Genetic aspects of neurogenic syncopes

Full Text

 

фото

 

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины являются синкопальные (обморочные) состояния - расстройства сознания с нарушением постурального тонуса и деятельности жизненно важных органов [1, 4]. В возникновении значительного числа обмороков, расцениваемых как неврогенные, существенное значение придается недостаточности вегетативных механизмов, обеспечивающих регуляцию сердечной деятельности и сосудистого тонуса в условиях активной деятельности организма [1, 3]. Природа этой недостаточности может быть как наследственно обусловленной, так и результатом перенесенных инфекций, интоксикаций, травм и других заболеваний [3].

Многообразие этиологии и патогенеза обморочных состояний, сложность и недостаточная изученность их причинно- следственных отношений резко затрудняют решение вопросов диагностики, возможность коррекции нарушенных функций и предупреждения этой патологии.

Целью данного сообщения являлась попытка уточнения распространенности синкопальных состояний (СС) с анализом вклада наследственных (генетических) и средовых факторов в генезе неврогенных обмороков (НО). В рамках данной программы СС изучены в популяции репрезентативной [2] группы школьников г.Казани. Среди анкетированных 2309 человек у 162 (популяционная частота - 7%) констатированы СС. Последующий клинический анализ с использованием электрофизиологических (электроэнцефалографического и электрокардиографического) методов исследования позволил расценить эти пароксизмы как НО у 148 школьников (популяционная частота 6,4%) (табл. 1).

 

Таблица 1. Частота выявляемости синкопальных пароксизмов у школьников г.Казани

Пол	Общее число обследо-ванных	Синкопальные состояния
		неврогенные обмороки				Симптома-тические абс/.%	Эпиподобные абс./%	все формы абс./%
		Вазовагвльные абс/.%	Ортостати-ческие абс/.%	вестибу-лярные абс/.%	всего абс/.%
Девочки	1225	79 68,7 (74,5)	20 17,4 (18,9)	7 6,1 (6,6)	106 92,2 (100,0)	4 3,5	5 4,3	115 100,0(71,0)
Мальчики	1084	30 63,8 (71,4)	10 21,3 (23,8)	2 4,3 (4,8)	42 89,4 (100,0)	2 4,2	3 6,4	47 100,0 (29,0)
Итого	2309	109 67,3 (73,6)	30 18,5 (20,3)	9 5,6 (6,1)	148 91,4 (100,0)	6 3,7	8 4,9	162 100,0 (100,0)

 

При определении вида обморока мы ориентировались на классификацию пароксизмальных состояний, предложенную А.М.Коровиным [4].

Как видно из табл. 1, у 139 (93,9%) из 148 больных имели место вазовагальные (73,6%) и ортостатические (20,3%) НО. Патогенетические механизмы обеих форм обмороков и лежащие в их основе нарушения сходны - и в том, и в другом случае речь идет об ослаблении периферического кровотока, определяемого как проявление недостаточности вегетативного обеспечения деятельности в сфере сердечно-сосудистой системы [1, 3, 4]. Большую часть пробандов с НО составили девочки (71%), которые страдали этими синкопами в 2,5 раза чаще, чем лица мужского пола.

В целях уточнения вклада генетических и средовых факторов в генез НО нами осуществлен клинико-генеалогический анализ 115 семей пробандов. В 63,5% семей выявлены повторные (два и более) случаи заболевания («семейные» формы НО). Уже сам по себе факт такого семейного накопления синкопов может указывать на определенную роль наследственных факторов в генезе данного заболевания. С учетом этого нами предпринята попытка конкретизировать роль наследственных факторов с помощью современных методов генетического анализа. В нашей выборке вероятность регистрации страдающих НО в популяции (π) [2] оказалась равной 0,296, то есть регистрация этого признака была множественной (около 30%), но неполной. В таких условиях для проверки моногенного наследования использован наиболее адекватный метод Вайнберга [2], который позволяет коррегировать стандартную ошибку при неполной регистрации материала:

  $P=\frac{P-N}{T-N}$.

   где Р — доля больных из числа всех детей (сегрегационная частота), N - число выявленных семей с больными и сибсами. Р - общее число больных, Т — число всех сибсов в семьях.

Результаты сегрегационного анализа, проведенного этим методом, среди отобранных 80 семей с обязательным наличием в них сибсов и регистрацией НО как у пробанда, так и у родителей (родителя) или сибсов (сибса) представлены в табл. 2. Семей с типом брака родителей «здоровый-здоровый» (N × N) оказалось 34, «больной-здоровый» (A × N) — 40 и «больной- больной» (A × A) - 6.

 

Таблица 2. Сегрегационный анализ семей пробандов с неврогенными обмороками

Тип брака	Число сибсов в семье	Число семей с сибсами	Общее число сибсов	Число страдающих НО	Сегрегационная частота
					ожидаемая	наблюдаемая
N × N	2	27	54	30	0,25 (25%)	0,07 (7%)
	3	5	15	5
	4	2	8	2
		34	77	37
A × N	2	34	68	43	0,5 (50%)	0,19 (19%)
	3	6	18	6
		40	86	49
A × A	2	5	10	7	0,5 (50%)	0,43 (43%)
	3	1	3	2
		6	13	9
Итого		80	176	95

 

Как видно из табл. 2, при типе брака N × N по зарегистрированным пробандам из 34 семей общее число детей составило 77, из них 49 больных НО, включая 34 пробанда. Следовательно, согласно формуле Вайнберга,

  $P=\frac{37-34}{77-34}=0.07$ (или 7%).  

Этот показатель значительно ниже ожидаемой величины, равной при рецессивном наследовании 0,25 (или 25%). Подобный расчет показал, что при типе брака A х N P равен 0,19 (или 19%), тогда как при типе брака A × A он оказался близким к ожидаемому и составил 0,43 (или 43%).

Таким образом, при типе брака родителей «больной- больной» (A × A) наблюдаемая сегрегационная частота 0,43 (или 43%) приближается к ожидаемой - 0,50 (или 50%), не исключающей доминантной модели моногенного (аутосомнодоминантного) наследования НО в том случае, если больны оба родителя.

Полученные частоты при типах N × N и A × A невысоки, что, возможно, обусловлено значительным вкладом средовых факторов в происхождение заболевания со сложным механизмом наследования и генетической изменчивостью. Тем не менее в семьях с типом брака A × N, где болен один из родителей (в 39 из 40 семей больными были матери), частота НО у сибсов (19%) превышает популяционную (6,4%), что указывает на семейное накопление заболевания. Полученная частота может быть обусловлена достаточно большим вкладом генетических факторов в детерминацию заболевания в этой группе пробандов при участии факторов внешней среды.

О роли и доле генетического фактора в развитии НО указывает также и частота синкопальных состояний (липотимий и обмороков) у родственников обследованных пробандов (табл. 3).

 

Таблица 3. Частота синкопальных состояний у родственников обследованных пробандов (n=115) с неврогенными обмороками

Степень родства	Общее число родственников	Из них с обмороками и липотимиями
		абс. число	% от общего числа родственников	степень достоверности
I степень (родители, дети, братья, сестры)	227	58	5,30	РI-II < 0,001
II степень (деды, бабушки, внуки, дяди, тети, племянницы)	557	7	0,64	РII-III < 0,05
III степень (двоюродные братья и сестры)	310	—	0,18	РIII-I < 0,001

 

Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что 86,5% (58 из 67) синкопальных состояний приходится на родственников I степени родства (родители, сибсы). Показатель частоты синкопов среди родственников с НО существенно уменьшается с отдалением родства от пробандов. Следовательно, у самых ближайших родственников (I степени родства) пробандов опасность возникновения НО из круга синдромов вегетативной дисфункции существенно (Р < 0,001) повышена. Этот риск резко уменьшается со снижением степени родства. Данный факт, в свою очередь, позволяет с определенной долей вероятности предположить, что «семейность» при НО определяется не только генетическими, но и средовыми факторами.

В свете изложенного представляет интерес анализ полученных клинико-генеалогических данных согласно критериям полигенного наследования [5-7]. Проведенное исследование выявило совпадение преобладающего большинства (8 из 11) признаков НО с критериями полигенного наследования: преимущественное поражение одного пола (77% больных НО составляют лица женского пола), семейное накопление заболевания (73% наблюдений), преимущественная частота (27%) НО среди родственников 1 степени родства, наличие полиморфизма и микроформ заболевания, высокая распространенность заболевания в детской выборке (6,4%). Эти данные, несомненно, свидетельствуют о взаимодействии генетических факторов со средовыми при реализации НО как заболевания мультифакториальной природы.

Для оценки генетической предрасположенности к заболеванию нами был высчитан коэффициент наследуемости (h²), отражающий долю генетических факторов в развитии болезни в процентах от совместного действия наследственных и множества трудно учитываемых факторов, по формулам Фалконера [8]. Одна из его формул, рассчитываемая через коэффициент корреляции (r)

при $К =\frac{q}{q_g},$ — выглядит следующим образом:

$r=\frac{0.57·lgK}{-lg{q}_g-0.44·lgK - 0.26}$

   где q - распространенность заболевания среди родственников пробанда, о - распространенность заболевания в популяции.

При частоте НО в популяции, равной 7% [1], мы провели расчеты величины коэффициента корреляции с помощью приложения А модели Фалконера:

0,57·lg0,99

r = — =0,3677,

—lg7 — 0,44·lg0,99 - 0,26

(при K = 6,95/7=0,99) и коэффициента наследуемости:

h²=2·0,3677=0,7354=73,54%

Расчеты показали, что доля генетических факторов в развитии НО достаточно высока и приближается к таковой при сахарном диабете (80%), ревматизме (75%), язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (76%) [2], составляя 73,5%, а общее влияние среды значительно меньше - 26,5%.

Представленные материалы в определенной степени помогут в осмыслении роли и места биологических и средовых факторов в развитии одного из нередких клинических проявлений дисфункции надсегментарных аппаратов вегетативной регуляции как НО, а также могут быть использованы при разработке широкомасштабных мер профилактики и адекватных подходов в терапии наиболее распространенных в популяции форм синкопальных состояний.

About the authors

M. F. Ismagilov

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S.V.Kurashov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Professor, Head of the Department of Neuropathology, Neurosurgery and Medical Genetics

Russian Federation, Kazan

D. D. Gainetdinova

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S.V.Kurashov

Email: info@eco-vector.com

Department of Neuropathology, Neurosurgery and Medical Genetics

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files