Опыт применения различных операций, сохраняющих конечность, у детей с первичными злокачественными опухолями длинных костей

Полный текст

Органосохраняющие методы лечения детей с первичными злокачественными опухолями длинных костей стали применяться в онкопедиатрии относительно недавно — с внедрением эффективных схем полихимиотерапии. Прежде, когда эти схемы еще не были разработаны и, по самым оптимистичным оценкам, выживало не более 10-15% больных остеогенной саркомой и саркомой Юинга [1-3, 9, 15, 18], было возможно выполнение лишь калечащих операций — ампутаций и экзартикуляций. Однако даже заведомо радикально проведенное хирургическое лечение без пред- и послеоперационной полихимиотерапии или при ее недостаточной эффективности у 60% больных имело следствием локальное рецидивирование и у подавляющего большинства — метастатическое поражение отдаленных органов [2, 9, 17, 18].

С внедрением в клинику современных схем пред- и послеоперационной химиотерапии достигнута 60-70% пятилетняя выживаемость больных остеогенной саркомой при отсутствии локального рецидивирования у 73% детей [10,

16, 17]. При саркоме Юинга 5 лет сейчас живут 50% больных [10, 18]. Благодаря прогрессу полихимиотерапии у детей стали возможны сохраняющие конечность операции после удаления злокачественных первичных опухолей длинных костей. Необходимо подчеркнуть, что возможность выполнения органосохраняющих операций обусловлена не только использованием комбинаций современных противоопухолевых химиопрепаратов, но и внедрением в клиническую практику внутриартериальной (регионарной) химиотерапии [10, 16, 17]. Преимуществами селективного метода введения противоопухолевых препаратов являются более быстрое и полное купирование болевого синдрома и улучшение функции пораженной конечности (на 5-7-й день при внутриартериальной химиотерапии и на 10- 18-й при системном введении препаратов), более раннее и выраженное уменьшение мягкотканного компонента опухоли, достижение высокой степени лечебного патоморфоза. Гистологическое исследование удаленной опухоли у больных остеогенной саркомой выявило лечебный патоморфоз І-ІІ степени после внутриартериальной и внутривенной полихимиотерапии соответственно в 39,1 и 60%, а III-ІѴ степени — в 60,9 и 40% случаев [14].

Прежде чем приступить к оперативному этапу, мы оцениваем результаты проведенного консервативного лечения через 7 и 28 сут от начала курса полихимиотерапии. При этом учитываем не только субъективные показатели (уменьшение болевого синдрома, восстановление функции конечности), но и объективные данные: уменьшение или исчезновение мягкотканного компонента опухоли; уменьшение на рентгенограммах очагов деструкции, отсутствие новых периостальных наслоений, появление очагов склерозирования в пораженных участках кости и оссификацию мягкотканного компонента, что отмечается на 26- 28-й день от начала лекарственного лечения. При ультразвуковой допплерографии сосудов нижних конечностей на стороне поражения (24 больных с поражением бедренной и большеберцовой костей) нами установлено достоверное увеличение линейной и объемной скорости кровотока в бедренных сосудах выше опухоли на 30-50% и уменьшение ее ниже опухоли при большом по длине (свыше 10 см) поражении кости или наличии выраженного мягкотканного компонента (превышение окружности больной конечности по сравнению со здоровой на уровне опухоли более чем на 2 см). При адекватной полихимиотерапии скорость кровотока в сосудах пораженной конечности превышает таковую на здоровой стороне не более чем на 10% [4]. При ангиографии выявляется уменьшение диаметра питающих опухоль патологических сосудов и их количества и сниженное накопление рентгеноконтрастного препарата в мягкотканном компоненте опухоли, а также появление четкой границы между мягкотканным компонентом и здоровыми тканями. Гистологически это соответствует III-ІѴ степени лечебного патоморфоза.

Нами проанализированы результаты лечения 60 детей в возрасте 5—15 лет с остеогенной саркомой костей нижних конечностей, которые находились на лечении в онкологическом отделении нашей больницы с 1987 по 1996 г. Опухоли бедренных костей были у 37 (61,7%) больных, большеберцовых — у 23 (38,3%). Они локализовались в метадиафизах около активных эпифизарных зон: в области коленного сустава у 55 (91,7%) больных, тазобедренного — у 5 (8,3%). Без химиотерапевтического лечения в этой группе выполнено 11 калечащих операций: 9 ампутаций и 2 экзартикуляции. 49 больным до операции было проведено от одного до трех курсов лечения фарморубицином (курсовая доза 90 мг/м2) и платидиамом (120 мг/м² на курс) — 26 больным регионарно и 23 системно (длительность курсов — 2—4 дня при регионарном и 4 дня при системном способе введения препаратов, интервал между курсами 3 нед). У 58% больных после регионарного и у 42% после системного введения цитостатиков были выполнены органосохраняющие вмешательства: эндопротезирование тазобедренного сустава у 1 больного, коленного — у 34 (7 больных с поражением большеберцовой и 27 — бедренной кости).

Модифицированный эндопротез Сиваша использовали в возрастной группе старше 12- 13 лет. Выполнение такой операции в младшем возрасте чревато значительным отставанием в росте оперированной ноги, поскольку в соответствии со схемой Дигби рост нижней конечности происходит в основном за счет ростковых зон в области коленного сустава. Применение модифицированного эндопротеза Сиваша дает выраженный функциональный и косметический эффект: уже через 1 мес после операции конечность обретает опорную и локомоторную функцию (сгибание в коленном суставе достигает 90°, разгибание — 180°), что обеспечивает социальную адаптацию детей [3, 9, 11, 19, 20].

Из применяемых в онкологическом отделении нашей больницы органосохраняющих операций наиболее апробированной для детей с первичным опухолевым поражением длинных костей нижних конечностей является упомянутая выше методика эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов [3, 7, 19, 20].

 

 

Рис. 1. Пример 1: остеогенная саркома нижней трети правой бедренной кости.

а - рентгенограммы при поступлении; б — рентгенограммы через 3 нед после двух курсов внутриартериальной полихимиотерапии; в — внешний вид и функция конечности через 3,5 года после эндопротезирования.

 

Пример 1. Больной А., 13 лет. Болен 5 мес. При поступлении: в нижней трети правого бедра, больше по передней и боковой поверхности, имеется припухлость, болезненная при пальпации; движения в коленном суставе не ограничены, но болезненны. На рентгенограмме (рис. 1, а): характерное для остеогенной саркомы поражение нижней трети правой бедренной кости на протяжении 14 см по передней поверхности с патологическим переломом. Диагноз остеогенной саркомы подтвержден гистологически. Перед операцией проведено два курса внутриартериальной

полихимиотерапии по описанной выше схеме. На контрольных рентгенограммах (рис. 1, б): усиление склеротического процесса, отсутствие свежих периостальных реакций, консолидация патологического перелома. Проведено облучение зоны поражения в суммарной очаговой дозе 26 Гр. Через 3 мес от начала лечения выполнена операция: резекция правой бедренной кости с опухолью и коленным суставом и замещение дефекта титановым эндопротезом конструкции Сиваша. При гистологическом исследовании в препаратах отмечен 100% лечебный патоморфоз. После операции проведено 4 курса системной химиотерапии внутривенно по той же схеме. Через 1 год: жалоб нет, укорочения правой нижней конечности не отмечено, при быстрой ходьбе больной прихрамывает на правую ногу. Спустя 3,5 года после операции: активное и пассивное сгибание коленного сустава до 100, разгибание до 180°; укорочение правой нижней конечности на 3 см (рис. 1, в), за счет чего появилось прихрамывание. Пациент пользуется ортопедической обувью с увеличенным на 3 см каблуком. Данных о местном рецидиве и (или) отдаленном метастазировании нет.

При опухолевом поражении проксимального отдела большеберцовой кости замещение пострезекционного дефекта эндопротезом сопряжено с рядом трудностей, не встречающихся при протезировании бедренной кости и связанных с реализацией достаточной опорной и локомоторной функции конечности.

