Email this article Polymorphisms of genes associated with psycho-emotional deviations in a sample of healthy male conscripts
- Authors: Malyshkin S.S.1, Krivoruchko A.B.2, Kutelev G.G.2, Koreshova E.I.2, Kalyuzhnaya O.V.1, Shapoval R.M.1, Derevyankin D.S.1, Zhurbin E.A.1, Potapov P.K.1
-
Affiliations:
- Military Innovation Technopolis "ERA"
- Military Medical Academy of S.M. Kirov
- Issue: Vol 24, No 2 (2022)
- Pages: 299-306
- Section: Original Study Article
- Submitted: 21.03.2022
- Accepted: 07.05.2022
- Published: 13.07.2022
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/105178
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma105178
- ID: 105178
Cite item
Full Text
Abstract
The prevalence of candidate gene polymorphic alleles associated with personality disorders was studied in a sample of healthy male Military Innovation Technopolis «ERA» recruits, science mouth operators of Caucasian race aged 23–27 (median age 24). Genotyping of 10 studied polymorphic variants of genes was carried out using polymerase chain reaction in real time. According to the results, the distribution of genotypes in the studied group of single nucleotide polymorphisms corresponded to Hardy–Weinberg equilibrium, except for the C677T MTHFR variant (rs1801133). The occurrence of minor alleles was as follows: 0.500 for A1438G and 0.310 for C102T (HTRA2); 0.175 for G-6A (CNTF); 0.508 for C > T (UCP2); 0.270 for A1298C and 0.325–C677T (MTHFR); 0.278–A2756G (MTR); 0.571–A66G (MTRR); 0.381–Alu Ins/Del (ACE); 0.294–G1444A (PPARGC1A). In the studied sample, the frequency of occurrence of minor alleles of 10 genetic markers correlated with data collected on people of European descent. The greatest statistical deviation was observed by comparison with data on people of African descent. Statistically significant concordances with different populations and studies conducted in them are the basis for including the selected polymorphisms in a candidate list of psycho-emotional and neurological pathologies influencing the occupational fitness of servicepersons. However, reliable data on the association between mental disorders and the development of degenerative disorders are not available simultaneously in all populations; therefore, additional research is required on this subject.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
Расстройства личности, такие как депрессия, психоз, шизофрения, биполярное расстройство, аутизм, деменция и другие заболевания, существенно ухудшают качество жизни человека и влияют на социальную сферу, здравоохранение и экономику в общем [1]. Изучение полиморфных вариантов, являющихся биомаркерами или предикторами возникновения и развития какого-либо девиантного поведения, позволит снизить риски развития отклонений в психике у военнослужащих при выполнении служебных обязанностей [2–6]. К таким генам относят серотонин дофаминовой нейромедиаторной системы, во многом определяющей поведение и настроение человека, сон, физическую активность и пищевое поведение [2]; ген цилиарного нейротрофического фактора CNTF, имеющий плейотропный нейропротекторный и нейровоспалительный эффект на центральную нервную систему [3]; ген разобщающего белка 2 UCP2, митохондриального транспортера, участвующего в производстве активных форм кислорода [4]; гены биосинтеза фолиевой кислоты: метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), метионин-синтаза (MTR), метионин-синтаза-редуктаза (MTRR); гены энергетического клеточного обмена — ангиотензин-конвертирующего фермента ACE и ген транскрипционного фактор-γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом PPARGC1A [5–11].
Цель исследования — изучить распространенность 10 полиморфных вариантов генов: HTRA2 A1438G (rs7997012) и C102T (rs6313); CNTF G-6A (rs1800169); UCP2 C > T (rs660339); MTHFR A1298C (rs18011131) и C677T (rs1801133); MTR A2756G (rs1805087); MTRR A66G (rs1805087); ACE Alu Ins/Del (rs4646994) и PPARGC1A G1444A (rs8192678) в группе здоровых мужчин, проходящих службу по призыву, и сравнить распределение минорных аллелей с популяционными выборками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В группу исследования вошли 63 молодых мужчин европеоидной расы — военнослужащие по призыву в Военном инновационном технополисе «ЭРА» (г. Анапа, Краснодарский край), прошедшие медицинскую комиссию и психологический профотбор, не имеющие между собой родственных связей. Возраст участников эксперимента варьировал от 23 до 27 лет, медиана составила 24 года. Уровень квалификации всех тестируемых — высшее образование. Все участники исследования дали добровольное информированное согласие. Все исследования были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией [12]. Исследование одобрено на заседании независимого этического комитета при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова 18 февраля 2020 г. (протокол № 232).
