см. рисунок). Также установлено, что частота осложнений по прошествии медианы временис момента выписки из стационара может достигать 75%. В 2008 г. были опубликованы данные беспрецедентного клинического исследования ENDORSE, в которое было включено 68 183 пациента [13]. В данной публикации были подведены итоги профилактики тромбоэмболических осложнений в мире, в том числе и в России. Так, по представленным данным, профилактика в России осуществляется всего в 23,8% случаев, профилактика ВТЭО при переломах бедренной кости осуществляется в 42,9% случаев, при обширной травме - в 4,9%. Отдельного упоминания заслуживает тот факт, что большинство пациентов поступает на плановое ортопедическое лечение неподготовленными. В последнее время ведущие западные ортопеды стали уделять больше внимания приему пероральных антикоагулянтов перед плановым ортопедическим лечением в стационаре. В 2015 г. М. Dietrich и соавт. [8] опубликовали данные исследования с участием 668 пациентов, которые перед плановым оперативным вмешательством получали пероральные антикоагулянты. Показано, что при таком подходе резко снижаются частота ВТЭО и смертность. Во многих российских и зарубежных лечебных учреждениях даже в настоящее время профилактика ВТЭО проводится с помощью таких препаратов, как варфарин и аспирин. Хорошо известно, что антикоагулянтный эффект варфарина значительно варьируется в связи с разницей в абсорбции и метаболизме препарата и его взаимодействиями с лекарственными средствами [15]. В то же время аспирин, кроме своей малой эффективности, имеет свойство вызывать формирование гетеротопическихоссификатов после эндопротезирования тазобедренного сустава, что было убедительно продемонстрировано в ряде работ [30-32]. В настоящем исследовании наибольшую эффективность в отношении предотвращения развития клинически значимого ТГВ нижних конечностей на амбулаторном этапе продемонстрировал дабигатранаэтексилат как после ТЭТС (5% против 7,7 и 16% в группах ривароксабана и апиксабана соответственно), так и после ТЭКС (4,7% против 6 и 10,7% соответственно). Причем у пациентов, принимавших ривароксабан, были отмечены ретромбозы, чего не наблюдалось в группах дабигатрана и апиксабана. Заключение. Полученные нами данные позволяют заключить, чтосовременные пероральные антикоагулянтные препараты являются эффективным и безопасным средством профилактики тромбозов в травматологии и ортопедии. Наш 6-летний опыт использования этих препаратов и результаты международных исследований свидетельствуют о том, что более низкую эффективность в отношении профилактики тромбозов при длительном приеме препарата демонстрирует ривароксабан. Препаратом, характеризующимся наибольшей эффективностью и лучшим профилем безопасности, на сегодняшний день следует признать дабигатранаэтексилат, продемонстрировавший наилучшие показатели при длительном приеме у больных после больших ортопедических операций эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [2, 4, 9]. Обращает на себя внимание довольно высокая частота ВТЭО, развивавшихся после окончания приема пероральных антикоагулянтов. Мы считаем, что прием данных препаратов нельзя ограничивать 35 сут с момента операции, а продолжать до 6 мес. Однако данное мнение требует подтверждения в рамках масштабных клинических исследований, в которых была бы проведена оценка безопасности и эффективности столь длительного приема пероральных антикоагулянтов. Отдельной темой для дискуссии мы считаем предоперационную подготовку ортопедических пациентов с использованием пероральных антикоагулянтов. На сегодняшний день не проводилось каких-либо значимых исследований на данную тематику и не изучались безопасность и целесообразность данной фармакологической подготовки.

About the authors

S. A Firsov

Yaroslavl’ Railway Clinical Hospital, Center of Traumatology and Orthopaedics

Email: serg375@yandex.ru

R. P Matveev

Northern State Medical University

V. P Shevchenko

Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after Ya.L.Tsivyan

L. S Tumorin

Yaroslavl’ Railway Clinical Hospital, Center of Traumatology and Orthopaedics

References

Supplementary files