Protein signaling molecules affecting the development of innate immunity mechanisms

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время все чаще возникают вопросы, почему одни и те же возбудители вирусных инфекций вызывают отличающиеся по выраженности индивидуальные иммунные ответы у людей, которые заканчиваются различными исходами этих инфекций. Основными клеточными факторами, которые управляют исходом вирусных инфекций, являются Т-, В- и NK-лимфоциты. Однако сегодня становится известной огромная роль и других факторов, ранее считавшихся второстепенными и особенно не влияющими, как казалось, на течение и исход вирусных инфекций. Чем больше информации об этих факторах, тем более становится понятной их значительная роль в иммунопатогенезе вирусных инфекций, в полноценной активации клеток с эффекторными функциями, а в ряде ситуаций их дисфункции могут приводить к серьезным осложнениям. Причем эти факторы нельзя отнести к классическим клеточным или гуморальным молекулам врожденного иммунитета, но эффективность функционирования натуральных киллеров (NK), T-киллеров, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и др. зависит именно от белковых молекул, которые их активируют или супрессируют. Несомненно, что врожденный иммунный ответ имеет решающее значение в противовирусной защите. Он быстро активируется, функционирует в течение от нескольких минут до нескольких часов после заражения. И, в большинстве случаев, не в эпидемический период, является решающим в элиминации вирусных агентов, так как адаптивный иммунный ответ является гораздо более медленным по сравнению с инфекционными циклами большинства вирусов.

Цель исследования — на основании литературных данных обобщить новые данные о роли белковых молекул, сигнальных путей в активации клеток с эффекторными функциями, обеспечивающих развитие механизмов врожденного иммунитета при вирусных инфекциях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучена научная литература, отражающая роль белковых молекул, сигнальных путей в индукции развития механизмов врожденного противовирусного иммунного ответа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что существует большое количество рецепторов, относящихся к врожденному иммунитету, участвующих в распознавании универсальных вирусных антигенов. Однако известно и то, что вирусные генные белки могут обходить или модулировать эти детекторы инфекции для поддержания своей жизнедеятельности. Так, геномы вирусов кодируют множество генных продуктов, которые нарушают процесс их распознавания. Герпесвирусы, папилломавирусы, гепаднавирусы, аденовирусы нарушают функционирование стимулятора генов интерферонов (stimulator of interferon genes — STING), сигнального пути cGAS–STING (циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат — сGAS), обнаруживающего присутствие цитозольной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вирусов и запускающего экспрессию провоспалительных генов, активирующих защитные механизмы или предотвращающих синтез cGAMP [1–3].

Другой важный механизм противовирусной защиты связан с ДНК-зависимым активатором регуляторных факторов интерферонов (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors — DAI), который нарушает репликацию вирусов, активирует взаимодействие с рецепторами серин/треонин-протеинкиназы 1 и 3 (receptor-interacting serine/threonine protein kinases 1 и 3 — RIPK). Олигомеризация RIPK может индуцировать гибель клеток либо каспазозависимым апоптозом, либо некроптозом, либо перфорацией плазматических мембран киназоподобными белками смешанной линии (mixed-lineage kinase-like protein — MLKL), что необходимо для TNF-индуцированного некроптоза. Эти механизмы хотя и приводят к гибели инфицированных клеток макроорганизма, но значительно ослабляют течение вирусных инфекций [4, 5].

Таким образом, инфицированная клетка имеет впечатляющий защитный арсенал, который использует задолго до включения иммунологических противовирусных механизмов. Важнейшим из таких механизмов является апоптоз — нормальный биологический процесс. Каждый день в организме взрослого человека в результате апоптоза погибает от 50 до 70 млрд клеток. Апоптоз — мощная противовирусная защита, приводящая к нарушению целостности клеточных мембран, конденсации хроматина, деградации ДНК. Индукция апоптоза, в отличие от сложных иммунологических механизмов, связанных с транскрипцией и синтезом белка, связана с последовательной активацией цитоплазматических белков. Процесс начинается, когда рецептор клеточной поверхности связывает проапоптотический лиганд (например, TNF-α), это приводит к тримеризации рецептора таким образом, что белки-адаптеры, такие как FAS-ассоциированный с доменом смерти (Fas-associated protein with death domain — FADD), рекрутируются в кластеризованные цитоплазматические домены. Эти белки, в свою очередь, привлекают прокаспазу-8, которая активируется при расщеплении, а затем расщепляет прокаспазу-3 для получения каспазы-3, конечной эффекторной каспазы, общей как для внешних, так и для внутренних путей активации противовирусных механизмов [6].