Пример 2. Больная Р., 13 лет. В январе 1993 г. появились и стали нарастать припухлость в верхней трети правой голени и болевой синдром, ограничение движений в правом коленном суставе. В августе 1993 г. при поступлении в отделение онкологии отмечена припухлость в верхней трети правой голени, ее окружность на уровне поражения на 3,5 см больше окружности здоровой (левой) голени, пальпация резко болезненна, в правом коленном суставе движения только качательные, болезненные. На ногу больная не наступает из-за болей. На рентгенограмме правой голени (рис. 2, а): картина остеогенной саркомы проксимального метадиафиза большеберцовой кости, остеопластический вариант с игольчатым периостозом и образованием «козырька Кодмана». Протяженность поражения 14,5 см. Рентгенологически в легких метастазы не выявляются. Гистологический диагноз: остеогенная саркома. Проведено два курса предоперационной внутривенной химиотерапии по стандартной схеме. Болевой синдром исчез, объем мягкотканного компонента уменьшился до 1,5 см, появились безболезненные движения в коленном суставе до 90°. Рентгенологически отмечено выраженное склерозирование очага поражения. Выполнена операция: резекция проксимального отдела правой большеберцовой кости с опухолью и коленным суставом, дефект замещен эндопротезом Сиваша (рис. 2, б). Гистологическое заключение: остеогенная саркома, IV степень лечебного патоморфоза. Ранний послеоперационный период протекал гладко. Через 2 мес после операции появилась ротационная нестабильность эндопротеза. Наложена гипсовая повязка. В послеоперационном периоде проведено три курса химиотерапии по программе предоперационного лечения. Через 4 мес после операции в обоих легких выявлены множественные тени метастазов. Схема химиотерапии изменена на чередование высоких доз вепезида (600 мг/м2 в течение 2 дней) и ифосфамида (2 г/м2 в течение 5 дней) с интервалами 4 нед. Всего проведено 6 курсов химиотерапии, после чего рентгенологически интенсивность метастатических очагов уменьшилась. При обследовании через 7 мес после операции на рентгенограммах и компьютерных томограммах метастатических теней в легких нет. На контрольной рентгенограмме в проксимальном метадиафизе правой малоберцовой кости по медиальной поверхности определяется дефект коркового слоя и костного вещества протяженностью 1,5 см. Выполнена операция: резекция проксимального отдела правой малоберцовой кости до уровня средней трети. При гистологическом исследовании: остеогенная саркома, лечебный патоморфоз III степени. Через 9 мес после первой операции выполнена заднебоковая торакотомия с обеих сторон. При ревизии выявлены метастатические очаги: в нижней доле слева три размером 0,5 × 0,3 см, справа один размером 0,5 × 0,5 см, в верхней доле два размером 0,5 × 0,3 см. Произведена прецизионная резекция легкого с метастазами. Гистологически констатирована IV степень лечебного

патоморфоза. После операции проведен один курс полихимиотерапии. Специальное лечение было закончено. При обследовании через 48 мес после эндопротезирования и через 39 мес после торакотомии с удалением метастазов в легких: при ходьбе прихрамывает на правую ногу, укорочения конечности нет (рис. 2, в), патологической подвижности нет. Активные движения в правом коленном суставе: сгибание до 130° (до 110° безболезненное), разгибание до 180°. Рентгенографически: ось правой голени удовлетворительная, патологических изменений в костях и мягких тканях не обнаружено. На рентгенограммах грудной клетки в 5 проекциях патологии не выявлено.

 

Рис. 2. Пример 2: остеогенная саркома верхней трети правой большеберцовой кости. а — рентгенограммы при поступлении; б — рентгенограммы после операции; в — внешний вид конечности через 48 мес после операции.

 

Другая группа оперативных методов, сохраняющих конечность, представлена тремя типами костнопластических операций:

• свободной костной пластикой;
• операциями типа Гана — одномоментными и в два этапа;
• костной аутопластикой с использованием микрохирургической техники [3, 5, 6, 8, 16].

В 1987-1997 гг. костнопластические операции произведены 23 больным — 14 с остеогенной саркомой, 2 с хондросаркомой и 7 с саркомой Юинга. Опухоль локализовалась в диафизах длинных костей: большеберцовой у 13, бедренной у 6, плечевой у 4 больных. Во всех случаях диагноз верифицирован цитологически или гистологически. Больным остеогенной саркомой до операции было проведено по два-три курса полихимиотерапии (фарморубицин + платидиам), больным саркомой Юинга — по четыре курса лечения по протоколу EICESS-91 (протокол лечения больных с саркомой Юинга и мягкотканными саркомами, включающий препараты винкристин, циклофосфан, вепезид, рубомицин, дактиномицин).

