On the mechanism of pharmacological regulation of neoinnervation in the subchondral bone by chondroitin sulfate at late stages of osteoarthritis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространённость остеоартрита (ОА) в мире в 2020 году составляет 7,6% населения (595 млн человек). Заболеваемость ОА выше у женщин, чем у мужчин, с глобальной стандартизированной по возрасту распространённостью в 2020 году 8058,9 на 100 тыс. для женщин и 5780,1 на 100 тыс. для мужчин. Частота ОА увеличилась на 132,2% за 30 лет и, по прогнозам, к 2050 году вырастет на 60–100%. Мировой стандартизированный по возрасту показатель лет, прожитых с инвалидностью по причине ОА, составил 255,0 YLDs на 100 тыс. в 2020 году, что на 9,5% больше, чем в 1990 году. После 70 лет ОА занимает седьмое место среди ведущих причин инвалидности во всём мире. Рост распространённости ОА частично объясняется высоким индексом массы тела, который составляет примерно 20% от увеличения числа всех случаев [1]. Более половины новых случаев заболевания — это ранний ОА, возникающий в возрасте до 55 лет. Раннее начало ОА влечёт за собой глобальные экономические издержки, превышающие 106,87 млрд долл. США, а косвенные потери производительности приближаются к 60% [2].

За последние 30 лет достигнут значительный прогресс в раскрытии молекулярных механизмов развития ОА, в том числе развития боли и роли неоиннервации в прогрессировании деградации суставного хряща (СХ). Патологические процессы при ОА, которые могут вызывать боль и связаны с чувствительностью тканей в здоровом суставе к резкому давлению, включают синовит, растяжение надкостницы над остеофитами, микропереломы в субхондральной кости (СК), венозную гипертензию из-за нарушения медуллярного кровотока в кости, растяжение суставной капсулы и мышечный спазм, повреждённые связки и мениски [3, 4]. Иннервация синовиальной оболочки была показана в 1990 году [5]: в ткани при ОА нервные волокна синтезировали вещество P и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), которые, в свою очередь, повышали чувствительность нервных волокон, а также способствовали нейрогенному воспалению посредством стимуляции высвобождения цитокинов из тучных и стромальных клеток [6–8].

В исследованиях ангиогенеза при ОА изучали роль синовиальной оболочки в прогрессировании ОА, и только в некоторых из них были обнаружены доказательства наличия кровеносных сосудов и нервных волокон в СК коленного сустава (КС), поражённого ОА. Однако в этих исследованиях не предоставлена подробная информация об ангиогенезе и росте нервов в СК или СХ. В исследованиях до сих пор нет данных о той первичной патологии в тканях сустава, которая вызывает боль при ОА, что обусловлено хорошей корреляцией с болью и всех патологических процессов при ОА между собой [9–11].

Важным недавним прорывом в молекулярном патогенезе боли стало открытие того, что нейротрофин (NGF) является важным фактором боли при ОА: он играет роль в развитии нейронов, вызывая прорастание и удлинение их отростков [12, 13]. NGF также обладает сенсибилизирующей активностью на уровне ноцицептивных волокон и рассматривается как перспективная мишень для разработки новых средств терапии боли при ОА, а также в качестве биомаркера для оценки эффективности существующих средств лечения ОА [14–17].

Источник NGF в большой концентрации был обнаружен в остеохондральных каналах, что ассоциировалось с болью на поздних стадиях ОА [18, 19]. Считают, что синтез NGF существенно увеличивается клетками в СК — макрофагами и остеокластами — в связи с повреждением СХ после дестабилизации сустава и коррелирует с этапами развития боли при ОА [19, 20].

Также появились данные о других молекулах — участниках развития болевой чувствительности при ОА: хемокине C-C, CCL2 (моноцитарный хемотаксический белок-1) [21], механочувствительном ионном канале Piezo2 [22], сигнализации Toll-подобных рецепторов, GM-CSF и других воспалительных цитокинах [23].

При этом в арсенале средств терапии ОА так и не появились препараты, изменяющие течение болезни на основе структурно-модифицирующего эффекта, а также обладающие эффективным долгосрочным симптом-модифицирующим, прежде всего обезболивающим, эффектом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) характеризуются анальгезирующим эффектом при ОА посредством ингибирования выработки простагландина E2, снижения сенсибилизации нервов, а также путём уменьшения местного воспаления. Однако как класс для лечения боли при ОА эти препараты не имеют доказательств истинного противовоспалительного эффекта, так как не уменьшают инфильтрацию воспалительными клетками синовиальной оболочки. Аналогичные выводы были получены после внутрисуставного и перорального применения глюкокортикоидов при ОА: был продемонстрирован временный анальгетический ответ при внутрисуставном введении глюкокортикоидов длительного действия, но прямая корреляция с синовитом или васкуляризацией отсутствовала [24, 25]. В случае НПВП и глюкокортикоидов было показано ускорение деградации СХ при ОА с подавлением нормальной анаболической реакции повреждённого СХ [26–30].

Сегодня представлены ряд способов фармакологической структурной модификации ОА сприфермином, являющимся укороченным аналогом FGF18, и способы фармакологической коррекции боли при ОА, связанные с нейтрализацией фактора роста нервов (NGF) [31].

С учётом вышеописанных молекул — участников механизма формирования болевой чувствительности и деградации СХ при ОА хондроитина сульфат (ХС) как основной компонент внеклеточного матрикса СХ и наиболее часто используемая молекула для базисной терапии ОА с доказанными симптом- и структурно-модифицирующим эффектами [32–34], с учётом нескольких механизмов действия [35–36], влиянием ХС на ангиогенные процессы в синовиальной оболочке при ОА и связанный процесс ремоделирования в СК, является перспективной молекулой с активностью в отношении неоиннервации и связанного ремоделирования СК у пациентов с декомпенсированной формой ОА и показаниями к тотальному эндопротезированию [37, 38]. Оценка эффектов ХС в отношении неоиннервации имеет большое значение, так как интенсификация этого патологического процесса связана со снижением эффективности ТЭ, обусловленным неконтролируемой болью после операции, воспалением, прогрессированием ОА в контралатеральном суставе в связи с нагрузкой на него в раннем послеоперационном периоде и в периоде реабилитации [39].

Поэтому целью исследования стал анализ механизма фармакологической регуляции ХС неоиннервации в СК на поздних стадиях ОА на основе ретроспективного анализа результатов выполненного ранее этапа — открытого проспективного контролируемого рандомизированного исследования эффективности применения высокоочищенного ХС в парентеральной форме с ОА КС III стадии по Kellgren–Lawrence и функциональной недостаточностью (ФН) суставов II степени.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведён ретроспективный анализ результатов выполненного ранее этапа — открытого проспективного контролируемого рандомизированного исследования, в ходе которого операция ТЭКС была выполнена 67 пациентам (24 мужчины и 43 женщины в возрасте 41 года — 73 лет).

Критерии соответствия

Критерии включения в исследование:

• возраст от 40 до 75 лет;
• наличие рентгенологически подтверждённого ОА КС III стадии по Kellgren–Lawrence, соответствующего классификационным критериям ОА КС и диагностическим критериям ОА КС EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г.;
• ФН II степени;
• декомпенсированная форма заболевания (общий счёт — 25 по скрининг-системе) [40];
• отсутствие любых заболеваний суставов в период до появления ОА КС;
• интенсивность боли в покое 40 мм и при ходьбе 55 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ);
• функциональный индекс Лекена >8 и <13 баллов;
• отсутствие терапии препаратами из группы симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД) на протяжении минимум 60 дней до включения в исследование;
• подписанное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Критерии исключения:

