Combined approaches to spinal cord injury therapy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Для преодоления последствий травмы спинного мозга (ТСМ) и восстановления функций достаточно хорошо изучены и чётко определены главные цели, такие как нейропротекция, нейтрализация эндогенных ингибиторов роста аксонов и поддержание их протяжённого роста, стимулирование ремиелинизации, формирование новой интраспинальной нейронной сети и активация генератора центрального паттерна. С целью решения этих задач при ТСМ активно исследуют эффективность фармакотерапии, генной, клеточной и генно-клеточной терапии, электростимуляции и реабилитационной двигательной нагрузки. Как показывают результаты исследований, эти подходы, будучи реализованными по отдельности, оказываются недостаточными для полноценного восстановления функций. В последнее время становится всё более очевидным, что для эффективного преодоления последствий ТСМ необходимо реализовать комплексную программу, предполагающую сочетание различных подходов. Далее мы рассмотрим эффекты и ограничения основных клеточных регенераторных подходов, а также влияние двигательной реабилитации и нейростимуляции на восстановление функций при ТСМ.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

При подготовке обзора были использованы научные базы данных PubMed, Scopus и Web of Science для поиска и отбора источников по ключевым словам исследуемой темы. Использованы следующие критерии включения: доклинические исследования на животных, систематические обзоры и метаанализы, а также клинические случаи. Критериями исключения являлись статьи без доступа к полнотекстовой версии и дублирующие публикации из разных источников. Поиск зарегистрированных клинических исследований был проведён на ресурсе https://clinicaltrials.gov/.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клеточная терапия

За последние два десятилетия при выборе клеточной терапии для локальной или системной трансплантации при ТСМ были опробированы различные виды клеток. Нейральные стволовые клетки (НСК), клетки пуповинной крови (ПК) и обонятельной выстилки человека (ОВК), шванновские клетки (ШК), мезенхимные стволовые клетки (МСК), полученные из различных источников, и другие клетки как по отдельности, так и при совместном применении способны оказывать протективную поддержку повреждённому спинному мозгу и способствуют усилению регенераторного потенциала центральной нервной системы.

На сегодняшний день проведено большое количество исследований, раскрывающих характеристики, происхождение и дифференцировочный потенциал НСК [1–4]. Способность к замещению клеток нервной ткани вывела мультипотентные НСК на центральные позиции в исследованиях нейрорегенерации. Установлено, что трансплантация НСК при ТСМ может оказывать терапевтическое воздействие за счёт противовоспалительного и нейропротективного эффекта, а также поддержки ремиелинизации и стимулирования роста аксонов [5–7]. В то же время с таким источником получения НСК, как нервная ткань взрослого организма, существуют определённые проблемы, поэтому наибольшую перспективу приобретают НСК, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Однако новейшие технологии ИПСК, не требующие большого времени для индукции плюрипотентности и дифференцировки в нейрональном направлении, до сих пор не привели к реализации аутологичной трансплантации на ранних стадиях ТСМ у человека, что связано с риском развития онкологии [8, 9]. Клинические исследования эффективности терапии ТСМ с использованием НСК не дают однозначных ответов как об уровне безопасности, так и об эффективности применения данных клеток. Часть известных клинических исследований завершены или прекращены (NCT02326662, NCT01772810, NCT02163876), результаты испытаний ограничены и требуют проведения дополнительных исследований перед практическим применением НСК.

ПК представляет собой этически приемлемый источник стволовых и прогениторных клеток, обладающих высоким регенераторным потенциалом. ПК имеет низкую вероятность иммунного отторжения, поскольку более толерантна к различиям человеческого лейкоцитарного антигена [10]. Привлекательным представляется опыт клинического применения стволовых клеток ПК для терапии ТСМ. У пациентов с ТСМ в восстановительный период (>6 месяцев) на фоне внутривенной и интратекальной инъекции клеток ПК наблюдались улучшение показателей по шкале тяжести ТСМ (ASIA), уменьшение мышечного спазма, улучшение вегетативных функций, а также мочеиспускания [11]. Оценка эффективности подходов регенеративной медицины при сравнении со стандартными протоколами реабилитации указывает на то, что трансплантация МСК из ПК может более эффективно стимулировать восстановление функций после ТСМ по сравнению со стандартными реабилитационными протоколами [12]. Несмотря на широкое применение клеток ПК в клинических исследованиях (NCT01046786, NCT01354483, NCT01471613, NCT04331405), стоит отметить отсутствие на протяжении последних 10–15 лет развёрнутых научных отчётов и широкого выхода в практическую медицину.

