Some features of the coronavirus infection course in bronchial asthma patients

Full Text

Уже два года как человечество продолжает активную борьбу с опасным вирусом, именуемым Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2) (коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром) и уносящим ежедневно тысячи жизней [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, к концу января зарегистрировано более 370 млн случаев подтвержденной коронавирусной инфекции, а также более 5,6 млн смертей во всем мире. Впервые за полвека проблема неинфекционных заболеваний, среди которых сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, уступила «лидерство» в пользу коронавирусной инфекции (COVID-19).

Современный коронавирус, именуемый как SARS-CoV-2, набирает обороты, постоянно мутирует и в течение двух лет уже привел к самой массовой заболеваемости за последние полвека. В Российской Федерации, согласно официальным подсчетам, к концу января 2022 г. заболеваемость составила более 11 млн человек, среди которых более 330 тыс. закончились летальным исходом.

К наиболее распространенным симптомам коронавирусной инфекции относят лихорадку, кашель, одышку, возможное развитие вирусной пневмонии [2]. При большом объеме поражения легочной ткани пациентам может потребоваться искусственная вентиляция легких. Как известно, коронавирусная инфекция может приводить к развитию так называемого цитокинового шторма, при котором происходит гиперпродукция интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа, гамма-интерферона и других активных сигнальных молекул воспалительного ответа. Массовое высвобождение цитокинов в итоге приводит к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Промежуток между развитием цитокинового шторма и ОРДС может составлять менее 1 суток [3].

Повышенному риску развития COVID-19 тяжелого течения с высокой летальностью подвержены люди пожилого возраста и пациенты, страдающие хроническими заболеваниями, такими как гипертоническая болезнь (ГБ), сахарный диабет (СД), ожирение, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая обструктивная болезнь легких и многие другие [4]. На особом месте находятся пациенты, страдающие бронхиальной астмой (БА).

В настоящее время приоритетом для всего мирового общества является поиск эффективных способов терапии и профилактики коронавирусной инфекции. По мере изучения данного заболевания происходит оптимизация подходов и пересмотр ранее известных схем лечения в различных когортах больных (по возрасту, индексу массы тела и характеру коморбидности) [5].

Общеизвестно, что заболеванию БА подвержены люди различных возрастов и социальных групп. Даже при обширном использовании общепринятых клинических рекомендаций зачастую сложно достичь контроля над заболеванием, а в условиях пандемии данная задача существенно усложняется. В настоящее время перед клиницистами стоит главная задача — победить пандемию, а также снизить влияние COVID-19 на частоту обострений БА и ее последствий [6].

Сегодня во всем мире БА страдает более 358 млн человек. По прогнозам к 2025 г. этот показатель может увеличиться до 400 млн. Во всем мире ежегодно от БА умирают около 180 тысяч человек [7]. Смертность обусловлена недостаточным и несвоевременным применением противовоспалительных препаратов, несоблюдением больными врачебных рекомендаций или неадекватной оценкой тяжести заболевания медицинскими работниками [8].

Согласно международному документу Global Initiative for Asthma (GINA) 2020 БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей с наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, заложенность в груди и кашель, экспираторная одышка, которые неоднозначны по времени и должны дифференцироваться с вариабельной обструкцией дыхательных путей.

Главная причина заболевания кроется в патологической иммунной реакции организма. Даже в случае, когда симптомы не беспокоят пациента, воспалительный процесс при БА касается всех отделов дыхательной системы. В результате хронического течения заболевания формируется гиперчувствительность дыхательных путей с различной степенью выраженности бронхиальной обструкции [9].

В классификации БА особое внимание уделяют степени тяжести заболевания и уровню его контроля. Тяжесть БА устанавливается на основании того, на какой ступени лечения удается достичь ремиссии. Выделяют полный контроль, частичный и его отсутствие. Важно оценивать возможные будущие риски при оценке контроля над БА в виде обострений, ухудшений функции легких, побочных эффектов препаратов. Зачастую, при отсутствии учета механизмов воспаления БА, характеризующих клиническое течение, теряется возможность полного контролирования заболевания. Риск развития тяжелых обострений БА может наблюдаться при любой степени тяжести заболевания. Считается, что даже при легкой степени на 1–2-й ступени терапии БА каждый четвертый пациент переносит тяжелые обострения в течение 1 года [10]. Даже хорошая приверженность традиционной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) не всегда полностью защищает от обострений БА, особенно при инфекционно-зависимом клинико-патогенетическом фенотипе [11].

Известен тот факт, что любая вирусная инфекция, включая коронавирусную, усиливает воспалительные изменения в дыхательной системе, что может приводить к развитию стойкой бронхиальной гиперреактивности и бронхообструктивному синдрому, особенно у скомпрометированных лиц, страдающих хронической бронхолегочной патологией. Под воздействием инфекционного воспалительного процесса может происходить необратимое ремоделирование бронхов, характеризующееся гиперплазией бокаловидных клеток, желез подслизистого слоя бронхов, гиперплазией и гипертрофией гладкой мускулатуры стенок бронхов, накоплением коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и развитие субэпителиального фиброза [12]. Неконтролируемые персистирующие симптомы астмы возникают благодаря воспалению 2-го типа.

В патогенезе БА ведущая роль отводится T-хелперам, T-супрессорам, эозинофилам, B-лимфоцитам, тучным клеткам [13]. Так, при БА существует дисбаланс в системе T-хелперов, проявляющийся преобладанием T-хелперов 2-го типа (Th-2) и относительным снижением активности T-хелперов 1-го типа (Th-1) [14]. Молекулярные механизмы Th-2 хелперного ответа связаны с неодинаковым уровнем транскрипции генов цитокинов. У здорового человека в норме преобладает генерация Th-1 лимфоцитов, продуцирующая преимущественно гамма-интерферон, ИЛ-2, ИЛ-12 и лимфотоксин. Гамма-интерферон способен ингибировать формирование Th-2 и индуцировать превращение Th-0 в Th-1 [15]. Установлено, что у большинства пациентов, страдающих БА, хроническое воспаление дыхательных путей может быть связано с Th-2 лимфоцитами, которые продуцируют цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-33 [16]. Указанные цитокины участвуют в формировании гуморального иммунного ответа, а также усиливают продукцию иммуноглобулина E (IgE). По данным Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (European Academy of Allergy and Clinical Immunology — EAACI) у больных БА наблюдается снижение выработки интерферонов (ИФН) групп α, β, λ, что приводит к неполноценности иммунного ответа против возбудителей респираторных инфекций. Связывание IgE с рецептором, расположенным на поверхности плазмацитоидной дендритной клетки, обусловливает снижение выработки ИФН-α, что характеризуется слабым противовирусным ответом [17].

Важную роль в иммунологии БА играют Treg-клетки, так называемые T-супрессоры. Именно они участвуют в механизмах формирования и регуляции иммунного ответа. Они играют существенную роль в патогенезе аллергических заболеваний. Изменение их количества приводит к развитию иммунных нарушений. Известно, что Treg-клетки играют роль в сохранении гомеостаза легочного иммунитета, а также обеспечивают иммунологическую толерантность в респираторном тракте. При легком течении БА их количество снижается, а при тяжелой форме, наоборот, увеличивается. Важную роль при БА отводят и B-лимфоцитам. При обострении БА наблюдается повышение их уровня, которое свидетельствует об активации B-клеточного звена иммунной системы. Установлено, что при аллергической форме БА существенно повышается количество как T-, так и B-лимфоцитов. B-лимфоциты появляются вблизи крупных дыхательных путей через 24 ч после контакта с аллергеном [18]. Кроме того, B-лимфоциты усугубляют течение БА путем продукции IgE, но одновременно выполняют и защитную функцию при формировании иммунного ответа [19, 20].