• впервые возникшая боль в суставах в течение ближайших 3 недель;
• боль при ходьбе <40 мм по ВАШ;
• ОА I–II стадии по Kellgren–Lawrence;
• хирургическое лечение в анамнезе;
• аутоиммунные, онкологические заболевания, болезни крови;
• наличие грубых и обширных посттравматических рубцов, спаянных с подлежащей костью, в области КС;
• признаки острого тромбофлебита;
• психические нарушения;
• умеренные и тяжёлые когнитивные нарушения;
• болезнь Паркинсона;
• обострение сердечно-сосудистых заболеваний;
• высокий и очень высокий кардиоваскулярный риск;
• хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации <50 мл/мин;
• декомпенсированная стадия сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы;
• печёночная недостаточность;
• старческая астения;
• гипергидратация;
• жалобы на диспепсию;
• обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки за последний год;
• хронический эрозивный гастрит;
• COVID-19, перенесённый в последние 6 месяцев;
• лечение пероральными формами ХС и/или глюкозамином, диацереином, неомыляемыми соединениями авокадо и сои;
• индивидуальная непереносимость ХС, НПВП;
• участие в другом клиническом исследовании по препаратам из группы СЛСЗД, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), диацереину, неомыляемым соединениям авокадо и сои в течение 60 дней до начала исследования;
• наличие административных препятствий для включения в исследование.

Условия проведения

Клинический анализ проведен на базе: ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России и ООО «Медицинский центр «Новомедицина» (Ростов-на-Дону).

Продолжительность исследования

Продолжительность ретроспективного исследования составила 12 месяцев.

Описание медицинского вмешательства

В зависимости от получаемой до операции терапии было сформировано две группы: контрольная (КГ, n=35), в которой пациенты получали только НПВП (целекоксиб, диклофенак, мелоксикам) в стандартной суточной дозе, и основная (ОГ, n=32), в которой пациенты в дополнение к НПВП получали курс парентеральной формы ХС (Хондрогард^®) внутримышечно через день за два месяца до проведения ТЭКС: первые три инъекции в дозе 100 мг/сут; при хорошей переносимости начиная с четвёртой инъекции — в дозе 200 мг/сут (курс — 25 инъекций) [41]. Средняя клиническая длительность ОА КС — 10±3 года, заболевание дебютировало в возрасте 52±5 лет.

Проводилась рентгенография КС в прямой и боковой проекциях [42]. ТЭ КС осуществлялась на основе данных рентгенометрического анализа по методике C. Ranawat: операция планировалась с учётом угла отклонения анатомической и механической оси бедренной кости (3–9°) [43]. Применяли системы полусвязанной фиксации без сохранения крестообразных связок. Выполняли парапателлярный доступ к суставу, релиз мягких тканей, вскрытие канала бедренной кости, резекцию эпифизов бедренной (с внутренней навигацией) и большеберцовой (с наружной навигацией) кости и цементную фиксацию компонентов эндопротеза. При наличии остеофитов проводилась краевая моделирующая резекция надколенника. Для морфологического анализа были получены биообразцы СК, СХ бедренной и большеберцовой кости. Для гистологического исследования биообразцы фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин. Срезы толщиной 4–5 мкм готовили на микротоме и окрашивали гематоксилином и эозином. Структура хряща изучалась с помощью цифрового сканирующего микроскопа 3DHISTECH Pannoramic 250 Flash (Carl Zeiss, Германия) с увеличением ×125 и 250. Количественный анализ морфологических параметров проведён при помощи пакета ImagrJ 1.46 (https://imagej.nih.gov/ij/). Расчёты выполнены с учётом рекомендаций по стереометрическому анализу. Выраженность синовита оценивали по гистопатологической шкале синовита (General Synovitis Score, GSS) [44].

Для определения тяжести ОА использовали Шкалу полуколичественной гистохимической оценки состояния хряща по H. Mankin (1971) в модификации V.B. Kraus и соавт. [45, 46], учитывающей структуру поверхности хряща (0–8 баллов), содержание протеогликанов в окраске толуидиновым синим (0–6), плотность расположения хондроцитов и кластеризацию (0–3), целостность остеохондральной линии (0–1) и наличие остеофитов, а также Шкалу оценки гистопатологии хряща OARSI (2006) [47]. Динамику особенностей иннервации суставных тканей пациентов оценивали на основе анализа биообразцов СК, СХ бедренной и большеберцовой кости, полученных в ходе операции ТЭКС.