Одним из основных детекторов запуска митохондриального (внутреннего) пути является белок р53. Его активация индуцирует В-клеточный лимфомоподобный белок-2 (ВАХ). Встраивание ВАХ, других проапоптотических белков в митохондриальную мембрану приводит к ее отеку и перфорации, вызывая утечку митохондриальных молекул (таких как цитохром с). Освобожденный цитохром с связывается с фактором активации апоптотических протеаз (Apoptotic Protease Activating Factor-1 — APAF-1) и каспазой 9, что приводит к образованию апоптосомы, активирующей каспазу-3. Члены семейства белков В-клеточной лимфомы 2 (B-cell lymphoma 2 — BCL-2) являются главными регуляторами активации или ингибирования внутреннего пути развития апоптоза. Внешний и внутренний пути, индуцирующие апоптоз, могут пересекаться. Так, при активации внешнего пути каспаза-8 расщепляет проапоптотический белок (BH3 Interacting Death Domain — BID), перемещающийся потом в митохондрии и запускающего активацию внутреннего пути. Несмотря на различия, внешний и внутренний пути могут усиливать эффекты друг друга, приводя к закономерному итогу — клеточному стрессу [7].

Вирусные частицы взаимодействуют с клеточными рецепторами, инициирующими апоптоз: рецепторы TNF (TNFR1), лиганда FAS (FASL) (CD95) и AP02/TRAIL (DR4/5). Когда эти рецепторы задействуют свои соответствующие лиганды, цитоплазматические домены образуют каркас для сборки вызывающего смерть сигнального комплекса (DISC). При многих инфекциях клетка-мишень не делится, не образуются ферменты, белки, необходимые для репродукции вируса, поэтому ряд вирусных антигенов (аденовирусные белки E1A и большой Т-антиген обезьяньего вируса 40 и др.) способствуют индукции клеточного цикла и последующему апоптозу [8].

Таким образом, уже на первых этапах инфекции в норме происходит ограничение вирусной репродукции путем апоптоза и возможное последующее элиминирование вирусных частиц клетками мноцитарно-фагоцитарной системы.

Однако в процессе эволюции вирусы выработали защитный механизм, блокирующий инициируемый клетками апоптоз. Так, геномы вирусов кодируют белки, которые модулируют апоптоз. Одним из таких мощных ингибиторов апоптоза является белок р35, кодирующий белок, ингибирующий каспазы и гены ингибиторы апоптоза (Inhibitor of Apoptosis Proteins — IAP). Дальнейшие исследования выявили большое количество закодированных IAP. Аденовирусы, не имеющие кодирующего функционального белка E1B 19-kDa, характеризовались выраженным цитопатическим эффектом. Поэтому вирусы, не способные предотвратить апоптоз, снижали свою репродукцию, а затем элиминировались. Кроме того, отсутствие белка E1B 19-kDa способствовало сверхэкспрессии проапоптотического белка BCL-2. Сравнение аминокислотных последовательностей белков E1B 19-kDa и BCL-2 выявило область гомологии (домен ВН), что позволяло белку E1B 19-kDa блокировать проапоптотический белок ВАХ. Существует и другой механизм, так, 2,7 кб РНК цитомегаловируса связывает и ингибирует митохондриальный белковый комплекс, вызывающий апоптоз. Как следствие, митохондриальный мембранный потенциал сохраняется, продолжается синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), что продлевает жизнеспособность клеток. Такая стратегия особенно эффективна для вирусов с длительными инфекционными циклами. Кроме того, ряд вирусов (поксвирусы) кодируют белки, ингибирующие каспазы-1 и -8 [9–10].