После оценки эффективности проведенного лечения выполнены органосохраняющие операции — резекции пораженной опухолью кости в пределах здоровых тканей:

1) свободная костная пластика с замещением дефекта аутомалоберцовой костью — 2 больным с процессом в плечевой и 3 больным — в бедренной кости;

2) вмешательство по типу операции Гана в два этапа (интервал 1 мес) с гипсовой иммобилизацией конечности — 4 больным с опухолями большеберцовой кости;

3) вмешательство по типу операции Гана I- II одномоментно — 4 больным с поражением большеберцовой кости: одномоментное замещение дефекта аутомалоберцовой костью с сохранением питающего массива мягких тканей и иммобилизацией в аппарате Илизарова.

По прошествии 1 года под воздействием функциональной нагрузки трансплантат приобретал характеристики большеберцовой кости и функция конечности полностью восстанавливалась.

 

Рис. 3. Пример 3: остеогенная саркома верхней трети левой плечевой кости.

а — рентгенограмма при поступлении; б — рентгенограмма после трех курсов предоперационной химиотерапии; в — рентгенограмма после операции; г — внешний вид больной через 3,5 года после операции.

 

Пример 3. Больная И., 5 лет. После травмы (падение на левое плечо) появилось опухолевидное образование в верхней трети левого плеча. При поступлении: окружность верхней трети левого плеча на уровне опухоли превышает таковую на правом плече на 7 см, пальпация опухолевидного образования болезненная, движения в плечевом суставе резко ограничены за счет мягкотканного компонента опухоли и боли. На рентгенограмме (рис. 3, а): резкое вздутие метафиза и верхней трети диафиза левой плечевой кости с нарушением костно-трабекулярного рисунка, имеет негомогенную структуру — в виде многокамерных образований, патологический перелом. Результат открытой биопсии опухоли: остеогенная саркома. На ангиограммах характерные для остеогенной саркомы изменения. Проведено три курса внутриартериальной химиотерапии фарморубицином и платидиамом. Боли купировались полностью через 8 дней от начала лечения, а через 21 день окружность левого плеча уменьшилась на 4 см. На контрольных ангиограммах отмечена положительная динамика: уменьшение сети патологических сосудов, уменьшение мягкотканного компонента опухоли, меньшее накопление рентгеноконт

растного препарата в проекции опухоли. На рентгенограмме (рис. 3, б): склерозирование очагов деструкции в плечевой кости, консолидация патологического перелома с угловым смещением, уменьшение мягкотканного компонента опухоли, отсутствие свежих периостальных напластований. Через 3 мес от начала лечения выполнена операция — резекция в пределах здоровых тканей проксимального отдела левой плечевой кости с опухолью и замещение дефекта свободным аутотрансплантатом из малоберцовой кости, головка фиксирована в костномозговом канале дистального отдела плечевой кости (рис. 3, в). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечен 100% лечебный патоморфоз. В послеоперационном периоде проведено три курса внутривенной химиотерапии по той же схеме. Через 1 год: укорочение левого плеча на 1 см, активные движения в левом плечевом суставе отсутствуют, движения в левых локтевом и лучезапястном суставах в полном объеме. Через 3,5 года после операции (рис. 3, г): умеренная гипотрофия мышц левого плеча и его укорочение на 2 см; активное отведение руки во фронтальной плоскости и подъем в сагиттальной плоскости до 20°, пассивные движения в левом плечевом суставе в полном объеме. На контрольных рентгенограммах отмечается образование костной мозоли между аутотрансплантатом и плечевой костью. Метастазов в легких нет. Состояние ребенка удовлетворительное.