Тучные клетки и базофилы играют ключевую роль в патогенезе немедленных аллергических реакций. Гранулы базофилов содержат большое количество медиаторов аллергии, таких как гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, простагландины, лейкотриены, принимающих участие в патогенезе БА, определяющих иммунный ответ по Th-2 типу [21].

Любая респираторная вирусная инфекция может служить одной из причин развития обострения БА. Респираторные вирусы, включая коронавирус, имея тропность к эпителиальным клеткам слизистой дыхательных путей, снижают барьерную функцию эпителия и повышают ее проницаемость для аллергенов и ирритантов. Это стимулирует процессы дегрануляции тучных клеток и инфильтрацию слизистой дыхательных путей. По мнению И. Вальчука [22], K. Nicholson, J. Kent, D. Ireland [23], респираторные инфекции способны менять иммунный ответ человека, активируя Th-2 клетки, увеличивая продукцию ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли, IgE. Даже легкое обострение БА может запустить воспалительный каскад в дыхательных путях. Интенсивность воспалительного процесса при вирусной инфекции связана со степенью тяжести бронхиальной обструкции у пациентов, страдающих БА. Выраженная секреция провоспалительных цитокинов индуцирует более сильный ответ на вирусную инфекцию и вследствие этого развитие более яркой «клинической картины» заболевания [24]. В недавних отчетах на официальном сайте GINA были собраны доказательства того, что распространенность COVID-19 среди больных аллергической формой БА ниже, чем ожидалось, по сравнению с больными, страдающими другими сопутствующими заболеваниями (ИБС, АГ, ожирение, СД и др.) [25]. Вероятнее всего, это может быть объяснено более сильным иммунным ответом у пациентов, страдающих БА. Существует гипотеза о вероятно существующих механизмах защиты у больных БА, которые могут влиять на восприимчивость их к инфекции SARS-CoV-2 и на тяжесть течения данного заболевания [26–28].

Описаны различные варианты иммунного ответа на внедрение вирусной инфекции SARS-CoV-2 у пациентов, страдающих БА. Так, по данным U. Radzikowska, M. Ding, G. Tan [29], на количественное соотношение и активность работы в клетках респираторного эпителия таких внутриклеточных ферментов, как трансмембранная протеаза, серин-2, эндосомные протеазы, во время инфекции SARS-CoV-2 влияют следующие факторы: генотип хозяина, пол, возраст, сопутствующая патология, способность врожденного иммунитета передавать сигналы на выработку интерферонов и муцина, особенности аллергических реакций 2-го типа, а также микробные инфекции, персистирующие в организме.

Достаточно сложен механизм развития «респираторной» аллергии и ее влияния на течение коронавирусной инфекции у пациентов, страдающих БА. Приводятся данные о том, что при БА и респираторной аллергии снижается экспрессия генов, отвечающих за количество рецепторов к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ-2), белков-фуринов в клетках дыхательных путей, что, в свою очередь, может быть связано с прямым воздействием аллергенов на дыхательный эпителий, искажением иммунных реакций 2-го типа на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов, угнетающих иммунный ответ [30, 31].

В то же время получены данные, что трансмембранная протеаза, серин-2 (TMPRSS2) являются неотъемлемой частью слизи, секретируемой бокаловидными клетками дыхательного эпителия. TMPRSS2 активно регулируется аллергическим воспалением 2-го типа, а именно ИЛ-13, что может усиливать проникновение вируса в здоровую клетку [32].

Интересные данные получены при исследовании влияния эозинофильного звена у пациентов, страдающих БА, при заражении коронавирусной инфекцией. Так, потенциальная роль эозинофилов может заключаться в обеспечении нейтрализации вируса и противовирусной защиты хозяина [33, 34]. Не исключено, что Тh2-фенотип иммунного ответа и способность к гиперпродукции эозинофилов у больных БА могут объяснить более низкую распространенность COVID-19 среди пациентов, страдающих БА [35, 36].

