The role of adipokines in the development of adipose tissue dysfunction and other metabolic disorders

Alexey A. Mikhailov; Михайлов Алексей Анатольевич; Yuri S. Khalimov; Халимов Юрий Шавкатович; Sergey V. Gaiduk; Гайдук Сергей Валентинович; Yuri E. Rubtsov; Рубцов Юрий Евгеньевич; Elena B. Kireeva; Киреева Елена Борисовна

doi:10.17816/brmma103946

The role of adipokines in the development of adipose tissue dysfunction and other metabolic disorders

作者: Mikhailov A.A.¹, Khalimov Y.S.¹, Gaiduk S.V.¹, Rubtsov Y.E.¹, Kireeva E.B.¹
隶属关系:
1. Military medical academy of S.M. Kirov
期: 卷 24, 编号 1 (2022)
页面: 209-218
栏目: Review
##submission.dateSubmitted##: 28.02.2022
##submission.dateAccepted##: 08.03.2022
##submission.datePublished##: 20.04.2022
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/103946
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma103946
ID: 103946

如何引用文章

全文:

详细
全文:
作者简介
参考
补充文件
统计

详细

The role of specific adipokines in the formation of adipose tissue dysfunction is considered. Obesity is a multifactorial disease that is characterized by excessive adipose tissue accumulation in the body and is a risk factor for the development of several other diseases, including type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases, and non-alcoholic fatty liver disease. Obesity is one of the main causes of chronic diseases and disability in modern society. Adipose tissue takes an active part in cellular reactions and metabolic homeostasis and does not represent inert tissue only for energy storage. In obesity, excessive accumulation of visceral fat causes adipose tissue dysfunction, which greatly contributes to the occurrence of concomitant diseases. Adipose tissue is capable of synthesizing and releasing a large number of hormones, cytokines, extracellular matrix proteins, growth factors, and vasoactive factors, which are collectively called adipokines, affecting various physiological and pathophysiological processes in the body. Perivascular adipose tissue produces cytokines that affect angiogenesis and peripheral vascular resistance. Adiponectin suppresses the production of glucose in the liver and enhances fatty acid oxidation in the skeletal muscles, which together contribute to a favorable metabolic effect in energy homeostasis, protect cells from apoptosis, and reduce inflammation in various cell types through receptor-dependent mechanisms. Leptin modulates vasoconstriction depending on sympathetic activity while resistin is involved in insulin resistance due to inflammation, wherein its high level determines metabolically unhealthy obesity. Additionally, visfatin plays an important role in the pathogenesis of vascular inflammation in obesity and diabetes mellitus while osteopontin regulates the production of inflammatory mediators by immune cells and omentin plays an important anti-inflammatory and insulin-sensitizing role. The production of most inflammatory mediators in adipose tissue dysfunction increases and contributes to the progression of obesity and related metabolic and vascular disorders. Considering adipokines as biological markers of pathological processes is necessary since their study will create prerequisites for preventive measures and will contribute to the positive treatment process.

关键词

adiponectin, obesity, adipokines, adipose tissue dysfunction, adipocytes, resistin, leptin, visfatin, osteopontin, omentin-1

全文:

ВВЕДЕНИЕ

В XXI в. ожирение является серьезной проблемой и основой развития большинства хронических неинфекционных заболеваний, наличие избыточной массы тела существенно влияет на уровень смертности во многих странах. Распространенность ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) возрастает с каждым годом. К 2030 г. около 58% взрослого населения будет иметь избыточную массу тела или ожирение [1, 2]. Проблема ожирения актуальна не только для гражданского населения, но и для силовых структур. Так, в Вооруженных силах Российской Федерации в 2017 г. показатель первичной заболеваемости ожирением и другими видами избыточного питания среди военнослужащих по призыву составил 1,854‰, среди военнослужащих контрактной службы — 2,644‰. В Соединенных Штатах Америки до 70% лиц молодого возраста по состоянию здоровья не могут рассматриваться кандидатами для набора в американскую армию, до 30% из их числа — по причине ожирения [3, 4].

При ожирении чрезмерное накопление висцерального жира вызывает дисфункцию жировой ткани, в основе которой лежат гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, которые запускают каскад патологических процессов — воспаление, нарушение межклеточных структур, фиброз и изменения в секреции адипокинов. В дальнейшем данные нарушения будут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклеротическими изменениями, и метаболического синдрома, включающего в себя диабет, дислипидемию и артериальную гипертензию [2, 5, 6]. По данным Е.В. Крюкова и др. [3], R. Costa et al. [5], избыточная масса тела и ожирение в 17% случаев обуславливают развитие артериальной гипертензии, в 44–57% — сахарного диабета (СД) 2-го типа, в 17–23% — ишемической болезни сердца (ИБС).

Цель исследования — проанализировать роль специфических адипокинов в формировании дисфункции жировой ткани.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что жировая ткань представляет собой тип рыхлой соединительной ткани, состоящей из заполненных липидами клеток (адипоцитов), окруженных матрицей коллагеновых волокон, кровеносных сосудов, фибробластов и иммунных клеток. В теле человека существуют две жировые ткани с разными функциями: белая жировая ткань (БЖТ) и бурая жировая ткань (БурЖТ). БЖТ хранит энергию в форме триглицеридов и холестерина в виде одной большой липидной капли. БурЖТ представлена мелкими липидными тканями и выполняет функцию термогенеза [7]. БЖТ образует в организме несколько жировых депо, которые представлены подкожно-жировой клетчаткой, висцеральными накоплениями (в брюшной полости). У мужчин висцеральная жировая ткань составляет 10–20%, у женщин на ее долю приходится всего 5–8% [8]. Между подкожной и висцеральной БЖТ существуют определенные физиологические различия. Адипоциты висцеральной БЖТ обладают более высокой способностью к развитию инсулинорезистентности, их метаболическая и липолитическая активность в разы выше. У лиц с избыточным накоплением висцерального жира повышен риск развития метаболического синдрома и СД 2-го типа [9]. Подкожный жир в свою очередь отличается более низким уровнем патологических эффектов, он состоит в основном из адипоцитов, незначительного количества преадипоцитов, фибробластов, иммунных и сосудистых клеток, которые составляют в совокупности стромальную фракцию. Вид и количество данных клеток зависит от месторасположения жирового депо в организме, а также от конституциональных особенностей человека [10].

Жировая ткань секретирует множество биологически активных молекул, циркулирующих в кровотоке, называемых адипокинами, которые не только регулируют метаболизм, но также участвуют в ряде патофизиологических процессов. Небольшая часть адипокинов секретируется в адипоцитах абдоминальной жировой ткани, но адипокины продуцируются и в других тканях. При ожирении повышенное накопление липидов приводит к гипертрофии адипоцитов, гипоксии и гибели клеток [11]. Дисфункция жировой ткани способствует состоянию, при котором клетки жировой ткани начинают продуцировать адипокины и провоспалительные цитокины, запуская каскад воспалительных реакций [12].

Сосудистый тонус, воспаление, миграция гладкомышечных клеток сосудов, функция эндотелия и окислительно-восстановительное состояние сосудов — все эти процессы регулируются адипокинами [13]. Жировая ткань влияет на вазоконстрикцию и регуляцию сосудистого тонуса путем высвобождения метилового эфира пальмитиновой кислоты, сероводорода и адипонектина [14]. Снижение титра этих медиаторов при ожирении, метаболическом синдроме и инсулинорезистентности может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции [15]. Жировая периваскулярная ткань влияет на продукцию ангиотензиногена, который имеет ключевое значение для циркадной регуляции артериального давления [16]. Мощным источником супероксидного анион-радикала пероксида водорода является гиперактивность никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФН)-оксидазы. Данное состояние индуцирует сдвиг в сторону связанного с ожирением прооксидантного состояния и усиливает повреждение сосудов [17]. Активность изоформ НАДФН-оксидазы ингибируется антиоксидантными адипокинами, представленными адипонектином и оментином-1 [18], но стимулируется прооксидантными адипокинами, такими как лептин, резистин, что способствует прооксидантному состоянию, дисфункции эндотелия и ускоренному биологическому старению [19]. При этом соотношение адипонектина и лептина является перспективным показателем для оценки кардиометаболического риска, связанного с ожирением [20]. Воспалению эндотелия сосудов способствует экспрессия молекул адгезии эндотелиальных клеток, индуцируемых адипокинами, такими как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-32, висфатин, и фактор некроза опухоли α (ФНО-a) [13, 21]. Остеопонтин и лептин способствуют развитию фиброза сердца, индуцируя синтез внеклеточного матрикса в сердечных фибробластах [22].

В настоящее время идентифицировано более 600 адипокинов, не считая жирных кислот и других метаболитов [23]. Идея о том, что жировая ткань секретирует гормональные факторы, была высказана в 1950-х гг. Г. Кеннеди, который отметил, что существует «липостатический» фактор, действующий в мозге крыс для контроля потребления пищи [24]. Эта гипотеза была подтверждена серией исследований в лаборатории Джексона в 1970-х гг. с использованием 2 моделей животных, страдающих ожирением: мыши ob/ob и мыши db/db. Было обнаружено, что эксперименты по парабиозу ob/ob мыши с мышью дикого типа улучшили метаболизм глюкозы и инсулина и уменьшили потребление пищи у ob/ob мыши. Парабиоз мыши db/db с мышью дикого типа приводил к увеличению ожирения и массы тела. На основе этих экспериментов был сделан вывод, что мыши ob/ob не вырабатывают фактор, необходимый для регуляции массы тела и потребления пищи, в то время как у мышей db/db отсутствует рецептор, необходимый для реакции на этот фактор [25]. В настоящее время этот фактор идентифицирован как лептин [2].

Адипонектин, циркулирующий белок адипоцитов, является типичным представителем адипокинов и обладает уникальными свойствами, концентрация которого обратно коррелирует с массой жира в организме [15]. Адипонектин представляет собой белок из 244 аминокислот, секретируемый в основном жировой тканью. Ранее считалось, что адипонектин вырабатывается исключительно жировой тканью, позже различными исследовательскими группами было доказано, что адипонектин экспрессируется в других тканях, включая остеобласты, клетки паренхимы печени, ткань плаценты, эпителиальные клетки и миоциты [15, 26].

Адипонектин был впервые описан как гормон жировой ткани, регуляция которого нарушается при ожирении. Доказано, что адипонектин способен модулировать экспрессию молекул эндотелиальной адгезии и влияет на ключевые механизмы, участвующие в атерогенезе. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях была детально изучена роль адипонектина в сосудистом гомеостазе и его значение как клинического биомаркера ССЗ [15].

Эффект адипонектина обусловлен через активацию рецепторов AdipoR1 и AdipoR2. Первый (AdipoR1) находится преимущественно в поперечно-полосатой мускулатуре и действует как высокоаффинный рецептор для трехмерного адипонектина и как низкоаффинный — для высокомолекулярной формы адипонектина. AdipoR2 расположен в эндотелиальных клетках, а также в печени, функционирует как низкоаффинный рецептор для высокомолекулярного изомера [5, 27].

А.А. Хорлампенко [28], определяя уровень адипонектина у пациентов, страдающих ИБС, отметил важную роль адипонектина в регуляции эндотелиальной функции, что способствует увеличению продукции оксида азота и стимулирует ангиогенез. Также была подчеркнута необходимость определять уровень адипонектина у пациентов, страдающих ССЗ, ожирением и СД в связи с имеющимися у него противовоспалительными, антиатерогенными и кардиопротективными эффектами.

Е.Г. Учасова [29] предлагает использовать рецепторы адипонектина в качестве терапевтической мишени при ССЗ и СД 2-го типа. Уровень адипонектина может быть повышен путем внутривенного введения экзогенного адипонектина либо путем увеличения эндогенного адипонектина при лечении. Отмечается, что актуальным вариантом является использование фармакологических препаратов с целью повышения уровня эндогенного адипонектина. К ним относят группу тиазолиндионов, ингибиторы системы ренин-ангиотензин, блокаторы рецепторов ангиотензина II и статины. Заблаговременное применение препаратов из группы статинов у пациентов, страдающих инфарктом миокарда, способствует повышению уровня адипонектина, что в свою очередь улучшает прогноз.

По мнению Г.А. Балсана [26] основная роль адипонектина в эндотелиальной функции сосудов заключается в модулировании поперечных связей между эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками, лейкоцитами и тромбоцитами, а также в защите их от атерогенеза. Протекция обеспечивается различными действиями адипонектина, включая противовоспалительные эффекты, стимуляцию выработки оксида азота, ослабление проатерогенных медиаторов и модуляцию уязвимости коронарных бляшек.

По данным А.С. Аметова [1], жировая ткань выделяет гамму различных веществ, определяющих метаболический гомеостаз. К ним относят лептин, адипонектин, резистин, ФНО-α, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 — MCP-1), ИЛ-6, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, сывороточный амилоид А, ретинол-связывающий белок-4 и другие факторы.

Норикадзу Маэда [7] показал, что адипонектин связывается и покрывает клеточные поверхности Т-кадгерином, закрепленным за гликозилфосфатидилинозитом. Комплекс адипонектин/Т-кадгерин усиливает продукцию и высвобождение экзосом, выводя токсичные для клеток продукты из клеток, особенно в сосудистой сети [30].

Адипонектин играет важную роль в регуляции метаболизма и поддержании энергетического гомеостаза всего тела. Основными органами-мишенями являются печень и скелетные мышцы. За последние два десятилетия многочисленные исследования показали, что адипонектин оказывает различное воздействие на другие органы в разных контекстах. Адипонектин защищает подоциты почек от гибели клеток и, следовательно, участвует в защите функции почек у пациентов, страдающих СД 2-го типа. Кроме того, адипонектин предотвращает гибель макрофагов и таким образом может уменьшать образование повреждений в кровеносных сосудах. Адипонектин обнаружен в головном мозге, где он влияет на регуляцию потребления пищи [15].

Лептин — это ключевой гормон в энергетическом гомеостазе, он регулирует потребление пищи и расход энергии [2]. У здоровых людей лептин оказывает влияние на регуляцию артериального давления, модулирует вазоконстрикцию, зависящую от симпатической активности. Лептин влияет на высвобождение эндотелием оксида азота, тем самым воздействует на вазоконстрикцию, зависящую от ангиотензина II [31]. Этот гормон уменьшает вазоконстрикцию, вызванную ангиотензином-2. Лептин ингибирует базальную пролиферацию гладкомышечных клеток аорты и рост клеток гладкой мускулатуры. Активация рецепторов лептина связана со способностью эндотелия к ауторегуляции, зависимой от оксида азота. Кроме того, лептин уменьшает периферическое сопротивление сосудов и вазоконстрикцию за счет усиления активности, индуцируемой синтазой оксида азота (изоформа iNOS, участвующая в иммунном ответе) через пути JAK2/STAT3 и PI3K/Akt в гладкомышечных клетках сосудов. Разнонаправленные эффекты на различные типы клеток описаны при оценке физиологических эффектов лептина у здоровых лиц и при хронических болезнях [32], так как ожирение вызывает состояние резистентности к лептину, специфичное для конкретного органа. Несмотря на высокие уровни циркуляции лептина, ранее упомянутые сосудистые эффекты ослабляются. В то время как эндотелиальная сигнализация лептина считается защитной от образования неоинтимы в здоровом состоянии, резистентность к лептину, вызванная ожирением, может изменить этот баланс в сторону атерогенного фенотипа. Кроме этого, влияние резистентности к лептину на репродуктивный гомеостаз влечет за собой гипогонадизм, который еще больше усугубляет фенотип ожирения за счет изменения состава тела и резистентности к инсулину с сопутствующим превышением сердечно-сосудистого риска [20].

В клинической практике актуальность высокого титра лептина как изолированного маркера сердечно-сосудистых рисков невелика [15] или даже отсутствует из-за доступных проспективных исследований. Отмечено, что лептин последовательно снижается после бариатрической операции, что связано с уменьшением сердечно-сосудистых факторов риска, описанных после операции [33]. Влияние адипонектинов на атерогенез включает 5 последовательных процессов (рис.).

Рис. Влияние адипонектинов на атерогенез (по L. Freitas et al. [34]). Красные стрелки представляют провоспалительные пути, которые стимулируются во время ожирения и способствуют атерогенезу. Синие стрелки обозначают противовоспалительные пути, которые подавляются при ожирении, поскольку уровень адипонектина низкий. Зеленые стрелки обозначают выработку или стимуляцию секреции адипокина

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) и миграция частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в субэндотелиальное пространство могут усугубляться лептином и ФНО-α. Адипонектин, который снижается при ожирении, восстанавливает функцию эндотелия.
Попадая в субэндотелиальное пространство, ЛПНП окисляются, что связано с количеством MCP-1. Лептин, ИЛ-6, MCP-1 и ФНО-α увеличивают экспрессию молекул адгезии в эндотелии и увеличивают трансмиграцию лейкоцитов.
Под воздействием MCP-1 и ингибированием адипонектином моноциты превращаются в макрофаги, а окисленные ЛПНП превращаются в пенистые клетки.
ИЛ-6 может продуцироваться местными гладкомышечными клетками под воздействием ангиотензина-II. Наряду с MCP-1 он увеличивает рекрутирование и пролиферацию гладкомышечных клеток и отложение внеклеточного матрикса с фиброзным утолщением.
Благодаря стимуляции матриксных металлопротеиназ и протромботических молекул, MCP-1 и лептин способствуют разрыву бляшек и образованию тромбов, в то время как адипонектин ингибирует тромбоз.

Резистин — это полипептид, который секретируется резидентными макрофагами жировой ткани [35]. Концентрация резистина повышается при ожирении из-за того, что он участвует в инсулинорезистентности, вызванной воспалением. Эта связь была подтверждена проспективными исследованиями, которые выявили повышенный риск развития СД 2-го типа у субъектов с повышенным исходным уровнем резистина. I.P. Doulamis [36] указывает на наличие корреляции резистина с гипертонией, атерогенной дислипидемией путем модуляции путей SREBP1-SREBP2 и с пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9. Резистин также играет важную регулирующую роль в воспалительной реакции. Резистин координирует экспрессию цитокинов провоспалительного пула, включающего ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-α, MCP-1 в моноцитах, макрофагах и звездчатых клетках печени через путь транскрипционного фактора kB (NF-kB). Избыток резистина относится к состоянию, определяющее метаболически нездоровое ожирение, о чем свидетельствует снижение уровня циркулирующего резистина после бариатрической операции.

Висфатин — это провоспалительный гормон, секретируемый макрофагами, адипоцитами и эндотелиальной тканью. Продуцируемый висцеральной жировой тканью цитокин повышен при ожирении, резистентности к инсулину и СД 2-го типа. Как провоспалительный медиатор, он индуцирует матриксную металлопротеиназу (MMP-9) и транскрипционный фактор-kB в эндотелиальных клетках и моноцитах. Запускаемый им каскад реакций играет важную роль в патогенезе воспаления сосудов при ожирении и СД 2-го типа и приводит к нестабильности атеросклеротических бляшек. Титр висфатина в плазме постепенно снижается после с бариатрической операции [37].

