Conservative treatment of patients with Paget disease

全文:

Болезнь Педжета — заболевание костей скелета, впервые описанное и выделенное в отдельную нозологическую форму J. Paget в 1876 г. Своеобразной патогенетической основой болезни является ускоренный «оборот» костной ткани, заключающийся в резкой активизации остеопластической резорбции и усиленном костеобразовании в патологических очагах. Патологическое ускоренное ремоделирование ведет к нарушению архитектоники костной ткани, кости утолщаются, развивается их деформация. Нарушение оси длинных костей, снижение прочности костной ткани, усиленное кровоснабжение в очагах поражения обусловливают ряд осложнений: деформирующий артроз, патологические переломы, неврологическую симптоматику. Частота развития вторичных опухолей повышена при болезни Педжета по сравнению с соответствующими возрастными группами в 30 раз [8]. Заболевание может иметь монооссальный и полиоссальный характер, однако никогда не поражается весь скелет. Чаще всего страдают кости таза, крестец, бедренные и большеберцовые кости, поясничный и грудной отделы позвоночника, череп. Важной клинической особенностью болезни Педжета является скрытое на начальных этапах течение. В результате во многих случаях в клинической картине преобладают симптомы уже развившихся осложнений [7]. Проблемами успешного консервативного лечения данного заболевания являлись и продолжают в значительной мере оставаться ранняя и полноценная диагностика, требующая применения современных методов обследования, и использование эффективных лекарственных препаратов, обладающих минимальным побочным действием.

В последние десятилетия предпринимались многочисленные попытки консервативного лечения таких больных с помощью самых разных лекарств, направленные на подавление патологической остеопластической резорбции в очагах заболевания. Использовались цитостатики (митрамицин, актиномицин D, колхицин), глюкокортикоиды, салицилаты, глюкагон, препараты фтора, галлия и др. Однако все они оказались либо малоэффективны, либо обладали выраженным побочным действием. С начала 70-х годов в широкую клиническую практику вошли лишь тирокальцитонин (ТКТ) в различных лекарственных формах и бисфосфонаты. Разнообразным аспектам применения их при болезни Педжета посвящено большое количество работ в зарубежной и гораздо меньше — в отечественной литературе [1, 2, 4—6]. Несмотря на достигнутые за последние 20 лет определенные успехи в консервативном лечении таких больных, остается множество нерешенных проблем, что делает актуальным продолжение исследований в этой области [3].

Материал и методы. В отделении костной патологии взрослых ЦИТО с 1971 по 1993 г. обследовались и лечились 96 пациентов с болезнью Педжета. Число мужчин и женщин было равным (по данным литературы, несколько чаще заболевают мужчины). Лишь в 35% случаев выявлено поражение 1 кости, чаще были поражены 2—5 костей, иногда 14 и более. Патологические изменения захватывали главным образом кости таза, бедренные и большеберцовые кости, поясничный и грудной отделы позвоночника, крестец, реже — другие отделы скелета. В возрасте 30 лет и ранее заболевание проявилось у 10 (10,4%) человек, хотя болезнь Педжета считается характерной для зрелого и пожилого возраста. Юношеская форма (начало в возрасте 11 лет) отмечена у 1 больного. Атипичный остеопоротический вариант болезни Педжета наблюдался у 3 больных. Срок от появления первых симптомов заболевания до установления правильного диагноза составлял в среднем 4,5 года, а у нескольких больных превысил 20 лет.

Большинство больных (51) получали отечественный препарат ТКТ — кальцитрин в дозах от 5 до 90 ЕД в день внутримышечно или подкожно курсами по 4 нед. Как правило, курсы повторяли 1—2 раза в год на протяжении от 1 года до 10 лет, в том числе в амбулаторных условиях. Одновременно больные принимали глюконат кальция в таблетках с целью предотвращения развития гипокальциемии. 3 человека получали перорально таблетированный препарат ТКТ.

С 1988 г. в отделении для лечения болезни Педжета используется отечественный бисфосфонат (1-гидроксиэтили ден-1, 1-бисфосфонат Na, К-соль) — ксидифон. К настоящему времени 2% раствором данного препарата лечено 28 человек, из них длительно, в дозах более 10 мг на 1 кг массы тела — 20. Сведений об общепринятых режимах назначения этого препарата и оптимальной дозе его в литературе нет. Мы применяли различные схемы терапии. 17 больных получали ксидифон непрерывно в течение 6—12 мес по 10—20 мг/кг, остальные — курсами по 2—3 мес с месячными перерывами в дозе 10—30 мг/кг в зависимости от клинического эффекта. У большинства пациентов отмечено выраженное снижение уровня кальция крови, что потребовало дополнительного назначения не только глюконата кальция, но и оксидевита (чаще по 0,5 мкг в день). Эффективность терапии оценивали на основании клинического, рентгенологического, биохимического обследования больных в динамике. Сцинтиграфическое обследование с ^99тТс — бисфосфонатом и технефором проводили у 18 человек на фоне приема ксидифона. Дополнительно применяли термографию, допплерографию, реовазографию, полярографию. В последнее время начали использовать компьютерную томографию и фотонную абсорбционную денситометрию.

Результаты. Кальцитрин в большинстве случаев переносился больными хорошо, не давая выраженных побочных эффектов. Лишь у 3 больных большие дозы препарата (более 20 ЕД) вызвали головные боли, повышение артериального давления, сильное чувство жара в лице, что заставило снизить дозу или временно отказаться от лечения. У 31 (60,8%) пациента в ходе или непосредственно после терапии констатировано заметное клиническое улучшение, заключавшееся в уменьшении болевого синдрома, повышении двигательной активности, уменьшении или исчезновении локальной болезненности. Положительные сдвиги сохранялись и по окончании курса лечения, иногда до 6 мес, что не позволяет связать их только с морфиноподобным обезболивающим действием ТКТ. Биохимическое улучшение, заключающееся в снижении показателей, отражающих интенсивность костного метаболизма: щелочной фосфатазы сыворотки крови и гидроксипролина суточной мочи, — отмечено у 20 (46,5%) человек. При применении ТКТ по 20 ЕД и более во всех случаях наступало заметное клиническое улучшение, а сдвиги биохимических показателей были более определенными и стабильными.

В ходе лечения ксидифоном не отмечено каких-либо побочных эффектов. К достоинствам препарата относится также простота перорального способа приема. Клиническое и субъективное улучшение, как правило, уже в ходе первого курса лечения констатировано у 16 (80%) пациентов. Выраженное снижение (в 2— 15 раз) показателей щелочной фосфатазы крови и гидроксипролина суточной мочи зарегистрировано у всех больных, кроме одного, страдавшего монооссальной формой заболевания, у которого исходные показатели были в пределах нормы. Полная нормализация этих биохимических показателей произошла у 9 (47%) человек и сохранялась в сроки от 3 мес до 2 лет. Кроме того, во всех случаях прерывания лечения ксидифоном по тем или иным причинам продолжалась клиническая и биохимическая ремиссия заболевания сроком от 3 мес до 1 года и более, что является важным достоинством всех бисфосфонатов. Рентгенологически улучшение, заключавшееся в некотором увеличении плотности костной ткани через 6— 12 мес от начала лечения, определялось у 7 больных.

Данные радионуклидного обследования в целом отражали биохимические сдвиги, однако не приходится говорить об их параллелизме. Так, несмотря на нормализацию биохимических показателей и выраженное клиническое улучшение в течение длительного периода (1 год и более), полная нормализация сцинтиграфической картины произошла лишь у 1 пациента. Это свидетельствовало о сохранении патологического ремоделирования в пораженной костной ткани (относительный коэффициент накопления радиофармпрепарата достигал 6 и даже 10), что послужило основанием для продолжения приема препаратов больными.

Обсуждение. Лечение болезни Педжета с использованием кальцитрина и ксидифона позволяет добиться улучшения субъективных и объективных показателей у большей части больных, повышения их работоспособности, снижения уровня инвалидности и повышения социальной адаптации. Однако применение кальцитрина в небольших дозах (5 ЕД) не приводило к существенному улучшению биохимических показателей у многих пациентов. Ни в одном случае не удалось добиться полной нормализации биохимических показателей даже при назначении более высоких доз, а после завершения курса лечения эти параметры быстро возвращались к исходному уровню. Не отмечено также существенных положительных сдвигов в рентгенологической картине болезни. При назначении высоких доз ТКТ возможны выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся у 3 больных. В ходе терапии отмечены развитие и прогрессирование таких осложнений, как деформации нагружаемых отделов скелета (в 11 случаях), деформирующий артроз (в 9), у 1 больной произошел патологический перелом бедренной кости. Кроме того, следует отметить неудобство длительного и частого применения инъекционных лекарственных форм, к которым относится кальцитрин. В литературе приводятся данные о кальцийурическом действии ТКТ [4].

Применение ксидифона наряду со значительным улучшением у большинства больных субъективного состояния и клинической картины, проявляющимся, как правило, через 1— 2 мес от начала лечения, сопровождается более выраженным и стойким улучшением биохимических показателей. Удается достичь полной нормализации их примерно у половины больных (что соответствует данным зарубежных авторов, использующих аналогичные зарубежные препараты). Наиболее ранним биохимическим ответом на проводимое лечение служит понижение уровня гидроксипролина суточной мочи. Оно начинается уже через 1— 2 нед, поэтому данный показатель можно использовать для ранней оценки эффективности назначенной дозы препарата. Уровень щелочной фосфатазы, отражающий остеобластическую активность костной ткани, начинает реагировать на лечение не ранее 3—4-й недели.

Зарубежные авторы обсуждают целесообразность продолжения лечения бисфосфонатами после нормализации уровня гидроксипролина мочи и щелочной фосфатазы крови, основываясь на возможности достижения длительной биохимической ремиссии у части больных. По нашим данным, у 5 из 6 таких больных нормализация биохимической картины сопровождалась все еще очень высокой интенсивностью ремоделирования костной ткани на протяжении от 6 мес до 2 лет, о чем свидетельствовали результаты сцинтиграфии. Таким образом, сохраняется высокий риск дальнейшего развития патологического процесса в костной ткани, вынуждающий продолжать лечение ксидифоном на фоне нормальных биохимических показателей, по крайней мере до нормализации данных радионуклидного обследования.

Улучшение рентгенологической картины пораженных отделов скелета на фоне лечения ксидифоном, заключающееся в некотором увеличении плотности костной ткани, происходит довольно медленно, на протяжении многих месяцев, и не приводит к выраженному изменению ее патологической структуры. В результате сохраняется повышенная вероятность возникновения патологических переломов и прогрессирования деформаций нагружаемых отделов скелета. Так, отмечены прогрессирование резко выраженной деформации костей голени у 2 больных, патологический перелом бедренной кости у 1, сохранение резко выраженного болевого синдрома на фоне наличия остеолитического очага в проксимальном метаэпифизе большеберцовой кости у 1, что заставило прибегнуть к оперативному лечению этих пациентов.

Четкой зависимости между атипичным течением заболевания (остеопоротический вариант, юношеская форма заболевания) и достигнутыми в ходе лечения биохимическими сдвигами не выявлено, однако в целом клиническое течение таких форм более тяжелое и ведет к развитию более выраженных осложнений.

Полученные нами результаты подтверждают необходимость продолжения исследований в данной области.

作者简介

V. Burdygin

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

编辑信件的主要联系方式.
Email: info@eco-vector.com
俄罗斯联邦, Moscow

S. Rodionova

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
俄罗斯联邦, Moscow

A. Kolondayev

Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics

Email: info@eco-vector.com
俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件