С целью стимулирования регенерации при ТСМ нередко применяют глиальные клетки, чаще всего ШК и ОВК. Основанием для выбора данных клеток в целях нейрорегенерации являются их следующие особенности:

• возможность формирования миелина при трансплантации в центральную нервную систему;
• способность продукции нейротрофических факторов и молекул адгезии;
• лёгкая доступность и возможность получения аутологичных клеток [12–14].

Клинические исследования трансплантации аутологичных ШК демонстрируют безопасность для пациентов в хронический период ТСМ, но не оказывают значительного положительного эффекта спустя год наблюдения [15, 16]. Интрамедуллярная трансплантация аутологичных ШК пациентам в промежуточный период ТСМ способствовала клиническим улучшениям в виде перехода от A по ASIA к B, но находилась в пределах ожидаемого диапазона для повреждения на грудном уровне [17, 18]. Результаты исследований по трансплантации ОВК при ТСМ показывают улучшение электрофизиологических тестов, но пока неоднозначны и требуют проведения дальнейших работ с большим количеством испытуемых [19].

МСК рассматривают как наиболее перспективный материал для стимулирования регенерации при ТСМ, что связано с их высокой биобезопасностью, иммуномодулирующими свойствами, способностью синтезировать нейротрофические и проангиогенные факторы [20, 21]. Терапевтический эффект данных клеток обусловлен паракринным механизмом их действия [22, 23], поэтому особое внимание уделяется такому важному аспекту, как сохранение жизнеспособности МСК и оптимальная доставка секретируемых ими терапевтических молекул [24]. МСК занимают лидирующие позиции в клинических исследованиях и демонстрируют высокий потенциал их использования при ТСМ. В клинических исследованиях ТСМ уже продемонстрировано отсутствие значительных побочных эффектов после субарахноидальной и интрамедуллярной трансплантации МСК [25, 26]. В ряде работ отмечаются лихорадка, головная и локальная боль в результате люмбальной пункции в схожих условиях инъекций МСК [27–29]. Интересно, что субарахноидальное введение МСК в сочетании с ШК в подостром периоде усиливало спастичность, нейропатическую боль и гиперемию лица у некоторых пациентов [30].

Клинические исследования уже показали возможность улучшения двигательных и чувствительных функций с учётом показателей ASIA после терапии МСК, проводимой пациентам как в острый, так и в хронический период ТСМ [28, 30]. Трансплантация МСК пациентам с ТСМ также продемонстрировала возможность снижения мышечной спастичности, восстановление функций кишечника и мочевого пузыря [12, 26, 31]. Однако проведённые метаанализы указывают на то, что после трансплантации МСК наблюдаются лишь незначительные улучшения со стороны чувствительной функции или мочеиспускания без значительного восстановления двигательных функций [32].

Несмотря на ежегодное появление новых публикаций, свидетельствующих о перспективах применения МСК у пациентов с ТСМ, эффективность подобной терапии остаётся неясной из-за отсутствия хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований на большой группе пациентов [33]. Большинство проведённых или планируемых к проведению клинических исследований находятся на I/II фазах (Clinicaltrials.gov). Тем не менее в 2016 году уже появились первые данные по III фазе клинических исследований с применением в хронический период ТСМ аутологичных МСК путём интратекального введения [34]. Среди 16 пациентов только у 2 наблюдалось улучшение двигательных функций, которые изначально имели неполное повреждение. В этот же период должна была закончиться III фаза клинических исследований с применением в хронический период ТСМ МСК, полученных из ПК и введённых путём интратекальной инъекции (NCT01873547). Данный вариант терапии был запланирован для 100 лиц с ТСМ, а также предполагалось исследовать 100 пациентов, получающих только реабилитацию. К сожалению, результаты указанного исследования до сих пор не обнародованы, так же как и данные другого клинического испытания, заявлявшего о III фазе (NCT01676441). Стоит отметить, что указанные выше исследования сосредоточены на клеточной терапии ТСМ в хронический период, когда уже сформирован фиброзно-глиальный рубец вокруг кистозной полости в области повреждения.