Пример 4. Больной М., 11 лет. Поступил с жалобами на боли в средней трети правой голени после физической нагрузки и ночью. По передней поверхности средней трети правой голени определяется опухолевидное образование округлой формы размером 6,0 × 4,5 см, неподвижное, костной плотности, интимно спаянное с большеберцовой костью, резко болезненное при пальпации. Кожа над ним не изменена, локальная температура несколько повышена. На рентгенограмме правой голени (рис. 4, а): по передней поверхности средней трети большеберцовой кости определяется разрыв коркового слоя кости с «козырьком Кодмана», игольчатым периостозом и выраженным мягкотканным компонентом. Протяженность поражения 10 см. Диагноз остеогенной саркомы подтвержден гистологически. Проведено два курса полихимиотерапии внутриартериально по стандартной схеме. Уже после первого курса достигнуто выраженное уменьшение размера опухоли, полное купирование болевого синдрома. Через 2 мес от начала лечения больному выполнен первый этап операции Гана: резекция участка диафиза большеберцовой кости с опухолью, пересечение малоберцовой кости в нижней трети и фиксация ее в канале дистальной культи большеберцовой кости (рис. 4, б). При гистологическом исследовании отмечен патоморфоз III-ІѴ степени. Спустя 3 мес выполнен второй этап операции Гана: малоберцовая кость пересечена в верхней трети и укреплена в канале проксимальной культи большеберцовой кости (рис. 4, в). Через 1 мес больному разрешена полная нагрузка оперированной конечности в гипсовой повязке, через 3 мес гипсовая повязка снята. Начата разработка коленного и голеностопного суставов при полной физиологической нагрузке конечности. Через 1 год: ходит не прихрамывая, движения в суставах в полном объеме, укорочения конечности не отмечено. На рентгенограмме голени спустя 3 года после операции (рис. 4, г): малоберцовая кость утолстилась до размера большеберцовой, ось голени удовлетворительная, определяется образование костных мозолей между аутотрансплантатом из малоберцовой кости и большеберцовой костью. Правая голень не изменена (рис. 4, д), укорочения конечности нет, активные сгибание и разгибание в коленном суставе в полном объеме.

 

Рис. 4. Пример 4: остеогенная саркома средней трети правой большеберцовой кости.

а— рентгенограммы при поступлении; б — рентгенограммы после первого этапа операции Гана; в — рентгенограмма через 3 мес после выполнения второго этапа операции Гана; г — рентгенограммы через 3 года после операции; д — внешний вид и функция конечности через 3 года после операции.

 

Сейчас в нашей клинике внедрена методика аутотрансплантации малоберцовой кости на питающих сосудах с использованием стандартной методики забора трансплантата [8]. Операции выполняются в два этапа: первый — резекция пораженной кости с опухолью в соответствии с правилами абластики; второй — забор трансплантата малоберцовой кости с питающими сосудами и замещение им пострезекционного дефекта с наложением сосудистых анастомозов. Вмешательство завершается вне- очаговым остеосинтезом аппаратом Илизарова.

В 1996-1997 гг. вмешательства с использованием микрохирургической техники выполнены у 5 детей: у одного с опухолью лучевой, у одного — плечевой и у троих — бедренной кости. У одного из этих больных с протяженностью опухолевого процесса по длиннику бедренной кости более 25 см применена оригинальная методика замещения пострезекционного дефекта путем пересадки двух аутомалоберцовых костей на питающих сосудах.

Преимуществом метода аутотрансплантации на питающих сосудах является отсутствие лизиса пересаженной кости, который иногда наблюдается при свободной костной пластике; напротив, достигается ее быстрая перестройка с образованием костной мозоли, что позволяет уже через 3-4 нед после операции полностью нагружать конечность в аппарате Илизарова. Кроме того, при выполнении вмешательств по данной методике снимаются существенные для операции Гана ограничения по локализации опухоли (диафиз) и ее протяженности по длиннику (не более 8 см). В то же время следует учитывать и факторы, затрудняющие использование этой методики: необходимость наличия бригады микрохирургов и соответствующего оснащения, увеличение общей длительности оперативного вмешательства, повышение стоимости лечения. Недостаточное количество больных и малый срок наблюдения не позволяют провести достоверную оценку результатов операций с использованием микрохирургической техники по критериям пятилетней выживаемости и сохранения функции конечности.

Преимуществом костнопластических методик хирургического лечения опухолей длинных костей являются возможность выполнения органосохраняющих операций у детей дошкольного и младшего школьного возраста и отсутствие необходимости в повторных вмешательствах с целью замены и удлинения эндопротезов. Немаловажно и то, что при таких операциях в ткани не внедряются чужеродные материалы и потому исключается риск развития реакции отторжения и остеопороза подвергшихся эндопротезированию костей. Не следует игнорировать и факта предупреждения у ребенка психической травмы, обусловленной сознанием присутствия в организме инородного предмета.

Побочные эффекты и осложнения

Все побочные эффекты и осложнения после комбинированного лечения первичных костных опухолей длинных костей можно разделить на связанные с химиотерапией и связанные с хирургическим вмешательством. Первые из них — эметический синдром, гемато-, гепато- и нефротоксичность, алопеция — при внутриартериальном и внутривенном введении цитостатиков аналогичны.