Остеопонтин представляет собой матричный гликопротеин [38]. В жировой ткани остеопонтин продуцируется адипоцитами и периваскулярными клетками, представленными эндотелиальными клетками, лимфоцитами и макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов и мезенхимальными стволовыми клетками. Экспрессия остеопонтина в макрофагах регулируется различными провоспалительными цитокинами, включая ИЛ-6, ФНО-α, и окисленные ЛПНП, которые повышены при ожирении, СД 2-го типа и ССЗ [39]. Остеопонтин, являясь провоспалительным цитокином, является основным компонентом активации фагоцитов. Костный сиалопротеин действует как важная прикрепляющая молекула, обладающая способностью взаимодействовать с поверхностными рецепторами интегрина, внутриклеточными сигнальными молекулами [40]. Механизмы влияния остеопонтина на ангиогенез не ясны. Остеопонтин посредством активации факторов транскрипции AP-1 и NF-kB регулирует выработку иммунными клетками медиаторов воспаления. Одним из возможных механизмов является гипотеза повышения данным цитокином риска атеросклероза за счет увеличения миграции эндотелиальных клеток через лиганд AVβ3. Другие возможные механизмы включают активацию макрофагов, которая влечет за собой воспалительные процессы и кальцификацию, связанные с ИБС [41]. Остеопонтин высвобождается и экспрессируется в кровоток из клеток Купфера, звездчатых клеток, макрофагов и гепатоцитов и может способствовать повышению риска кардиометаболических заболеваний, наблюдаемых при неалкогольной жировой болезни печени [42]. Высокий уровень остеопонтина связан с повышенной жесткостью левого желудочка и систолической дисфункцией у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и гипертонической болезнью [43]. Остеопонтин также экспрессируется в атеросклеротических бляшках сосудов.

Оментин — гормон жировой ткани с противовоспалительным эффектом. Он кодируется генами оментин-1 и оментин-2. Висцеральная жировая ткань продуцирует данный адипоцитокин, играя важную антиоксидантную, противовоспалительную и инсулинсенсибилизирующую роль [44]. При избыточной массе тела титр оментина-1 снижается и обратно коррелирует с окружностью талии и бедра, индексом массы тела и маркерами метаболического синдрома. Оментин-1 снижается у пациентов, страдающих ИБС. При снижении массы тела, вызванной диетой, уровень оментина-1 со временем повышаться [45]. In vitro оментин-1 усиливает стимулированное инсулином поглощение глюкозы в адипоцитах человека путем активации сигнальных путей Akt. Кроме того, циркуляция оментина-1 связана с дисфункцией эндотелия у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе путем ингибирования активности НАДФН-оксидазы и усиления экспрессии молекулы адгезии сосудистых клеток-1, индуцированной ФНО-α [44]. Бариатрическая хирургия вызывает изменение уровня оментина-1. У большинства пациентов в ближайшем послеоперационном периоде наблюдается увеличение уровня оментина-1, вплоть до одного года после бариатрического вмешательства. Однако не у всех больных после бариатрической операции отмечается увеличение оментина-1, у 20% пациентов уровень ометина-1 снижается [46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение уровня адипокинов позволяет диагностировать раннее развитие дисфункции жировой ткани при ССЗ и СД 2-го типа. Продукция большинства медиаторов воспаления при дисфункции жировой ткани повышается и способствует прогрессированию ожирения и связанных с ним метаболических и сосудистых расстройств. Необходимо рассматривать адипокины как биологические маркеры патологических процессов, их изучение создаст предпосылки для профилактических мероприятий и будет способствовать положительному течению лечебного процесса.