Клеточная терапия при ТСМ достаточно долго считалась одним из наиболее перспективных методов восстановления и замещения повреждённой нервной ткани. Однако, как показывают многие исследования, выживаемость и дифференцировка стволовых и/или прогениторных клеток после трансплантации остаётся низкой [35–37], что создаёт необходимость их многократного применения для поддержания создаваемого терапевтического эффекта. Это, в свою очередь, приводит к ограничениям, связанным с дороговизной поддержания культуры клеток и сложностью их повторного выделения. Стоит отметить, что за последние два десятилетия проведено огромное количество исследований, направленных на анализ эффективности клеточной терапии, а также установление молекулярных и клеточных механизмов, опосредующих в этом случае регенерацию травмированного спинного мозга. Однако до сих пор среди исследователей нет единого мнения о выборе определённого типа клеток, при трансплантации которых при ТСМ будет происходить наиболее эффективное стимулирование процессов нейрорегенерации. К тому же пришло понимание того, что преодолеть сильный функциональный дефицит при ТСМ в клинических условиях чаще всего не представляется возможным, поэтому необходимо рассматривать возможности применения не одного, а нескольких терапевтических инструментов, не ограничиваясь лишь подходами регенеративной медицины. Учитывая патогенетические механизмы, применение исключительно клеточной терапии в период уже полностью сформированного фиброзно-глиального рубца не представляется перспективным, исходя из чего требуется реализация комбинированного подхода, сочетающего нейрореабилитацию (с возможностью электростимуляции) и клеточную терапию.

В этом направлении существенно значимым представляется включение в общий терапевтический комплекс проводимых процедур регулярной и дозированной реабилитационной двигательной нагрузки, о чём свидетельствует опыт многочисленных клинических и экспериментальных исследований.

Реабилитационная двигательная нагрузка

Оценку восстановления неврологических функций после ТСМ на фоне реабилитационной двигательной нагрузки начали проводить с конца 70-х годов XX столетия и осуществляют до сих пор с целью раскрытия фундаментальных процессов, участвующих в регенерации повреждённого спинного мозга [38–40]. Реабилитационная двигательная нагрузка в современной концепции нейрореабилитации продолжает рассматриваться как достаточно эффективный, легко воспроизводимый и дозируемый способ стимулирования восстановления двигательной функции [41–43]. Реабилитационная двигательная нагрузка, действуя на различных уровнях по многочисленным нейронным путям, не только усиливает силу сокращений парализованных мышц, но и оказывает влияние на механизмы пластичности мозга, активирует в нём процессы ремоделирования, воздействует на микроокружение мотонейронов и поддерживает их функцию, реорганизуя синаптические входы [44–46]. Этот способ реабилитации достаточно хорошо исследован в клинике на феноменологическом уровне, однако раскрытие молекулярных и клеточных механизмов практически только начинается. В этой главе мы раскроем лишь имеющиеся проблемы, возникающие в ходе клинических исследований эффективности двигательной реабилитации при ТСМ, и основные направления с учётом дальнейшего анализа комбинированных подходов.

Двигательная реабилитация улучшает функциональный статус и клинические результаты в ранний период ТСМ. Однако вклад терапевтических вмешательств чрезвычайно трудно выявить из-за их характера и проблем, связанных с реабилитационными исследованиями. Выявленные проблемы включают отсутствие стандартизации вмешательств, терапевтических доз и показателей результатов, а также гетерогенность населения, наложение феномена спонтанного восстановления и проблемы группового распределения. До сих пор не существует клинических исследований, которые напрямую бы оценивали эффективность реабилитации в зависимости от периода заболевания. Однако наблюдательные и ретроспективные исследования сообщают о связи между увеличением времени с момента ТСМ до старта реабилитации и ухудшением качества жизни пациентов. В связи с этим задержка начала специализированной двигательной реабилитации может иметь негативные последствия не только для физического, но и для психологического здоровья.

Клинические исследования, направленные на анализ различных двигательных реабилитационных нагрузок, показали, что для лиц с неполной ТСМ тренировка на беговой дорожке с поддержкой массы тела (body weight-supported treadmill training, BWSTT) так же эффективна, как и тренировка с подвесной системой без движущейся платформы аналогичной продолжительности и интенсивности [47]. Небольшое рандомизированное контролируемое исследование показывает, что по сравнению с традиционной тренировкой ходьбы BWSTT может иметь преимущества для улучшения очень специфических параметров походки [48]. Определённым недостатком BWSTT является то, что это трудоёмкий подход, который может потребовать от 2 до 3 опытных реабилитологов для помощи пациенту в течение полного цикла ходьбы.

В ограниченной практике применяется автоматизированная двигательная реабилитация, определяющая персонифицированный подход к тренировке и улучшающая качество жизни пациентов с ТСМ. Роботизированные экзоскелеты или тренажёры надеваются на тело пациента и помогают поддерживать правильную походку и движение ног во время тренировки, обеспечивая правильную биомеханику ходьбы (NCT00127439, NCT05887752). Хотя технология роботизированных устройств для реабилитации сенсомоторных дефицитов всё ещё находится на ранней стадии развития, такие устройства сами по себе не превосходят другие реабилитационные подходы, но позволяют увеличить время тренировок у пациентов с тяжёлым дефицитом [49]. В будущем такие устройства должны стать более гибкими, чтобы адаптировать тренировку к индивидуальным потребностям, то есть позволять проводить сложные тренировки на разных стадиях функционального восстановления, учитывая индивидуальные ограничения и потребности.

Несмотря на упомянутые выше достижения клинической реабилитационной практики, точная взаимосвязь между интенсивностью прилагаемой двигательной нагрузки, тяжестью и типом ТСМ остаётся полностью неизвестной. Тем не менее представляется ясным, что двигательная нагрузка оказывает комплексное влияние на различные структуры организма, способствуя более полному восстановлению двигательных функций при лёгкой степени ТСМ. В реальной клинической практике подобный частичный нейрорегенераторный эффект является ограничением, поэтому данный метод оказывается недостаточным. Появляется необходимость включения дополнительных мер для усиления репаративного эффекта двигательной нагрузки на фоне ТСМ.

Нейромодуляция и механизмы её терапевтического воздействия

Нейромодуляция как стимулирующий метод при терапевтическом воздействии на травмированный спинной мозг используется с прошлого века и, зарекомендовав себя потенциально перспективным способом, активно применяется в клинической практике (NCT05457205, NCT04241250, NCT04883463). На сегодняшний день нет чёткого обоснования механизмов действия методов нейромодуляции, но проведённые исследования по оценке восстановления двигательных функций показывают заметный эффект при таком реабилитационном вмешательстве [50, 51]. Наиболее распространённые методы нейромодуляции включают электростимуляцию, реализованную на разных стадиях ТСМ.

Электростимуляция, включающая различные подходы прямого и непрямого воздействия на повреждённый спинной мозг [51], эффективно влияет на возбудимость нервных волокон, изменяя пластичность нейронов. Способствуя нейрогенезу, прорастанию и регенерации аксонов, реорганизации спинномозговых цепей [52], электростимуляция оказывает восстановительный эффект на состояние опорно-двигательного аппарата и вегетативных функций. Из неинвазивных методов электростимуляции применяют чрескожную стимуляцию спинного мозга (ЧССМ), имеющую характер менее точного вмешательства. Известные работы с применением ЧССМ демонстрируют снижение спастичности у пациентов с ТСМ [53], что связано c активацией тормозных цепей и, как следствие, с уменьшением амплитуды Н-рефлексов и F-волн [54–56]. Кроме того, на фоне ЧССМ прослеживается улучшение функций верхних конечностей посредством возбуждающего эффекта на спинальном уровне и тормозящего — на корковом [57]. Эффект восстановления может сохраняться продолжительное время [58], содействуя улучшению коннективности нисходяще-восходящих путей головного и спинного мозга и реорганизации супраспинально-спинальных путей.

Закрепление эффекта по окончании терапии с помощью ЧССМ связано с изменением амплитуды спинальных вызванных двигательных ответов и значительным увеличением силы захвата руки при ТСМ на шейном уровне [59]. При изучении изменений функций нижних конечностей на фоне ЧССМ у лиц с разной степенью параплегии приводились результаты появления непроизвольных движений ног, аналогичных локомоторным движениям [60], и значительного улучшения качества и скорости движений, а также выносливости при неполном повреждении спинного мозга [61]. Кроме того, в хронический период ТСМ в условиях проведения ЧССМ отмечался высокий уровень активности мышц, позволяющий пациентам самостоятельно находиться в вертикальном положении [62]. Немаловажным эффектом неинвазивной нейромодуляции является восстановление нормальной работы желудочно-кишечного тракта за счёт снижения внутрипросветного давления и повышения давления анального сфинктера [63, 64], а также мочевого пузыря посредством регуляции гиперрефлексии детрузора [65] и половой системы, дисфункция которой возникает после ТСМ [66].

Более ранний и хорошо зарекомендовавший себя метод малоинвазивной сакральной нейромодуляции, в частности применяемый у пациентов, рефрактерных к другим видам терапии [67], демонстрирует клиническое улучшение более чем на 50% [68–71]. Неинвазивная чрескожная стимуляция большеберцового нерва с минимальными побочными эффектами показывает эффективность в терапии гиперактивного мочевого пузыря, недержания кала и тазовой боли, но ограничена краткосрочным сохранением терапевтического эффекта [72]. Другие чрескожные методы включают интерференционную электростимуляцию, которая демонстрирует потенциал нового и более экономичного средства для лечения запоров и улучшения контроля мочевого пузыря [73, 74].

Для более точного воздействия на спинальные нейронные сети используют эпидуральную электростимуляцию (ЭЭС), контролирующую рефлекторную и локомоторную деятельность [75]. При этом существует возможность применения различных уровней интенсивности и частоты ЭЭС, оказывающей положительный эффект на снижение боли у пациентов с ТСМ при высоких частотах воздействия [76], улучшение двигательного контроля руками [77], восстановление произвольных движений в ногах при полном параличе [78] с восстановлением супраспинального контроля некоторых движений после длительной терапии [79].

Таким образом, электростимуляция, направленная на использование пластичности сохранных нейронных сетей и регенераторный потенциал повреждённых нейронов, положительно влияет на изменение тканевой организации. Однако, несмотря на определённые терапевтические успехи при использовании методов нейромодуляции при ТСМ, электростимуляция не получила широкого распространения в клинической практике. Это связано не только с дороговизной оборудования и необходимостью дополнительного обучения медицинского персонала, но и в большей степени с потребностью валидации протоколов нейромодуляции с установкой чётких инструкций по подбору интенсивности, частоты и времени воздействия, а также поиску потенциальных мишеней для стимулирования. Тем не менее экспериментальная медицина уже сделала шаг вперёд, предопределяя возможность синергетического нейропротективного эффекта при осуществлении комбинированных подходов, основанных на применении клеточной терапии и нейромодуляции с активной двигательной реабилитацией, которые будут рассмотрены далее (рис. 1).

 

Рис. 1. Преимущества комбинированного подхода в терапии травмы спинного мозга.

Fig. 1. Advantages of a combined approach in the treatment of spinal cord injury.

 

Комбинированные подходы для реализации синергетического эффекта терапии травмы спинного мозга

Клеточная терапия и двигательная реабилитация

Ввиду активного и широкого применения в регенеративной медицине клеток ПК появляются работы, анализирующие эффекты комбинированных подходов с применением данных клеток и реабилитационной двигательной нагрузки. В клиническом исследовании 20 пациентов в поздний период ТСМ получали инъекцию клеток ПК в зоны входа задних корешков выше и ниже поражения и 3–6 месяцев интенсивных тренировок опорно-двигательного аппарата (NCT01046786, NCT01354483). Указанный вариант комбинированной терапии способствовал улучшению показателей ходьбы — более половины пациентов смогли восстановить ходьбу с минимальной помощью или без неё через 6–12 месяцев, а также повысить независимость в повседневной жизни, включая уход за собой, контроль дефекации и мочеиспускания [80]. Рандомизированное контролируемое исследование по применению клеток ПК и активной двигательной реабилитации при ТСМ продолжается и на сегодняшний день (NCT03979742).

Прогрессивные программы тренировок в комбинации с трансплантацией ШК значительно улучшают двигательную и чувствительную функции, а также способность к координации у пациентов с ТСМ. Стоит отметить, что 2 из 6 пациентов перед трансплантацией ШК получили не менее полугода двигательной реабилитации без каких-либо изменений в степени ASIA. Это говорит о том, что для этих пациентов с ТСМ одной реабилитации было недостаточно, поэтому сочетание тренировок с трансплантацией клеток может принести терапевтическую пользу [81]. Схожие результаты были получены в другом клиническом исследовании с участием 20 пациентов, где трансплантацию ОВК проводили совместно с реализацией структурированной программы реабилитации [82].

Проанализированные работы по комбинированию методов клеточной терапии и двигательной реабилитационной нагрузки преимущественно демонстрируют синергетические терапевтические эффекты, проявляющиеся в значительном улучшении функций повреждённого спинного мозга. Исходя из этого проясняется важность включения дозируемых двигательных нагрузок, способных регулировать дифференцировку и выживаемость трансплантируемых клеток, для усиления нейрорегенераторного эффекта с его закреплением в форме долгосрочного сохранения двигательной активности.

Нейромодуляция и двигательная реабилитация

Электрическая нейромодуляция, применяемая отдельно или в сочетании с программами реабилитации для улучшения двигательных функций у пациентов с ТСМ, исследовалась в течение предыдущих 10 лет и в последние годы привлекла значительное научное и клиническое внимание (NCT04077346, NCT06260735, NCT05210166, NCT03954496). Среди наиболее широко осуществляемых терапевтических нейромодулирующих стратегий в сочетании с двигательной реабилитацией применяется ЧССМ для улучшения произвольных движений, мышечной силы и функций у пациентов с хронической ТСМ [83]. В клинических исследованиях сообщалось об увеличении двигательной реакции на фоне комбинированной терапии, измеренной с помощью активности ЭМГ и других переменных, таких как движение, сила и функция. ЧССМ и двигательная реабилитация способствовали увеличению показателей ЭМГ, включая амплитуду спинальных рефлексов, во время активного движения четырёхглавой мышцы бедра, подколенного сухожилия, трёхглавой мышцы голени, передней большеберцовой мышцы, мышц-разгибателей и сгибателей пальцев. Результаты демонстрируют и функциональные изменения у пациентов с ТСМ на фоне комбинированной терапии, включающие улучшение координации, уменьшение времени на преодоление расстояний и приобретение большей самостоятельности [53, 59, 62, 84, 85]. Указанные улучшения сохранялись в течение более 3 месяцев при отсутствии дальнейшей терапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что неинвазивная электрическая стимуляция спинальных сетей с двигательной реабилитацией может способствовать нейропластичности и долгосрочному восстановлению после ТСМ [58].

Клеточная терапия, нейромодуляция и двигательная реабилитация

Для активированных нейромодуляцией спинальных нейронных сетей представляется необходимой трофическая поддержка со стороны клеточной терапии для дальнейшей реконструкции и восстановления повреждённой нервной ткани. С этой точки зрения использование комбинированных подходов, основанных на электростимуляции и клеточной трансплантации, способно усилить терапевтический ответ, при этом включение двигательной реабилитации может способствовать закреплению полученного эффекта.

Среди доклинических экспериментальных работ по применению клеточной терапии в сочетании с нейромодуляцией и двигательной реабилитацией можно выделить несколько исследований с трансплантацией генетически модифицированных клеток. Применение клеток ПК человека, сверхэкспрессирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста, глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и молекулу адгезии нервных клеток, в сочетании с реабилитационной двигательной нагрузкой и ЭЭС показало улучшение двигательной активности у свиней с ТСМ [86]. На фоне применения указанного комбинированного подхода было обнаружено снижение реактивности астроцитов и микроглии, повышение уровня синаптических белков. Схожий протективный эффект отмечался при пересадке аутологичного генетически обогащённого лейкоконцентрата с применением ЭЭС и двигательной реабилитации на модели ТСМ свиньи, где было продемонстрировано улучшение двигательных функций посредством позитивной реорганизации глиальных клеток и восстановления нервных связей [87].

Улучшение двигательной активности было также установлено в работе на мелких лабораторных животных (крысах), где были исследованы эффекты имплантации скаффолдов, засеянных ШК, продуцирующими GDNF, и микросферами рапамицина, в сочетании с двигательной реабилитацией и ЭЭС [88]. Данный комбинированный подход способствовал синаптической реорганизации интернейронов и мотонейронов на фоне регенерирующих аксонов, тем самым усиливая восстановление функций нижних конечностей. При этом приобретённая функциональная активность прослеживалась даже после повторного пересечения спинного мозга на фоне продолжающегося комбинированного лечения.

Развитие комбинированных подходов для наилучшего восстановления нервных связей и функций травмированного спинного мозга только начинается, и данные об их клиническом применении пока ещё не озвучены. Для старта трансляционных исследований ещё предстоит всестороннее изучение вышеперечисленных комбинированных подходов на предмет возникающих клеточных и молекулярных изменений, включённых в реорганизацию нервных цепей, для лучшего понимания механизмов терапевтического вмешательства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отсутствие на рынке клеточных препаратов для лечения ТСМ, несмотря на многолетний опыт их доклинических и клинических исследований, свидетельствует о недостаточной эффективности используемых подходов регенеративной медицины. В связи с этим включение не только дозированной двигательной нагрузки, но и нейромодуляции в общий терапевтический план могло бы способствовать активации и дальнейшей реконструкции спинномозговых сетей под влиянием трофической поддержки трансплантируемых клеток. Данные о ранних успехах этих экспериментальных работ демонстрируют вдохновляющие результаты, дающие надежду на успешную реализацию комбинированных подходов в клинической практике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Э.Ф. Давлетшин, И.А. Шульман — участие в исследовании, написание первоначального проекта рукописи; Я.О. Мухамедшина — формальный анализ, рецензирование и редактирование рукописи, выполнение концептуализации, методологии и контроля. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источник финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Благодарности. Работа выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

ADDITIONAL INFO

Author contribution. E.F. Davletshin, I.A. Shulman — contributed to the research and writing of the initial draft; Yа.O. Mukhamedshina — contributed to the formal analysis, review and editing of the manuscript, performed conceptualization, methodology and supervision. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding source. No funding.

Disclosure of interests. The authors declare the absence of relationships, activities and interests (personal, professional or financial) related to third parties (commercial, non-profit, private), whose interests may be affected by the content of the article, as well as other relationships, activities and interests over the past three years, which must be reported.

Provenance and peer-review. This paper was submitted to the journal on an initiative basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers, a member of the editorial board and the scientific editor of the publication participated in the review.

Acknowledgments. This work was supported by the Strategic Academic Leadership Program of Kazan (Volga Region) Federal University (PRIORITY-2030).

About the authors

Eldar F. Davletshin

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: eldar.davletschin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8784-3200
Russian Federation, Kazan

Ilya A. Shulman

Republic Clinical Hospital

Email: ilyashul@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8933-8347
SPIN-code: 9337-8690

MD

Russian Federation, Kazan

Yana O. Mukhamedshina

Kazan (Volga Region) Federal University; Republic Clinical Hospital; Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: yana.k-z-n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9435-340X
SPIN-code: 8569-9002

MD, Dr. Sci (Medicine), associate professor

Russian Federation, Kazan; Kazan; Kazan

References

Supplementary files