В исследовании J. Zhang, X. Dong, Y. Cao [37] было показано, что более половины (53%) пациентов, поступивших с диагнозом COVID-19, имели эозинопению в первый день госпитализации. Аналогичным образом в ретроспективном исследовании летальных случаев от COVID-19 авторами было отмечено, что 81% пациентов имели абсолютное количество эозинофилов ниже нормального диапазона на момент госпитализации. Отсюда вытекает гипотеза о том, что одним из прогностически неблагоприятных факторов тяжелого течения COVID-19 служит эозинопения периферической крови. Патофизиология эозинопении при COVID-19 пока остается неясной, но, вероятно, является многофакторной, включая ингибирование выхода эозинофилов из костного мозга, блокаду эозинофилопоэза, снижение экспрессии хемокиновых рецепторов, факторов адгезии, а также прямой апоптоз эозинофилов, индуцированный интерферонами 1-го типа, высвобождаемыми во время острой фазы инфекции COVID-19 [38–40].

Таким образом, на сегодняшний день нет однозначного мнения о влиянии эозинофилов на течение инфекции COVID-19 у пациентов, страдающих БА. Гипотетически наличие эозинопении могло бы помочь клиницистам спрогнозировать дальнейшее течение заболевания. Однако для того чтобы считать, что эозинофилы обладают защитным действием от вирусной инфекции, необходимо дальнейшее изучение вопроса [41].

Необходимо также отметить, что для оценки прогноза течения COVID-19 у больных БА нужно обязательно учитывать фенотип, тяжесть течения и уровень контроля астмы [2]. Установлено, что высокий риск тяжелого течения заболевания COVID-19 среди лиц, страдающих БА, чаще всего наблюдается у людей пожилого возраста (≥ 55 лет) преимущественно женского пола, имеющих в анамнезе другие сопутствующие заболевания, такие как ГБ, СД, ожирение. Кроме того, на тяжесть течения коронавирусной инфекции влияют фенотип БА, наличие вредных привычек, таких как курение, применение малых доз ингаляционных глюкокортикостероидов, высоких доз применяемых иммуносупрессивных препаратов типа моноклональных антител при тяжелых формах БА, а также длительная эндотрахеальная интубация в анамнезе [42–45].

Таким образом, можно констатировать, что в настоящий момент существует ряд противоположных мнений по поводу течения COVID-19 у пациентов, страдающих БА. По мнению одних исследователей, такие больные менее подвержены заражению вирусом SARS-CoV-2 вследствие особенностей иммунных реакций организма в клетках, где может создаваться биологический барьер для проникновения вируса [46]. Другое мнение, представленное P. Wark, P. Pathinayake, M. Eapen [31], свидетельствует, что при определенном генотипе хозяина и соответствующем генотипу фенотипе БА, а также вышеупомянутых факторах происходит изменение уровня экспрессии генов к рецептору АПФ-2, TMPRSS2, усиление активности эндосомальных протеаз, что, в свою очередь, приводит к созданию условий для активного проникновения коронавируса в здоровые клетки организма. Отмечается также, что важную роль играют соотношение содержания АПФ-2 рецепторов и преобладание Th-2 клеточного ответа у пациентов, страдающих БА, в ходе которого снижается продукция протективного ИНФ-α и повышается выработка IgE.

Помимо вышеизложенного, другой проблемой, стоящей перед врачами-инфекционистами, пульмонологами и терапевтами при лечении COVID-19, является проблема коррекции базисной терапии пациентов, страдающих БА, при заражении коронавирусной инфекцией. Надо что-либо изменять или нет?

В первую очередь обсуждалось продолжение применения ИГКС и биологической терапии синтетическими моноклональными антителами, влияющими на иммунологические параметры организма пациентов БА. Многие клиницисты обеспокоены тем фактом, что ИГКС являются иммунодепрессивными препаратами, поэтому ставят под сомнение факт продолжения «базисной» терапии ИГКС при БА и инфицировании SARS-CoV-2. Однако ряд проведенных исследований позволил, наоборот, предположить, что прием ИГКС может быть полезным в борьбе с вирусной инфекцией, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [47–48].