Для исследования у всех участников забирали венозную кровь в стерильную вакуумную пробирку (вакутейнер) с добавлением 4% этилендиаминтетрауксусной кислоты. Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из крови проводили с использованием коммерческого набора «ExtractDNA Blood» фирмы «Евроген» (Россия) согласно прилагаемой инструкции. После выделения концентрацию и чистоту ДНК оценивали спектрофотометрически на приборе NanoPhotometer NP80 фирмы Implen (Германия), по отношению поглощаемых длин волн 260/280 нм [13]. Полиморфные варианты генов определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени коммерческими наборами с аллель-специфическими зондами «Синтол», «Литех» (Россия) и интеркалирующим красителем «Литех» (Россия). Амплификацию проводили на приборах «ДТ-Лайт» фирмы «ДНК-технология» (Россия) и «CFX96 Touch» фирмы «Bio-Rad» (США). Интерпретацию кривых флуоресценции проводили вручную согласно рекомендациям производителя наборов для генотипирования.
Отклонения от равновесия Харди – Вайнберга в исследуемой выборке проверяли с помощью критерия согласия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность [14]. Различия в частотах аллелей и генотипов полиморфизмов между исследуемой группой и популяционными выборками анализировали с использованием z-критерия Фишера. Все различия считали статически значимыми при р < 0,05. Отношение (D) наблюдаемой (He) и ожидаемой (Ho) гетерозиготности по каждому полиморфизму рассчитывали по формуле:
D = (Ho – He) / He.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Распределение частот и генотипов исследуемых генов представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение аллелей и генотипов полиморфизмов в исследуемой выборке
Table 1. Distribution of alleles and genotypes of polymorphisms in the study sample
Ген/генетический маркер | Генотип | He, абсолютное значение (доля) | Hо, абсолютное значение (доля) | p | χ2 |
HTR2A, A1438G | AA | 17 (0,270) | 15,75 (0,250) | 0,529 | 0,397 |
AG | 29 (0,460) | 31,50 (0,500) | |||
GG | 17 (0,270) | 15,75 (0,250) | |||
HTR2A, C102T | CC | 30 (0,476) | 30,04 (0,477) | 0,983 | 0,001 |
CT | 27 (0,429) | 26,92 (0,427) | |||
TT | 6 (0,095) | 6,04 (0,096) | |||
CNTF, G-6A | GG | 42 (0,667) | 42,92 (0,682) | 0,421 | 0,648 |
GA | 20 (0,317) | 18,16 (0,288) | |||
AA | 1 (0,016) | 1,92 (0,030) | |||
UCP2, C > T | CC | 15 (0,238) | 15,25 (0,242) | 0,898 | 0,016 |
CT | 32 (0,508) | 31,49 (0,500) | |||
TT | 16 (0,254) | 16,26 (0,258) | |||
MTHFR, A1298C | AA | 30 (0,476) | 28,67 (0,455) | 0,445 | 0,582 |
AC | 25 (0,397) | 27,66 (0,439) | |||
CC | 8, (0,127) | 6,66 (0,106) | |||
MTHFR, C677T | CC | 37 (0,587) | 33,59 (0,533) | 0,029* | 4,762 |
CT | 18 (0,286) | 24,83 (0,394) | |||
TT | 8 (0,127) | 4,58 (0,073) | |||
MTR, A2756G | AA | 34 (0,540) | 32,86 (0,522) | 0,474 | 0,512 |
AG | 23 (0,365) | 25,28 (0,401) | |||
GG | 6 (0,095) | 4,86 (0,077) | |||
MTRR, A66G | AA | 11 (0,175) | 11,57 (0,184) | 0,769 | 0,086 |
AG | 32 (0,508) | 30,86 (0,490) | |||
GG | 20 (0,317) | 20,57 (0,327) | |||
ACE, Alu Ins/Del | InsIns | 24 (0,381) | 24,14 (0,383) | 0,939 | 0,006 |
InsDel | 30 (0,476) | 29,72 (0,472) | |||
DelDel | 9 (0,143) | 9,14 (0,145) | |||
PPARGC1A, G1444A | GG | 32 (0,508) | 31,43 (0,499) | 0,730 | 0,119 |
GA | 25 (0,397) | 26,13 (0,415) | |||
AA | 6 (0,095) | 5,44 (0,086) |
Примечание: * — статистически значимые различия между He и Ho.
Установлено, что доля минорных аллелей, исследованных вариантов генов, варьировала от 0,175 (G-6A CNTF) до 0,571 (A66G MTRR). Распределение генотипов полиморфных вариантов генов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (р > 0,05), за исключением варианта C677T MTHFR, где выявлено статистически значимое (p = 0,029) увеличение наблюдаемой частоты встречаемости генотипа TT 0,127, по сравнению с ожидаемой 0,073. Доля аллеля Т в изучаемой группе военнослужащих составила 0,325 (26 обследуемых).
Полученные частоты встречаемости минорных аллелей в исследуемой группе военнослужащих сравнили с частотами из разных популяционных выборок: европейской, азиатской, африканской и латиноамериканской. Данные для сравнения были взяты с онлайн-базы данных NCBI, проекта ALFA1. Выявлено, что данные исследуемых 10 однонуклеотидных замен коррелируют с распространением минорных аллелей в европейской популяции за исключением генетического маркера Alu Ins/Del гена ACE (табл. 2). Однако при сравнении с африканской популяцией статистически значимые отклонения наблюдаются в шести из десяти генетических маркерах.
Таблица 2. Сравнение частоты встречаемости минорных аллелей в изучаемой выборке с популяциями мира
Table 2. Comparison of the incidence of minor alleles in the study sample with those in global populations.
Ген, полиморфизм | Минорный аллель | Частота встречаемости | ||||
настоящее исследование | европейцы | азиаты | африканцы | латиноамериканцы | ||
HTR2A, A1438G | G | 0,500 | 0,573 | 0,755* | 0,928* | 0,756* |
HTR2A, C102T | T | 0,310 | 0,420 | 0,551* | 0,385 | 0,424 |
CNTF, G-6A | A | 0,175 | 0,145 | 0,132 | 0,055* | 0,115 |
UCP2, C > T | T | 0,508 | 0,403 | 0,445 | 0,445 | 0,437 |
MTHFR, A1298C | C | 0,270 | 0,313 | 0,247 | 0,169 | 0,219 |
MTHFR, C677T | T | 0,325 | 0,349 | 0,338 | 0,121* | 0,290 |
MTR, A2756G | G | 0,278 | 0,189 | 0,120* | 0,266 | 0,199 |
MTRR, A66G | G | 0,571 | 0,543 | 0,269* | 0,291* | 0,384* |
ACE, Alu Ins/Del | Del | 0,381 | 0,542* | 0,352 | 0,585* | 0,465 |
PPARGC1A, G1444A | A | 0,294 | 0,343 | 0,437* | 0,104* | 0,256 |
Примечание: * — статистически значимые различия для популяционной выборки.
При сравнении с распространенностью в азиатской популяции статистическое отклонение наблюдается у полиморфных однонуклеотидных замен генов рецептора серотонина (A1438G и C102T), метионин-синтазы (A2756G), метионин-синтаза-редуктазы (A66G); транскрипционного фактор-γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (G1444A). И лишь у генетических маркеров A66G (MTRR) и A1438G (HTR2A) имели место отличия распределения минорных аллелей по сравнению с латиноамериканской выборкой.
На основании полученных данных можно предположить, что у носителей минорных аллелей исследованных полиморфизмов повышается риск нарушения синтеза нейромедиаторов, уменьшение активности дофамин-β-гидроксилазы, синтеза серотонина и увеличение активности холин-ацетилтрансферазы, снижение активности кодируемых ферментов, обеспечивающих превращение гомоцистеина в метионин [15, 16]. На фоне таких изменений увеличивается риск развития нейрокогнитивных расстройств и дегенеративных патологий, протектирование суицидального поведения, параноидальной формы шизофрении, нестабильности поведения и перепадов настроения, а также реакций на стресс [17–20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные результаты позволяют судить о распределении минорного аллеля исследованных полиморфизмов в нашей выборке. Статистически значимые согласованности с разными популяциями являются основанием для включения выбранных полиморфизмов в кандидатный перечень психоэмоциональных и неврологических патологий, оказывающих влияние на профессиональную пригодность военнослужащих. Однако достоверные данные ассоциации психических отклонений и развития дегенеративных расстройств одновременно во всех популяциях отсутствуют, что требует проведения дополнительных исследований.
1 National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information (NCBI). 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=rs
About the authors
Svyatoslav S. Malyshkin
Military Innovation Technopolis "ERA"
Author for correspondence.
Email: svytoslavmal@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4366-0028
SPIN-code: 8109-3446
Master
Russian Federation, AnapaAlexander B. Krivoruchko
Military Medical Academy of S.M. Kirov
Email: krab25@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2035-4888
SPIN-code: 1324-0239
Candidate of Medical Sciences
Russian Federation, Saint PetersburgGennady G. Kutelev
Military Medical Academy of S.M. Kirov
Email: gena08@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6489-9938
SPIN-code: 5139-8511
Candidate of Medical Sciences
Russian Federation, Saint PetersburgElena I. Koreshova
Military Medical Academy of S.M. Kirov
Email: Koreshova1993@mail.ru
SPIN-code: 5310-0605
Master
Russian Federation, Saint PetersburgOlga V. Kalyuzhnaya
Military Innovation Technopolis "ERA"
Email: Ioj2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3845-6375
SPIN-code: 1755-1405
Candidate of Biological Sciences
Russian Federation, AnapaRoman M. Shapoval
Military Innovation Technopolis "ERA"
Email: SHAP0VAL.R@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6871-1448
SPIN-code: 6114-7705
Bachelor
Russian Federation, AnapaDmitry S. Derevyankin
Military Innovation Technopolis "ERA"
Email: derev.dima1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0370-0347
Master
Russian Federation, AnapaEvgeny A. Zhurbin
Military Innovation Technopolis "ERA"
Email: zhurbin-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0867-3838
SPIN-code: 8426-1354
Scopus Author ID: 57198886746
Candidate of Medical Sciences
Russian Federation, AnapaPetr K. Potapov
Military Innovation Technopolis "ERA"
Email: forwardspb@mail.ru
SPIN-code: 5979-4490
Candidate of Medical Sciences
Russian Federation, AnapaReferences
- Makhnev PA, Muchnik PYu. Analiz statisticheskoi informatsii o gospitalizatsiyakh bol'nykh ehndogennymi psikhicheskimi rasstroistvami. Proceedings of the 86th Conference of the Student Scientific Society «Mechnikovskie chteniya». Saint Petersburg, 2013. P. 227–228. (In Russ.).
- Gescher DM, Kahl KG, Hillemacher T, et al. Epigenetics in Personality Disorders: Today's Insights. Front Psychiatry. 2018;9:579. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00579
- Pasquin S, Sharma M, Gauchat J-F. Ciliary neurotrophic factor (CNTF): New facets of an old molecule for treating neurodegenerative and metabolic syndrome pathologies. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26(5):507–515. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.07.007
- Brondino N, Rocchetti M, Fusar-Poli L, et al. Increased CNTF levels in adults with autism spectrum disorders. World J Biol Psychiatry. 2019;20(9):742–746. doi: 10.1080/15622975.2018.1481999
- Dardiotis E, Arseniou S, Sokratous M, et al. Vitamin B12, folate, and homocysteine levels and multiple sclerosis: A meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2017;17:190–197. doi: 10.1016/j.msard.2017.08.004
- Trautmann S, Goodwin L, Höfler M, et al. Prevalence and severity of mental disorders in military personnel: a standardised comparison with civilians. Epidemiol Psychiatr Sci. 2017;26(2):199–208. doi: 10.1017/S204579601600024X
- Coppede F, Tannorella P, Pezzini I, et al. Folate, homocysteine, vitamin B12, and polymorphisms of genes participating in one-carbon metabolism in late-onset Alzheimer's disease patients and healthy controls. Antioxid Redox Signal. 2012;17(2):195–204. doi: 10.1089/ars.2011.4368
- Mandelli L, Serretti A. Gene environment interaction studies in depression and suicidal behavior: An update. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10 Pt 1):2375–2397. doi: 10.1016/j.neubiorev.2013.07.011
- Lucatelli JF, Barros AC, Silva VK, et al. Genetic influences on Alzheimer's disease: evidence of interactions between the genes APOE, APOC1 and ACE in a sample population from the South of Brazil. Neurochem Res. 2011;36:1533–1539. doi: 10.1007/s11064-011-0481-7
- Johri A, Chandra A, Flint Beal M. PGC-1α, mitochondrial dysfunction, and Huntington's disease. Free Radic Biol Med. 2013;62:37–46. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.016
- Geoffroy PA, Etain B, Lajnef M, et al. Circadian genes and lithium response in bipolar disorders: associations with PPARGC1A (PGC-1α) and RORA. Genes Brain Behav. 2016;15(7):660–668. doi: 10.1111/gbb.12306
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053
- Malyshkin SS, Mezin AE, Ivanov AM, et al. Vyyavlenie geneticheskikh prediktorov professional'noi nadezhnosti voennosluzhashchikh. Proceedings of the III All-Russian Scientific and Technical Conference «Sostoyanie i perspektivy razvitiya sovremennoi nauki po napravleniyu «Biotekhnicheskie sistemy i tekhnologii». 2021 May 27–28. Anapa: EhRA. P. 202–208. (In Russ.).
- Certificate of the Russian Federation on the state registration of computer programs № 2022612720/ 28.02.22. Derevyankin DS, Shapoval RM, Malyshkin SS, et al. «Genetic Stats». (In Russ.).
- Jun N, Mamoru T, Snin I, et al. No association between the CNTF null mutation and schizophrenia or personality. Psychiatric Genetics. 2006;16(5):217–219. doi: 10.1097/01.ypg.0000242189.05656.9d
- Wan L, Li Y, Zhang Z, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and psychiatric diseases. Transl Psychiatry. 2018;8:242. doi: 10.1038/s41398-018-0276-6
- Lavedan C, Volpi S, Polymeropoulos MH, Wolfgang CD. Effect of a ciliary neurotrophic factor polymorphism on schizophrenia symptom improvement in an iloperidone clinical trial. Pharmacogenomics. 2008;9(3):289–301. doi: 10.2217/14622416.9.3.289
- Antypa N, Calati R, Souery D, et al. Variation in the HTR1A and HTR2A genes and social adjustment in depressed patients. J Affect Disord. 2013;150(2):649–652. doi: 10.1016/j.jad.2013.02.036
- Lin J-Y, Jiang M-Y, Kan Z-M, Chu Y. Influence of 5-HTR2A genetic polymorphisms on the efficacy of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: A meta-analysis. J Affect Disord. 2014;168:430–438. doi: 10.1016/j.jad.2014.06.012
- Spies M, Nasser A, Ozenne B, et al. Common HTR2A variants and 5-HTTLPR are not associated with human in vivo serotonin 2A receptor levels. Hum Brain Mapp. 2020;41(16):4518–4528. doi: 10.1002/hbm.25138
Supplementary files