Клеточная гибель может быть вызвана и путем запрограммированного некроза — некроптоза, отличающегося от апоптоза тем, что он независим от каспаз. Некроптоз усиливает локальные воспалительные реакции, что ограничивает репродукцию. Важность этого пути подтверждена экспериментально. Мыши с дефицитом RIPK3 (z-образный белок необходим для некроптоза) отличались высокой восприимчивостью к различным вирусам. RIPK3 является активатором DAI (известен также как ZBP1). Многие вирусы, в том числе вирусы семейства Herpesviridae, кодируют белок М45, блокирующий некроптоз. Отсутствие М45 вызывает ускоренный некроптоз клеток и снижает вирусную репликацию. Установлено, что DAI-зависимый некроптоз мышиных клеток, инфицированных цитомегаловирусом, требовал активной транскрипции. Эту функцию выполнял вирусный немедленный белок 3 (IF3), важнейший транскрипционный фактор, необходимый для активации DAI. В этой ситуации именно вирусная РНК, а не вирусная ДНК является лигандом DAI. Некроптоз предоставляет собой важнейший механизм формирования вирусной эволюции и патогенеза. При сравнении штаммов сезонного и пандемического гриппа А установлено, что некроптоз легко выявляется после заражения штаммами сезонного гриппа, но не штаммами пандемического гриппа. Это связано с различиями в сегменте гена гемагглютинина, влияющими на патогенез и интенсивность клинической симптоматики, протекающей инфекции. Однако неизвестно, каким образом изменения в рецептор-связывающем белке могут влиять на результаты гибели клеток. Надо учитывать и то, что процессы апоптоза и некроптоза могут быть запущены одновременно, и то, что они являются важнейшими механизмами начальных этапов иммунопатогенеза вирусных инфекций, и то, что этим процессам могут быть присущи выраженные индивидуальные отличия [11–12].

Некроптоз инициируется связыванием цитокинов семейства TNF (TNF-α, FAS/CD95, TNF alpha related apoptosis inducing ligand —TRAIL) с мембранными рецепторами, приводящими к активации внутриклеточных киназ семейства — RIP. Кроме того, антигены липополисахаридной природы, вирусные ДНК, интерфероны могут активировать запрограммированные сигнальные пути некроптоза. Взаимодействия TNF-α с профильным рецептором (TNFR1) на поверхности клеточной мембраны способствует контакту TNFR1 c доменом смерти других адаптеров, что в конечном итоге способствует восстановлению RIPK1. RIPK1 c другими адаптерными белками образует сигнальный комплекс — TNFR1-активирующий сигнальный путь, связанный с ядерным фактором «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells — NF kB) и каскадом митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase — МАР). Стимуляция TNF способствует образованию белкового комплекса, состоящего из RIP1, RIP3, FADD и прокаспазы-8, зависящего от активности киназы RIP1 и в итоге приводящего к апоптозу. Блокирование апоптоза, например, инактивацией каспазы-8 способствует образованию другого комплекса, состоящего из RIPK1, RIPK3, FADD и MLKL. При перемещении на клеточные мембраны, активированная MLKL деформирует их, вызывая некроптоз [13, 14].

Некроптоз, как триггер провоспалительных реакций со своими особенностями, развивается при инфицировании высокопатогенными коронавирусами. В этом случае имеет место повышенная секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов, приводящая к выраженному повреждению клеток хозяина. Экспрессия белка ORF3ab SARS-CoV-2, активация инфламмасомы NLRP3 способствуют развитию некроптоза. Интересно и то, что белок ORF3b в SARS-CoV-2 укорочен до 20 аминокислотных остатков и, вероятно, нефункционален, что свидетельствует об особенностях механизмов, вызывающих некротическую гибель клеток SARS-CoV-2. Апоптоз, индуцированный коронавирусной инфекцией, может происходить кроме клеток дыхательных путей в иммунокомпетентных клетках: макрофагах, моноцитах, Т-лимфоцитах и дендритных клетках. Показано, что экспрессия белков S, N, E, M, ORF3a, ORF3b, ORF7a, ORF9b в различных клеточных линиях запускает апоптоз через развернутый белковый ответ в клетке, высвобождение цитохрома с и каспазозависимые механизмы. В настоящее время пока остается неясным, действует ли гибель клеток, вызванная SARS-CoV-2, как тактика уклонения от иммунитета или как стратегия выхода для усиления распространения вируса, или косвенное следствие репликации вируса [15, 16].

Другим защитным механизмом является аутофагия, которая развивается без клеточной гибели. При аутофагии клетки разрушают цитоплазматическое содержимое в специализированных компартментах, которые сливаются с лизосомами. Аутофагия вызывается стрессорами (питательный голод клетки, вирусные инфекции и др.), приводя к изменениям процессов трансляции, которые частично модулируются фактором инициации трансляции эукариот 2а (еukaryotic initiation factor — eIF2a). Фосфорилированный eIF2a может вызывать аутофагию, приводя к поглощению и перевариванию вирусных частиц в лизосомах. Кроме того, при аутофагии ограничивается репликация вируса в результате переноса вирусных нуклеиновых кислот в эндосомальные компартменты, приводящего к активации механизмов врожденного иммунитета через толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor — TLR) и ускоряющего доставку вирусных антигенов молекулам главного комплекса гистосовместимости I и II класса (major histocompatibility complex — МНС) для презентации антигена. Однако при вирусных инфекциях аутофагия может выполнять и провирусные функции. Это происходит при нецитолитическом высвобождении новых вирусных частиц из инфицированных клеток через аутофагосомы. Важнейшим процессом при аутофагии является нарушение проницаемости мембран. Этому могут способствовать активные формы кислорода (АФК), окисляющие мембранные липиды лизосом и изменяющие проницаемость лизосомной мембраны. АФК, разрушая мембраны, способствуют выходу катепсинов, активирующих каспазу 8. В этих процессах также принимают участие сфингозин, фосфолипаза PLA2, Са⁺⁺-зависимые протеазы, а также белки семейства BCL-2, которые способны образовывать поры как в мембранах митохондрий, так и в лизосомах. Разрушение мембраны лизосом приводит к появлению в цитозоли клетки лизосомальных ферментов, часть которых (катепсины B, K, L, S) могут проявлять свою гидролизующую активность при физиологических значениях рН. Среди их мишеней можно отметить белки — агонист смерти домена, взаимодействующего с BH3 (interacting-domain death agonist — BID), X-сцепленный ингибитор апоптоза (X-linked inhibitor of apoptosis —XIAP), чей гидролиз способствует индукции программируемой клеточной смерти. Ингибиторами процессов разрушения лизосомальных мебран являются белки теплового шока, лизосома-ассоциированные мембранные белки 1 и 2 (lysosomal-associated membrane protein — LAMP-1, 2) [17, 18].

Установлены особенности развития аутофагии при новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 индуцирует аутофагию практически сразу, как только вирусные частицы прикрепляются к поверхности клеток-макроорганизма, и продолжается на разных стадиях жизненного цикла вируса. SARS-CoV-2 ингибирует образование аутофагосом с помощью белка негативной цепи (negative strand protein — NSP) — NSP15, белков p3a, p7a и E. p3a, локализуется в поздних эндосомах и образует дисфункциональный гомотипический комплекс слияния и сортировки белков — HOPS. Вирус SARS-CoV-2 развил уникальный механизм блокирования слияния аутофагосомы и лизосомы путем секвестрации комплекса HOPS. Некоторые коронавирусы (HCoV-OC43, SARS-CoV-2 и MERS-CoV) могут индуцировать образование аутофагосом, которые могут служить нишей для репликации вируса или средством деградации белков и органелл хозяина. Выявлено, что сывороточные уровни аутофагических белков, таких как белок, ассоциированный с микротрубочками 1A/1B (MAP1LC3A/B — LC3), белок секвестомы 1 (SQSTM1) и белок клеточной системы аутофагии — беклин-1 (BECN1), продукт гена человека BECN1, могут быть использованы в прогнозировании тяжести течения заболевания COVID-19. Так, снижение циркулирующих уровней LC3 (у пациентов любого возраста) и SQSTM1 (у пациентов до 50 лет) связано с развитием среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19. В сыворотке инфицированных людей наблюдается значительное повышение уровня BECN1. Более того, уровни BECN1 положительно коррелируют с ключевыми биохимическими параметрами, связанными с инфекцией SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания COVID-19 [19, 20].

Одним из важнейших механизмов ухода вирусов от контроля иммунной системы является низкая иммуногенность динуклеотидов CpG (дезоксицитидин-фосфат-дезоксигуанозин). CpG, взаимодействуя с TLR9, активирует врожденные иммунные реакции путем секреции провоспалительных цитокинов и дифференцировки «наивных» Т-хелперов в Th1-тип. Кодируемые метилтрансферазы метилируют остаток цитозина пар CpG. Дезаминирование впоследствии способствует превращению метилированного цитозина в тиамин, очищая геном от динуклеотидов CpG. Этот механизм объясняет низкую частоту динуклеотидов CpG в геномах ДНК вирусов, которые реплицируются в ядре клетки. В РНК-вирусах низкое представительство CpG связано с цинк-пальцевым противовирусным белком (zinc-finger antiviral protein — ZAP), который специфически связывает богатые динуклеотидами CpG вирусной мРНК, способствуя их деградации. Впоследствии было установлена способность ZAP нарушать целостность геномов многих РНК-вирусов (альфа-вирусы, филовирусы), а также геномы ДНК-вирусов. ZAP не обладает ферментативной активностью, но рекрутирует нуклеазы для деградации вирусной РНК. Кроме того, функции ZAP усиливает трехсторонний мотивсодержащий белок 25 (tripartite motif-containing protein 25 — TRIM25), кодируемый геномом TRIM25, регулирует реакции врожденного иммунитета на вирусную инфекцию. Установлена ZAP-резистентность у вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1, вирусов желтой лихорадки, вирусов везикулярного стоматита, полиовирусов, которая формируется в результате удаления CpG из генома РНК-вирусов или же путем кодирования антагонистов ZAP, таких как белок UL4 вируса простого герпеса 1 или белок RTA мышиных гамма-герпесвирусов 68 [21].

Ферменты ZAP семейства цитидиндеаминаз могут непосредственно ингибировать репродукцию вируса. Члены этого семейства (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like — APOBEC) содержат домены цинкового пальца, которые осуществляют дезаминирование цитозин/цитидин в уридин. Семейство содержит, как минимум, 11 белков: APOBEC 1, 2, 3 (A/B/C/D/F/G/H), 4 и активированную дезаминазу (activation-induced deaminase — AID), которая не действует непосредственно против вирусов, но имеет решающее значение для процесса диверсификации антител, что приводит к соматической гипермутации. Считается, что белки АРОВЕС3 нацелены непосредственно на геном ДНК-вирусов. Так, АРОВЕС3G ингибировал ВИЧ 1, впоследствии было установлено, что АРОВЕС3F и Н также ограничивают ретровирусную репликацию. Как правило, белки APOBEC3 находятся в цитоплазме, где они связывают зрелые вирусные РНК. Как только вирус заражает новую клетку-мишень, белки APOBEC3 препятствуют процессу обратной транскрипции и дезаминируют одноцепочечную ДНК. Синтез белков АРОВЕС3 является конститутивным, но регулируется интерферонами (ИФН) типа 1. Дифференциальная экспрессия ИФН белков АРОВЕС3 различными типами клеток и тканей способствует специфической нейтрализации конкретных вирусов. Так, APOBEC3G, F и H являются основными ингибиторами лентивирусов приматов. APOBEC3A, B и C не имеют зарегистрированной активности в отношении этих вирусов, но могут ингибировать различные эндогенные ретровирусные элементы. Для APOBEC3A также характерно ингибирование адено-ассоциированного вируса и нацеливание APOBEC3B на вирус гепатита В. Однако необходимо учитывать и тот факт, что многие геномные вирусные продукты нарушают регулирование этих белков ИФН, а также нейтрализуют и снижают их экспрессию [22].

При коронавирусной инфекции имеет место выраженное подавление IFN типа 1. Установлено, что коронавирусы чувствительны к ИФН. Введение IFN-β резко (в 5 × 10⁴ раз) снижает количество копий РНК SARS-CoV-2 в клеточной культуре, а IFN-α снижает репликацию вируса. Несколько белков SARS-CoV-2 противодействуют врожденному иммунному ответу. Белок N ингибирует TRIM25, тем самым ограничивая активацию RIG-1. Активация паттернраспознающих рецепторов IFN-β транскрипционно индуцируется фосфорилированием и димеризацией. Секретируемые IFN типа I через путь JAK/STAT активируют интерферон-стимулированные гены (ISG) аутокринным и паракринным образом. Коронавирусы нарушают функционирование этого пути. Белок nsp1 индуцирует деградацию РНК IFN-β, ORF6 ингибирует транслокацию STAT1 в ядро, а nsp1 ингибирует фосфорилирование STAT1, ингибируя индукцию ISG [23].

Еще одним семейством белков, ингибирующим репликацию вирусов, является аденозиндезаминаза, действующая на РНК (adenosine deaminase acting on RNA — ADAR), существует в двух изоформах. Одна, конститутивная, локализована в ядре клетки, другая индуцируется ИФН типа 1 и присутствует как в ядре клетки, так и в цитоплазме. ADAR-белки могут влиять на исход вирусной инфекции, редактируя вирусную РНК. Поэтому исход вирусных инфекций также зависит и от функционирования систем белков ADAR и АРОВЕС, а также способности вирусов нейтрализовать их активность [24].

Вирусные ингибиторы могут вмешиваться в процесс репликации генома. Так, стерильный альфа-мотив (sterile alpha motif — SAM) и гистидин-аспартат (HD), содержащие домен дезоксинуклеозид трифосфат трифос-фогидролаза (histidine-aspartate and domain-containing deoxynucleoside triphosphate triphos- phohydrolase — SAMHD1), катализируют гидролиз дезоксинуклеотидтрифосфатов (dNTP). Этот процесс ингибирования эффективен в отношении вирусов, которые реплицируются в цитоплазме (ретровирусы, вирус гепатита В и др.) и только в покоящихся клетках, в которых базальные уровни dNTP низкие. Например, ингибирование SAMHD1 лентивирусов приматов проявляется в покоящихся CD4⁺ Т-клетках и макрофагах. Однако, так же как и в отношении других защитных факторов, SAMHD1 может ингибироваться вирусными протенкиназами или подвергаться протеосомальной деградации вирусным белком — Vpx. Ингибирование транспорта вирусных компонентов в субклеточные компартменты и снижение репродукции вируса осуществляют также белки, обеспечивающие резистентность к миксовирусу (myxovirus resistance — МХ). МХ-белки принадлежат к семейству гуанозин трифосфатаз (GTPases). Гены МХ являются классическими ИФН-индуциремыми, а белки — мощными ингибиторами размножения вирусов гриппа, как у мышей, так и у человека, хотя их локализация и механизмы ингибирования отличаются [25].

Еще один белок — тетерин, стромальный антиген костного мозга 2 (bone marrow stromal antigen 2 — BST2), кодируемый геном BST2, представляет собой мембрано-ассоциируемый белок, обладающий противовирусными свойствами. Он блокирует процесс отпочковывания вирусных частиц из инфицированной клетки. Это происходит с помощью гликозилфосфатидилинозитолового якоря на их С-конце и способствует физическому удержанию вирусных частиц на плазматической мембране. Тетерины связываются с оболочкой многих вирусов, поэтому обладают широкими противовирусными эффектами. Белковые молекулы тетерина являются связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом, так как повышают восприимчивость инфицированных клеток к реакциям антителозависимой клеточной цитотоксичности. Однако вирусные генные продукты, антагонисты тетерина, элиминируют тетерин из участков почкования и подвергают его протеасомальной деградации [26, 27].

Белки трехстороннего мотива (tripartite motif-containing proteins — TRIMs) млекопитающих обладают разнообразным набором профилей противовирусной активности. У людей было выявлено более 80 генов, контролирующих функции этих белков. Первоначально у макак из белков TRIM был идентифицирован TRIM5а как мощный ингибитор ВИЧ. Белки TRIM5а локализуются в цитоплазме и обладают достаточно высокой аффинностью к белковым антигенам капсида вирусов. TRIM23 — уникальный член этого семейства. Обладает эффектами RING и GTP, вовлечен в регуляцию аутофагии. TRIM25 — интерферон-индуцированный генный продукт, обладающий многочисленными противовирусными эффектами. Выполняет роль кофактора для противовирусного белка ZAP, является цитоплазматическим сенсором RIG1. Неудивительно, что вирусы секретируют белки, нейтрализующие эффекты TRIM25, в частности NS1 вируса обладает такими свойствами [28–29].

РНК-нейтрализация — механизм последовательного специфического ингибирования экспрессии, который выявлен у растений и совсем недавно у млекопитающих. РНК-нейтрализация является следствием эволюционных процессов у эукариотических клеток для уничтожения чужеродных нуклеиновых кислот. Один из таких механизмов называется РНК-интерференцией (РНКи). РНКи опосредован малыми интерферирующими РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA). При попадании одноцепочечного РНК-вируса в чувствительную клетку начинается синтез нити, комплементарной входящему геному, так же образуются промежуточные двухцепочечные РНК. Их короткие фрагменты длиной около 20 нуклеотидов загружаются в РНК-индуцированный комплекс нейтрализации (RNA-induced silencing complex — RISC), в котором один из фрагментов удаляется. Оставшаяся нить может нейтрализовать комплементарные вирусные РНК для последующей деградации или ингибирования трансляции [30].

Итак, рассмотрено достаточно большое количество белковых сигнальных молекул, от которых зависит эффективность функционирования механизмов врожденного иммунитета. Однако вирусы в большинстве случаев эволюционным путем выработали защитные механизмы, снижающие возможности врожденного иммунитета по нейтрализации патогена и элиминированию его частиц из организма. Важным моментом является то, что механизмы и факторы врожденного иммунитета готовы к работе постоянно. Для них не требуется синтез новых белковых молекул, но функционирование многих из них нуждается в дополнительном стимулировании ИФН. ИФН, выделяемые из инфицированных клеток, связываются с рецепторами неинфицированных клеток и предупреждают развитие возможной инфекции. Связывание ИФН с неинфицированными клетками стимулирует активацию белковых молекул, поэтому, если вирус попадает в клетку, противовирусные механизмы уже готовы к его нейтрализации. Также многое зависит от стимулирования ИФН-генов, таких как Isg15, от которых зависит итог развития механизмов врожденного иммунитета. Все перечисленное объясняет индивидуальные различия как по исходам вирусных инфекций, так и вакцинопрофилактике.

About the authors

Alexander V. Moskalev

Military medical academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: alexmav195223@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3403-3850
SPIN-code: 8227-2647

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Boris Yu. Gumilevsky

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: 172602a@gmail.com
SPIN-code: 3428-7704
Scopus Author ID: 6602391269
ResearcherId: J-1841-2017

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Vasiliy Ya. Apchel

Military Medical Academy of S.M. Kirov; A.I. Herzen Russian State Pedagogical University of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation

Email: apchelvya@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-7658-4856
SPIN-code: 4978-0785
Scopus Author ID: 6507529350
ResearcherId: Е-8190-2019

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Vasiliy N. Tcygan

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: vn-t@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1199-0911
SPIN-code: 7215-6206

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files