Из осложнений, обусловленных самой операцией, патологическая ротационная подвижность эндопротеза в культе резецированной кости после эндопротезирования коленного сустава при поражении опухолью большеберцовой кости наблюдалась у 5 из 27 больных (18,5%), при поражении большеберцовой кости — у 5 из 7 (71,4%). В такой ситуации прибегали к иммобилизации конечности в гипсовой повязке на 1 мес. Данное осложнение перестало встречаться после того, как для укрепления штифта эндопротеза в канале резецированной кости мы стали во время операции использовать специальный цемент.

При эндопротезировании коленного сустава после удаления опухоли большеберцовой кости движения в голеностопном суставе стали возможны у 5 из 7 детей (71,4%), а у 2 больных (28,6%) они были ограничены — сформировалась «конская стопа» в связи с парезом малоберцового нерва. После аналогичной операции, выполнявшейся по поводу опухоли бедренной кости, «конская стопа» отмечена у 1 больного. Парез возникал из-за травматизации веточек малоберцового нерва во время его выделения из мягких тканей у больных с массивным внекостным компонентом опухоли.

У 3 больных с поражением большеберцовой кости в верхней трети голени по ее передней поверхности через 3—4 мес после эндопротезирования появились полости с серозным содержимым, которые исчезли самостоятельно в срок до 6 мес. Это осложнение, вероятнее всего, связано с недостаточным образованием рубцовой ткани вокруг штифта эндопротеза и с реакцией организма на инородное тело. У 2 больных в поздние сроки после операции (через 2 и 4,5 года) в верхней трети голени аналогичные полости сформировались повторно с вторичным инфицированием и образованием пролежней и дефектов кожных покровов в этом месте (рис. 5, а). Для устранения осложнения проводились антибактериальная терапия и кожно-пластические операции (рис. 5, б).

 

Рис. 5. Пролежень кожи по передней поверхности верхней трети правой голени, возникший через 2 года после эндопротезирования (а), и вид голени того же больного после замещения дефекта кожно-мышечным лоскутом на питающих сосудах (б).

 

Важно подчеркнуть, что ввиду отсутствия промышленных отечественных эндопротезов для детей мы вынуждены использовать модифицированные применительно к детям эндопротезы Сиваша для взрослых пациентов, что в сочетании с их очевидной конструктивной устарелостью увеличивает риск развития указанных выше осложнений и чревато возможностью перелома штифта вследствие истончения его стенки после дополнительной обработки на металлорежущем станке.

После операций типа Гана у больных с поражением большеберцовой кости после длительной ходьбы наблюдался отек конечности, что связано с нарушением венозного и лимфооттока. Занятия лечебной физкультурой и бинтование ноги эластичным бинтом оказывались достаточными для купирования этого осложнения. Уже через 9-12 мес после операции отек голени при длительной ходьбе не возникал, что можно связать с образованием коллатералей. Активные и пассивные движения в коленном и голеностопном суставах больные выполняли в полном объеме. Спустя 10- 12 мес после операции под воздействием функциональной нагрузки происходили перестройка малоберцовой кости и ее утолщение почти до диаметра большеберцовой. Рост оперированной голени в длину был таким же, как на здоровой стороне; только у одного больного отмечено отставание в росте стопы на стороне поражения на 1 см, что, видимо, объясняется нарушением микроциркуляции дистальных отделов конечности вследствие операции.

Заключение

Преимущества приходящих на смену калечащим операциям органосохраняющих методик оперативного лечения первичных опухолей длинных костей у детей несомненны, поскольку они позволяют получить благоприятные функциональные и косметические результаты и обеспечить достаточный уровень социальной адаптации ребенка.

Имплантация металлических эндопротезов как наиболее изученная методика используется у детей старше 12 лет. Представленные нами костнопластические операции являются методом выбора и могут применяться у детей любого возраста.

Об авторах

В. И. Ковалев

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

В. А. Стрыков

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

А. Ю. Старостина

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

А. В. Бородачев

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

Д. В. Ковалев

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

К. В. Лебедев

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

А. В. Ясонов

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

А. В. Быстров

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

А. Е. Рыкунов

Российская детская клиническая больница Во Имя Покрова Пресвятой Богородицы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы