Исследование метаболического профиля 4F-MDMB-BINACA в крови и моче человека с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной квадруполь-времяпролетной масс-спектрометрией

  • Авторы: Гофенберг М.А.1,2,3, Шевырин В.А.4, Дворская О.Н.5, Катаев С.С.6, Григорьев А.М.7
  • Учреждения:
    1. Областная наркологическая больница
    2. Свердловская областная клиническая психиатрическая больница
    3. Уральский государственный медицинский университет Минздрава России
    4. Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина
    5. Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России
    6. Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы
    7. Московское областное бюро судебно-медицинской экспертизы
  • Выпуск: Том 25, № 10 (2022)
  • Страницы: 26-37
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://journals.eco-vector.com/1560-9596/article/view/112996
  • DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2022-10-04
  • ID: 112996

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов занимают одну из лидирующих позиций в структуре новых психоактивных веществ, выявляемых как в России, так и в мире. Их употребление часто становится причиной острых отравлений, в том числе с летальным исходом. В организме синтетические каннабимиметики подвергаются интенсивному метаболизму и в неизменном виде с мочой практически не выводятся, что обусловливает сложности обнаружения агонистов каннабиноидных рецепторов в биологическом материале и корректной постановки клинического диагноза. Для своевременного установления причины отравлений психоактивными веществами необходимо изучение направлений метаболизма новых синтетических каннабимиметиков. Цель работы - обнаружение метаболитов 4F-MDMB-BINACA фаз I и II на основе анализа образцов мочи человека с использованием метода жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной квадруполь-времяпролетной масс-спектрометрией. Материал и методы. Для поиска метаболитов и их глюкуронидов 4F-MDMB-BINACA использованы двадцать пять образцов мочи, два образца гепаринизированной крови от живых лиц и два посмертных образца мочи. Жидкостной хроматограф 1290 Infinity II LC, оснащенный колонкой Zorbax Eclipse Plus C18 с квадруполь-времяпролетным масс-спектрометром 6545 (Agilent Technologies, США). Результаты. В моче человека обнаружены сорок девять метаболитов 4F-MDMB-BINACA, которые, предположительно, идентифицированы как продукты гидролиза, гидроксилирования различных фрагментов, дефторирования с гидроксилированием или карбоксилированием, образования дигидродиола, карбоксилирования остатка неопентана, N-деалкилирования и комбинации этих реакций. Также выявлены продукты дегидрирования третлейцинового остатка, свойства которых предполагают внутримолекулярную циклизацию с образованием лактона. Основными метаболическими путями являлись гидролиз и дефторирование, сопровождающиеся карбоксилированием. Большинство метаболитов присутствовало в моче, как в свободной, так и в глюкуронированной формах. Приведены рекомендации по обнаружению метаболитов и маркеров нового каннабимиметика с гидролизом мочи при пробоподготовке и без этого этапа. Выводы. Результаты исследования могут быть использованы для диагностики острых отравлений каннабимиметиком 4F-MDMB-BINACA, а также для прогнозирования направлений метаболизма новых синтетических каннабимиметиков, имеющих похожие структурные элементы.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

М. А. Гофенберг

Областная наркологическая больница; Свердловская областная клиническая психиатрическая больница; Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: hoffenberg@yandex.ru

зав. химико-токсикологической лабораторией; провизор-аналитик, химико-токсикологическая лаборатория; ст. преподаватель, кафедра фармации и химии

Россия,

В. А. Шевырин

Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Email: vadim.shevyrin@gmail.com

к.х.н., ст. науч. сотрудник, научная лаборатория перспективных исследований в области нефтехимии, химической технологии и биотехнологии; вед. инженер, аналитическая испытательная лаборатория, Инновационный центр химико-фармацевтических технологий

Россия,

О. Н. Дворская

Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: dvoksnik@gmail.com

д.фарм.н., доцент, зав. кафедрой фармации и химии, фармацевтический факультет

Россия, г. Челябинск, Россия

С. С. Катаев

Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы

Email: forenschemist@narod.ru

к.х.н., зав. судебно-химическим отделением

Россия, г. Пермь, Россия

А. М. Григорьев

Московское областное бюро судебно-медицинской экспертизы

Автор, ответственный за переписку.
Email: chrzond4250@yandex.ru

д.х.н., химик-эксперт

Россия,

Список литературы

  1. EMCDDA-Europol. EU Drug Markets Report 2019. Publications Office of the European Union, Luxembourg. Available at https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/12078/20192630_TD0319332ENN_PDF.pdf. Accessed March 10, 2021.
  2. EMCDDA. European Drug Report 2020: trends and developments. Publications Office of the European Union, Luxembourg. Available at https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13236/TDAT20001ENN_web.pdf. Accessed March 10, 2021.
  3. Cannaert A., Sparkes E., Pike E., Luo J.L. et al. Synthesis and in Vitro Cannabinoid Receptor 1 Activity of Recently Detected Synthetic Cannabinoids 4F-MDMB-BICA, 5F-MPP-PICA, MMB-4en-PICA, CUMYL-CBMICA, ADB-BINACA, APP-BINACA, 4F-MDMB-BINACA, MDMB-4en-PINACA, A-CHMINACA, 5F-AB-P7AICA, 5F-MDMB-P7AICA, and 5F-AP7AICA. ACS Chem Neurosci 11:4434-4446. 2020. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00644.
  4. Banister S.D., Connor M. The Chemistry and Pharmacology of Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists as New Psychoactive Substances: Origins. Handb Exp Pharmacol. 2018; 252: 165-190. doi: 10.1007/164_2018_143.
  5. Assi S., Marshall D., Bersani F.S., Corazza O. Uses, Effects and Toxicity of Synthetic Cannabinoids from the Perspective of People with Lived Experiences. J. Psychoactive Drugs. 2020; 52: 237-247. doi: 10.1080/02791072.2020.1723748.
  6. Giorgetti A., Busardd F.P., Tittarelli R., Auwarter V., Giorgetti R. Post-Mortem Toxicology: A Systematic Review of Death Cases Involving Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists. Front Psychiatry. 2020; 11: 464. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00464.
  7. Livny A., Cohen K., Tik N., Tsarfaty G., Rosca P., Weinstein A. The effects of synthetic cannabinoids (SCs) on brain structure and function. Eur Neuropsychopharmacol. 2018; 28: 10471057. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.07.095.
  8. Haschimi B., Mogler L., Halter S., Giorgetti A., Schwarze B., Westphal F., Fischmann S., Auwarter V. Detection of the recently emerged synthetic cannabinoid 4F-MDMB-BINACA in “legal high” products and human urine specimens. Drug Test Anal. 2019; 11: 1377-1386. doi: 10.1002/dta.2666.
  9. Krotulski A.J., Mohr A.L.A., Logan B.K. Trend report: Q4. 2018 - synthetic cannabinids in the United States (summary). https://www.forensicscienceeducation.org/wp-content/uploads/2019/02/Synthetic-Cannabinoid-Trend-Report_Summary_2018-Q4.pdf (accessed March 10, 2021).
  10. Kataev S.S., Dvorskaya O.N., Gofenberg M.A. Identification of cannabimimetic MDMB(N)-073F metabolites in urine by method of gas chromatography with mass spectrometric detection. Pharmacy&Pharmacology. 2019; 7(2):70-83. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-2-70-83.
  11. Huffman J.H. Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relationships and Receptor Interactions. In: P.H. Reggio (ed.) The cannabinoid receptors. Humana Press, New York City. 2009. doi: 10.1007/978-1-59745-503-9.
  12. Lie W., Cheong E.J.Y., Goh E.M.L., Moy H.Y., Cannaert A., Stove C.P., Chan E.C.Y. Diagnosing intake and rationalizing toxicities associated with 5F-MDMB-PINACA and 4F-MDMB-BINACA abuse. Arch Toxicol. 2021; 95:489-508. doi: 10.1007/s00204-020-02948-3.
  13. Diao X., Huestis M.A. Approaches, challenges and advances in metabolism of new synthetic cannabinoids and identification of optimal urinary marker metabolites. Clin Pharmacol Ther. 2017; 101: 239-253. doi: 10.1002/cpt.534.
  14. Krotulski A.J., Mohr A.L.A., Kacinko S.L., Fogarty M.F., Shuda S.A., Diamond FX., Kinney W.A., Menendez M.J., Logan B.K. 4F-MDMB-BINACA: A New Synthetic Cannabinoid Widely Implicated in Forensic Casework. J. Forensic Sci. 2019; 64: 1451-1461. doi: 10.1111/1556-4029.14101.
  15. Wagmann L., Frankenfeld F., Park Y.M., Herrmann J., Fischmann S., Westphal F., Muller R., Flockerzi V., Meyer M.R. How to Study the Metabolism of New Psychoactive Substances for the Purpose of Toxicological Screenings - A Follow-Up Study Comparing Pooled Human Liver S9, Hep-aRG Cells, and Zebrafish Larvae. Front Chem. 2020; 8: 539. doi: 10.3389/fchem.2020.00539.
  16. Leong H.S., Watanabe S., Kuzhiumparambil U., Fong C.Y., Moy H.Y., Yao Y.J., Witting P.K., Fu S. Monitoring metabolism of synthetic cannabinoid 4F-MDMB-BINACA via high-resolution mass spectrometry assessed in cultured hepatoma cell line, fungus, liver microsomes and confirmed using urine samples. Forensic Toxicol. 2021; 39: 198-212. doi: 10.1007/s11419-020-00562-7.
  17. Kavanagh P., Grigoryev A., Krupina N. Detection of metabolites of two synthetic cannabimimetics, MDMB-FUBINACA and ADB-FUBINACA, in authentic human urine specimens by accurate mass LC-MS: a comparison of intersecting metabolic patterns. Forensic Toxicol. 2017; 35: 284-300. doi: 10.1007/s11419-017-0356-y.
  18. Franz F., Angerer V., Moosmann B., Auwarter V. Phase I. metabolism of the highly potent synthetic cannabinoid MDMB-CHMICA and detection in human urine samples. Drug Test Anal. 2017; 9: 744-753. doi: 10.1002/dta.2049.
  19. Grigoryev A., Kavanagh P., Pechnikov A. Human urinary metabolite pattern of a new synthetic cannabimimetic, methyl 2-(1-(cyclohexylmethyl)-1H-indole-3-carboxamido)-3,3-dimethylbutanoate. Forensic Toxicol. 2016; 34: 316-328. doi: 10.1007/s11419-016-0319-8.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структуры 4F-MDMB-BINACA и 5F-MDMB-PINACA

Скачать (31KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Предполагаемые пути метаболизма и структуры метаболитов 4F-MDMB-BINACA (G: глюкурониды); метаболиты, которые ранее описаны [8, 14–16], выделены жирным шрифтом

Скачать (163KB)
Метаданные
4. Таблица 1. Характеристики предполагаемых метаболитов 4F-MDMB-BINACA, идентифицированных в моче человека

Скачать (776KB)
Метаданные
5. Рис. 3. Хроматограмма образца мочи, полученного без деконъюгации (метод 1). Предлагаемые структуры ионов-продуктов

Скачать (101KB)
Метаданные
6. Рис. 4. Ранжирование предполагаемых метаболитов 4F-MDMB-BINACA в образцах мочи человека. Столбцы соответствуют среднему значению отношений площадей хроматографических пиков к сумме площадей метаболитов М1.1 и М1.2 (продуктов гидролиза эфира и его глюкуронида). Планки погрешностей выражают наибольшие и наименьшие значения относительных площадей пиков

Скачать (46KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2022

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах