Синтез и молекулярное моделирование тиетансодержащих 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразидов 2-[3-метилксантинил-8-сульфанил]уксусных кислот как перспективных ингибиторов фосфодиэстераз 4

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель исследования – изучить параметры связывания 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразидов 2-[3-метилксантинил-8-сульфанил]уксусных кислот с активными центрами фосфодиэстераз (ФДЭ) 4 А, B, C, D, оценить влияние тиетанового цикла и отобрать наиболее перспективное соединение для синтеза.

Материал и методы. Объектом исследования являются ФДЭ 4 и структуры производных тиетанилксантина. Исследования проводили методом молекулярного докинга. Строение синтезированных соединений подтверждали методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Результаты. Методом молекулярного моделирования исследована ингибирующая активность 3-метокси-4-оксифенилметили-денгидразидов 2-[3-метилксантинил-8-сульфанил]уксусных кислот относительно ФДЭ 4. Установлено, что исследуемые молекулы связываются в тех же участках сайта, что и нативный лиганд рофлумиласт (ROF). Энергии связывания сравнимы с ROF и для соединения II даже превосходят его. Изучено влияние тиетанового и тиетаноксидного циклов на ингибирующую активность. Синтезировано наиболее перспективное соединение II.

Выводы. Установлено, что тиетан-1-оксидный цикл положительно влияет на связывание лиганда с ФДЭ 4 в отличие от тиетанового цикла.

Наиболее перспективным для синтеза является соединение 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразид 2-[1-бензил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-сульфанил]уксусной кислоты.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

М. А. Уразбаев

Башкирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: great-blood-mak@mail.ru

к.фарм.н.

Россия, Уфа

И. М. Шарипов

Башкирский государственный медицинский университет

Email: great-blood-mak@mail.ru

к.фарм.н.

Россия, Уфа

Ф. А. Халиуллин

Башкирский государственный медицинский университет

Email: great-blood-mak@mail.ru

д.фарм.н, профессор

Россия, Уфа

Е. Э. Клен

Башкирский государственный медицинский университет

Email: great-blood-mak@mail.ru

д.фарм.н., доцент

Россия, Уфа

Список литературы

  1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/chronic-ob-structive-pulmonary-disease-(copd). Accessed 14 Apr. 2023.
  2. Singh D., Lea S., Mathioudakis A.G. Inhaled Phosphodieste-rase Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs. 2021; 81: 1821–30.
  3. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G., et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2010; 23: 235–256.
  4. Card G.L., England B.P., Suzuki Y., et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases. Structure. 2004; 12: 2233–2247.
  5. Leiva-Fernández J., Leiva-Fernández F., García-Ruiz A., et al. Efficacy of a multifactorial intervention on therapeutic adhe-rence in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a randomized controlled trial. BMC Pulm Med. 2014; 14: 70.
  6. Yasui K., Komiyama A. New clinical applications of xanthine derivatives: Modulatory actions on leukocyte survival and function. Int J Hematol. 2001; 73: 87–92.
  7. Zygmunt M., Chłoń-Rzepa G., Sapa J., et al. Analgesic ac-tivity of new 8-methoxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-purin-7-yl derivatives with carboxylic, ester or amide moieties. Pharmacological Reports. 2015; 67: 9–16.
  8. Zygmunt M., Chłoń-Rzepa G., Sapa J. Analgesic and anti-inflammatory activity of 7-substituted purine-2,6-diones. Pharmacological Reports. 2014; 66: 996–1002.
  9. Небогатова В.А., Уразбаев М.А., Клен Е.Э. и др. Синтез и молекулярное моделирование ингибиторов цамф- фосфодиэстеразы 4а в ряду гидразинопроизводных 2-[3-метил-7- (тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной и 2-[3-метил-7-(тиетанил- 3)ксантинил-8-тио]уксусной кислот. Медицинский вестник Башкортостана. 2018; 13: 54–59.
  10. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., et al. Prediction of biological activity spectra of organic compo-unds using web-resource PASS online. Chemistry of Hetero-cyclic Compounds. 2014; 3: 483–499.
  11. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comput. Chem. 2010; 31: 455–461.
  12. Halgren T.A. MMFF VI. MMFF94s option for energy minimization studies. Journal of Computational Chemistry. 1999; 20: 720–729.
  13. Recht M.I., Sridhar V., Badger J., et al. Fragment-Based Screening for Inhibitors of PDE4A Using Enthalpy Arrays and X-ray Crystallography. J. Biomol. Screen. 2012; 17: 469–480.
  14. Wang H., Peng M.-S., Chen Y., et al. Structures of the four subfamilies of phosphodiesterase-4 provide insight into the selectivity of their inhibitors. Biochemical Journal. 2007; 408: 193–201.
  15. Burgin A.B., Magnusson O.T., Singh J., et al. Design of phosphodiesterase 4D (PDE4D) allosteric modulators for enhancing cognition with improved safety. Nat Biotechnol. 2010; 28: 63–70.
  16. Shabalina Yu.V., Khaliullin F.A., Spasov A.A., et al. Synthesis and Antiaggregant Activity of 8-Substituted 1-Alkyl-3-methyl-7-(1-oxothietan-3-yl)xanthines. Pharm Chem J. 2013; 47: 151–153.
  17. Халиуллин Ф.А., Уразбаев М.А. Синтез солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Башкирский химический журнал. 2016; 23(3): 53–55.
  18. Barlow J.H., Hall C.R., Russell D.R., et al. Stereochemical assignment of 3-substituted thietan 1-oxides. The crystal structures of cis- and trans-3-p-bromophenylthietan 1-oxides. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975: 133.
  19. Uciechowska U., Schemies J., Scharfe M., et al. Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobar-biturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2. Med Chem Commun. 2012; 3: 167–173.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структуры исследуемых илиденгидразидов

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Расчетное () положение пентоксифиллина и ROF относительно данных РСА() в активных сайтах ФДЭ: а – 4А; б – 4B; в – 4D

Скачать (126KB)
Метаданные
4. Рис. 3 Положение соединений I () II() III () и связи II с аминокислотами в активном сайте ФДЭ 4A,4B, 4C, 4D

Скачать (403KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Синтез 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразида 2-[1-бензил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-сульфа-нил]ук-сусной кислоты II

Скачать (1MB)
Метаданные

© Уразбаев М.А., Шарипов И.М., Халиуллин Ф.А., Клен Е.Э., 2023