Проведён анализ содержания следующих лабораторных показателей в образцах крови из локтевой вены, полученных у пациентов обеих групп натощак в рамках открытого проспективного контролируемого рандомизированного исследования методом иммуноферментного анализа на визитах 0, 1 и 2: ультрачувствительного С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора роста нервов β (βNGF), кальцитонин-ген-родственного пептида, концентрации калия и кальция в крови исходно (визит 0), при выписке из стационара (визит 1) и через 3 месяца после ТЭКС (визит 2).

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили в среде пакета статистических программ для биомедицинских исследований Statistica 10.0 (StatSoft, Inc., CША), XLSTAT version 2019.3.2 (Addinsoft, США). Рандомизацию в исследовании выполняли методом стратифицированной случайной выборки на основе текущего файла данных пациентов с применением стратифицирующих переменных (возраст, масса тела, рост, пол, среднее число коморбидных заболеваний, индекс коморбидности Charlson, интенсивность боли по ВАШ, ФН по KOOS и индексу Лекена, продолжительность обострения болевого синдрома в КС, рентгенологическая стадия ОА по Kellgren–Lawrence). Оценка нормальности распределения количественных данных проводилась с применением теста Колмогорова–Смирнова. Данные представлены как медиана и квартили Mе (Q1; Q3). Межгрупповые различия оценивали с помощью U-теста Манна–Уитни. Критерием статистически значимых различий результатов считали величину р <0,05.

Этическая экспертиза

Программа одобрена локальными этическими комитетами ФГБОУ ВО БГМУ и ООО «Медицинский центр «Новомедицина» (Ростов-на-Дону), протокол № 1/02 от 01.02.2022 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с оценкой интенсивности боли по ВАШ, KOOS, индексу WOMAC, функциональной недостаточности в суставах по индексу Лекена, шкале WOMAC, выраженная структурно-функциональная трансформация СХ с существенным увеличением числа баллов по шкалам Mankin и ОARSI в КГ пациентов и значимым снижением числа баллов по шкалам Mankin и ОARSI после приёма ХС в парентеральной форме за два месяца до ТЭКС, детальное описание гистоархитектоники гиалинового хряща бедренной и большеберцовой кости, полученное в момент выполнения ТЭКС, в КГ (значительные участки деструкции в поверхностной и глубокой зонах, деформированные остеоны в промежуточной зоне, участки с дистрофическими изменениями на границе с костью и в глубокой зоне хряща) и ОГ (признаки адаптивной перестройки с регенератами и колонкообразными структурами с активным синтезом гликозаминогликанов), макроскопическая оценка синовиальной оболочки у пациентов КГ с воспалением I степени с выраженной гиперваскуляризацией и пролиферацией гипертрофированных и гиперемированных ворсин и высокоуровневым синовитом (7 баллов по шкале GSS) и наличие реактивной синовиальной оболочки (степень 0,5) с ворсинками с нормальной морфологией, отсутствие фиксации сосудистой сети из-за потери прозрачности с низкоуровневым синовитом по шкале GSS (3 балла) у пациентов ОГ представлены в ранних работах [38, 48].

В ходе гистологической оценки гиалинового хряща у пациентов с ОА в КГ дополнительно выявлено значительное количество капиллярных петель в хрящевой ткани со стороны СК и нервных окончаний в толще гиалинового хряща (рис. 1).

 

Рис. 1. Неоангиогенез и неоиннервация в суставном хряще пациентов контрольной группы.

Примечание (здесь и на рис. 2): окраска гемотоксилином и эозином; ×125.

Fig. 1. Neoangiogenesis and neoinnervation in articular cartilage of patients in the control group.

Note (here and in Fig. 2): staining with hemotoxylin and eosin; ×125.

 

Дополнительная оценка морфологии СХ бедренной и большеберцовой кости пациентов ОГ выявила вместе с признаками его адаптивной перестройки отсутствие признаков неоангиогенеза со стороны СК и неоиннервации в толще гиалинового хряща (рис. 2).

 

Рис. 2. Элементы адаптивной перестройки и равномерная линия субхондральной кости (a), хондроциты имеют столбчатую ориентацию (от 4 до 8 клеток в лакуне; изогенные группы хондроцитов в глубокой зоне) (b), капиллярных петель и нервных окончаний в суставном хряще у пациентов основной группы не выявлено.

Fig. 2. Elements of adaptive restructuring and a uniform line of subchondral bone (a), chondrocytes have a columnar orientation (from 4 to 8 cells in a lacuna; isogenic groups of chondrocytes in the deep zone) (b), capillary loops and nerve endings were not detected in the articular cartilage of patients in the main group.

 

При включении в исследование (визит 0) статистически значимых различий ни по одному из лабораторных показателей (фактор роста нервов β, кальцитонин-ген-родственный пептид, эндотелиальный фактор роста сосудов, С-реактивный белок ультрачувствительный, ИЛ-6, калий и кальций) в КГ и ОГ выявлено не было (табл. 1). На визите 1 (при выписке из стационара) регистрировали более выраженное статистически значимое снижение значений всех лабораторных тестов в крови пациентов в ОГ по сравнению с КГ (см. табл. 1). Через 3 месяца после проведения ТЭКС (визит 2) у пациентов в ОГ отмечено дальнейшее существенное снижение всех биомаркеров в крови по сравнению с КГ (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительный анализ результатов исследования биомаркеров в крови у пациентов основной и контрольной групп в зависимости от фенотипа до и после операции (Mе (Q1; Q3))

Table 1. Comparative analysis of the measurements of blood biomarkers in patients of the study and control groups by phenotype:before and after surgery (Mе (Q1; Q3))

Визит	Контрольная группа	Основная группа	p (U-критерий Манна–Уитни)
Фактор роста нервов β, пг/мл
0	85,5 (84,25; 86,25)	86,5 (84,75; 88,25)	0,51**
1	80,5 (78,75; 83) p=0,23*	62 (59,5; 64) p=0,03*	0,03**
2	83,5 (82,75; 84,5) p=0,49*	76 (73,5; 78,5) p=0,03*	0,03**
Кальцитонин-ген-родственный пептид, пг/мл
0	151 (146,5; 156)	148 (143;155,5)	0,89**
1	132 (129; 137) p=0,06*	69 (57,5; 77,5) p=0,03*	0,03**
2	137 (131,5; 140,5) p=0,06*	74 (64,5; 81) p=0,03*	0,03**
Эндотелиальный фактор роста сосудов, пг/мл
0	85,5 (84,25; 86,25)	86,5 (84,75; 88,25)	0,51**
1	80,5 (78,75; 83) p=0,06*	62 (59,5; 64) p=0,03*	0,03**
2	44,5 (43; 45,75) p=0,03*	34,5 (33,5; 35,75) p=0,03*	0,03**
С-реактивный белок ультрачувствительный, мкг/мл
0	7,6 (7,0; 7,7)	7,6 (7,0; 7,6)	0,80**
1	5,1 (4,6; 5,2) p=0,01*	3,4 (3,3; 3,9) p=0,01*	0,01**
2	4,8 (4,6; 5,5) p=0,01*	3,4 (3,3; 3,5) p=0,01*	0,01**
Интерлейкин-6, пг/мл
0	85 (84; 86)	85 (84; 86)	0,97
1	77 (76; 80) p=0,03*	69 (68; 70) p=0,01*	0,01
2	77 (74; 81) p=0,03*	65 (64; 68) p=0,01*	0,01
Калий, ммоль/л
0	3,8 (3,7; 3,97)	3,85 (3,77; 3,95)	0,97
1	3,9 (3,85; 3,92) p=0,99*	3,55 (3,47; 3,62) p=0,06*	0,05
2	3,8 (3,77; 3,82) p=0,99*	3,45 (3,37; 3,53) p=0,03*	0,03
Кальций, ммоль/л
0	2,39 (2,37; 2,42)	2,39 (2,35; 2,42)	0,89
1	2,37 (2,36; 2,39) p=0,66*	2,31 (2,29; 2,34) p=0,14*	0,05
2	2,4 (2,38; 2,42) p=0,91*	2,28 (2,25; 2,32) p=0,09*	0,03

Примечание. * — внутригрупповые различия по сравнению с визитом 0, ** — статистическая значимость различий по сравнению с соответствующим показателем контрольной группы.

Note. * — in-group differences compared to visit 0, ** — statistical significance of the differences as compared with the relevant indicator in the control group.

 

Полученные результаты лабораторного тестирования крови позволили охарактеризовать эндофенотип ОА КС, который способствует ранней диагностике развития связанных процессов неоангиогенеза и неоиннервации, а также детализировать механизмы развития болезнь-модифицирующего эффекта ХС (препарат Хондрогард^®), в основе которого лежат механизмы блокады препаратом формирования новых сосудов со стороны СК и нервных окончаний в толще гиалинового хряща.

ОБСУЖДЕНИЕ

Обнаруженные закономерности в изменении параметров клинической оценки боли и функции сустава, макроскопической оценки синовиальной оболочки, полуколичественной гистологической оценки и гистоархитектоники СХ, морфологической характеристики синовиальной мембраны, в изменении лабораторных биомаркеров — участников патогенеза боли и структурных изменений в СХ и синовиальной оболочке у пациентов с ОА КС III рентгенологической стадии и функциональной недостаточностью суставов II степени в КГ и ОГ до операции и в ходе неё после проведения ТЭКС подтвердили тот факт, что неоиннервация наряду с неконтролируемым ангиогенезом является критическим событием ремоделирования СК при ОА.

Существенное уменьшение концентрации ИЛ-6 в крови в ходе операции у пациентов с ОА КС, получавших ХС перед проведением ТЭКС, и дальнейшее снижение его уровня в крови при выписке пациента из стационара и через 3 месяца после операции связаны с уменьшением интенсивности боли при значимом снижении уровня СРБ в крови пациентов ОГ, что соответствует результатам зарубежных исследований [49, 50].

Значимое снижение концентрации ИЛ-6 в крови при выписке пациента из стационара и через 3 месяца после операции у пациентов с ОА КС, получавших ХС перед проведением ТЭКС, в совокупности с данными об ограничении неоангиогенеза и неоиннервации в синовиальной мембране и СК в ОГ сопровождались одновременным снижением экспрессии доминантного проангиогенного эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), связанного с неоангиогенезом [51] и уменьшением продукции в крови и, вероятно, в СК факторов роста нервных волокон — фактора роста нервов β [52] и кальцитонин-ген родственного пептида, что отражает наличие эффекта в отношении ограничения неоиннервации в СК при приёме ХС (Хондрогард^®), связанного с его ранее представленными антиангиогенными эффектами [53].

Значимое снижение концентрации βNGF в крови и сопряжённо в СК при приёме ХС (Хондрогард^®), вероятно, приводит к разрушению молекулярной модели боли при ОА, описанной T.L. Vincent и соавт. (2024) [31]. ХС, по всей видимости, посредством ключевых молекул (NGF, лиганд хемокина C-C 2 и Piezo2) блокирует двухэтапный процесс — неоиннервацию тканей суставов, включая остеохондральное соединение, и сенсибилизацию ноцицепторного ответа на уровне сустава и ганглия задних корешков, что ограничивает центральную сенсибилизацию. Известно, что рецепторы βNGF (TrkA и p75) экспрессируются на различных типах ненейрональных клеток и, следовательно, могут оказывать дополнительное воздействие на мезенхимальные ткани сустава. Например, p75 экспрессируется на мезенхимальных стволовых клетках в синовиальной жидкости и остеобластах, хондроциты экспрессируют как TrkA, так и p75 [54]. Ограничение синтеза βNGF в повреждённом базальном СХ и/или СК при приёме ХС уменьшает интенсивность неоиннервации и изменяет порог активации ближайших нейронов [55, 56]. Вероятно, снижение экспрессии βNGF в СХ и/или СК уменьшает экспрессию CGRP и появление CGRP-положительных и NaV1.8-положительных нейронных волокон в СК ниже повреждённых областей СХ [57–59]. Этот процесс сопровождается снижением секреции нетрина-1 остеокластами СК с ограничением роста нейронов и проведения аксонов через СК [60].

Перспективными молекулами, активность которых требует оценки при приёме ХС, являются лиганд хемокина C-C 2, уровень которого может уменьшаться в дорсальных корешковых ганглиях одновременно с потерей здесь инфильтрации макрофагов [21], механочувствительный ионный канал Piezo2, модулирующий чувствительность боли при ОА и оказывающий влияние на опосредованные NGF ответы [22], участники нейроиммунного воспаления — сигнализация Toll-подобных рецепторов, GM-CSF и другие воспалительные цитокины [23]. Ряд других молекул участвует в сенсибилизации ноцицепторов при ОА, о которых известно крайне мало. На рис. 3 представлены ключевые межмолекулярные взаимодействия фактора роста нервов β.

 

Рис. 3. Межмолекулярные взаимодействия фактора роста нервов β (биоинформационный анализ выполнен на основе базы данных STRING, версия 12.0).

Примечание. NGF — фактор роста нервов β, NGFR — рецептор к фактору роста нервов β, NTRK2 — рецептор к факторам роста BDNF/NT-3, NTRK1 — рецептор к высокоаффинному фактору роста нервов, NTRK3 — рецептор к фактору роста NT-3, SORT1 — сортилин, GFRA1 — альфа 1-рецептор к семейству факторов роста GDNF, SORCS2 — VPS10 домен-содержащий рецептор SorCS2, GDNF — глиальный нейротрофический фактор, NTF4 — нейротрофин-4, TRPA1 — катионный канал с транзиторным рецепторным потенциалом, член 1 подсемейства А.

Fig. 3. Intermolecular interactions of nerve growth factor β (bioinformatics analysis was performed based on the STRING database, version 12.0).

Note. NGF — nerve growth factor β, NGFR — nerve growth factor β receptor; NTRK2 — BDNF/NT-3 growth factor receptor; NTRK1 — high-affinity nerve growth factor receptor; NTRK3 — NT-3 growth factor receptor; SORT1 — sortilin; GFRA1 — GDNF family of growth factor alpha 1-receptor; SORCS2 — VPS10 domain-containing receptor SorCS2; GDNF — glial cell-derived neurotrophic factor; NTF4 — neurotrophin-4; TRPA1 — transient receptor potential cation channel, member 1 of subfamily A.

 

Значимое снижение уровня кальция и калия в крови пациентов с ОА КС, получавших ХС перед проведением ТЭКС, и дальнейшее снижение их уровня в крови при выписке пациента из стационара и через 3 месяца после операции может быть связано с опосредованной регуляцией ХС неоиннервации и антиноцицептивных событий в СХ и СК [61].

Следовательно, новые данные, полученные в ходе исследования, позволяют рекомендовать применение препарата Хондрогард^® в эффективном режиме, согласно общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) за 2 месяца до выполнения операции ТЭКС с целью ограничения синтеза ключевых участников процесса неоиннервации и патологического ремоделирования СК в контралатеральной нижней конечности при увеличении нагрузки на неё в послеоперационном периоде, а также в оперированном суставе с целью предупреждения осложнений в послеоперационном периоде, в том числе снижения эффективности ТЭ, обусловленной неконтролируемой болью.

Ограничения исследования

Проведённое ретроспективное исследование имело небольшой размер выборки, что повышает неопределённость относительно его обобщаемости для всех групп населения. Поэтому для подтверждения результатов необходимы крупномасштабные многоцентровые исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, данные нашего исследования свидетельствуют о том, что благоприятный эффект ХС в парентеральной форме (Хондрогард^®) в отношении клинических, морфологических и лабораторных маркеров прогрессирования ОА может быть обусловлен его действием в отношении процесса неоиннервации и является новым направлением терапевтического таргетирования ОА. Ограничение исследования в реальной клинической практике связано с недостаточным объёмом полученных данных, что требует проведения дальнейших испытаний, посвящённых детализации механизма развития эффекта препарата Хондрогард^® в отношении блокады неоиннервации при ОА с учётом такого инструмента, как анализ ценности данных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Все авторы одобрили финальную версию перед публикацией, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Статья опубликована при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс».

Этическая экспертиза. Программа одобрена локальными этическими комитетами ФГБОУ ВО БГМУ и ООО «Медицинский центр «Новомедицина» (Ростов-на-Дону), протокол № 1/02 от 01.02.2022 г.

Оригинальность. При создании настоящей работы были использованы фрагменты собственного текста, опубликованного ранее ([doi: 10.14412/1996-7012-2022-6-55-63], распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт по причине конфиденциальности (наличия в базе данных сведений, на основании которых могут быть идентифицированы участники исследования, и отсутствия их согласия на распространение этих сведений).

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена в соответствии с процедурой fast-track. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contribution. All authors have approved the final version before publication and have also agreed to be responsible for all aspects of the work, ensuring that issues relating to the accuracy and integrity of any part of it are properly addressed and resolved.

Funding sources. No funding.

Disclosure of interests. The article was published with the support of PharmFirm Sotex CJSC. The article expresses the authors’ position, which may differ from the position of PharmFirm Sotex CJSC.

Ethics approval. The programme is approved by the local ethical committees of the Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Ufa) and ‘Medical Centre “Novomedicine” LLC (Rostov-on-Don), protocol No. 1/02 of 01.02.2022.

Statement of originality. In creating this work, fragments of my own text, published earlier ([doi: 10.14412/1996-7012-2022-6-55-63], distributed under the CC-BY 4.0 license) were used.

Data availability statement. Access to the data obtained in this study is closed due to confidentiality (the presence in the database of information on the basis of which the study participants can be identified and the lack of their consent to the dissemination of this information).

Provenance and peer-review. This article was submitted to the journal on an unsolicited basis and reviewed in accordance with the fast-track procedure. Two external reviewers and the scientific editor of the publication participated in the review.

About the authors

Timur B. Minasov

Bashkir State Medical University; LLC Medical Center “Novomeditsina”

Email: M004@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-1916-3830
SPIN-code: 7865-6011

MD

Russian Federation, Ufa; 74 Socialisticheskaya str., 344002 Rostov-on-Don, Rostov-on-Don region

Irina V. Sarvilina

LLC Medical Center “Novomeditsina”

Author for correspondence.
Email: isarvilina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5933-5732
SPIN-code: 7308-6756

MD

Russian Federation, 74 Socialisticheskaya str., 344002 Rostov-on-Don, Rostov-on-Don region

Olga A. Gromova

Federal Research Center “Informatics and Management”

Email: unesco.gromova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7663-710X
SPIN-code: 6317-9833

MD

Russian Federation, Moscow

Anton G. Nazarenko

Priorov National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics

Email: NazarenkoAG@cito.priorov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1314-2887
SPIN-code: 1402-5186

MD, Dr. Sci. (Medicine), professor RAS

Russian Federation, Moscow

Nikolay V. Zagorodniy

Priorov National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics; Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: zagorodniy@sustav.ru
ORCID iD: 0000-0002-6736-9772
SPIN-code: 6889-8166

MD, Dr. Sci. (Medicine), professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files