Известно, что ИГКС представляют собой эффективные препараты первой линии для контроля БА. При использовании этих препаратов доставка действующего вещества осуществляется непосредственно к эпителию бронхов, что позволяет довольно быстро подавлять воспаление посредством регуляции уровня провоспалительных цитокинов. Кроме того, показано что ИГКС способствуют повышению активности местного противовирусного ответа [49, 50], и замечена их способность снижать экспрессию генов к рецепторам АПФ-2 и TMPRSS2 в клетках дыхательного эпителия, предотвращая проникновение коронавируса [32].

Отмена ИГКС может привести к ухудшению течения БА, что опасно при наличии вирусного поражения легких коронавирусной инфекцией. По данным M. Yamaya, H. Nishimura, X. Deng [39], предварительная обработка клеток респираторного эпителия человека in vitro будесонидом в сочетании с гликопирронием и формотеролом оказывает ингибирующее действие на репликацию коронавируса и продукцию цитокинов. Более того, ранние еще не прошедшие экспертную оценку данные предполагают, что будесонид блокирует репликацию рибонуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 in vitro и подавляет его цитопатическую активность [40]. Такой эффект может иметь большое значение для снижения риска развития COVID-19 или уменьшения тяжести течения заболевания. Не подвергается сомнению тот факт, что терапия ИГКС снижает частоту обострений астмы [2]. Примерно 80% обострений астмы вызваны вирусными инфекциями, включая новую коронавирусную инфекцию [24–25]. Следовательно, использование ИГКС должно либо снизить риск заражения, либо изменить последующую воспалительную реакцию и повреждение легких [21].

S. Ramakrishnan, D. Nicolau, B. Langford [51] указывают на то, что на базе Оксфордского университета было проведено исследование Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC), посвященное применению будесонида в виде ингаляций у взрослых пациентов без сопутствующего диагноза БА. В исследовании были рандомизированы 146 амбулаторных пациентов с подтвержденным заболеванием COVID-19, у 139 была проведена статистическая оценка результатов. Основная группа (n = 70) принимала дважды в день 800 мкг ИГКС (будесонид). Контрольная группа (n = 69) получала стандартное лечение. В результате исследования было показано, что раннее применение будесонида на 90% снижало потребность в неотложной помощи и госпитализации у пациентов, страдающих COVID-19. Применение будесонида также ассоциировалось с сокращением времени до выздоровления. Среднее время до выздоровления составило 8 суток в группе будесонида и 11 — в группе стандартной терапии. Авторы исследования сочли эти результаты очень многообещающими и намерены проверить их в более крупных исследованиях. Исследователи предположили, что ИГКС, применяемые для лечения БА, могут оказывать протективный эффект, обеспечивающий более легкое течение COVID-19 [17–19].

Относительно возможности применения или продолжения биологической терапии тяжелых форм БА (5 ступень по GINA) у пациентов, страдающих коронавирусной инфекцией, показано, что для профилактики вирус-индуцированных обострений тяжелой БА целесообразно применение зарегистрированных биологических препаратов, таких как омализумаб, дупилумаб, так как их действие направлено на ингибирование взаимодействия IgE с высокоаффинным рецептором FceRI плазмоцитоидных дендритных клеток. В результате этого происходит повышение концентрации ИНФ-α, который, в свою очередь, подавляет IgE-опосредованное воспаление, что подтверждается снижением уровня эозинофилов в крови и тканях и медиаторов воспаления, включая ИЛ-4, ИЛ-5. В итоге, увеличение концентрации ИНФ-α оказывает благоприятное воздействие на течение БА, так как подавляется воспаление Th-2 типа в дыхательных путях, а также уменьшается количество обострений, риск и длительность острых респираторных вирусных инфекций [48]. Именно поэтому, основываясь на механизмах патогенеза, по мнению ряда авторов [14–20], целесообразно использовать таргетную терапию моноклональными антителами.

В дополнение к биологическим препаратам оптимально использование ИГКС в совокупности с β-2-агонистами, так как ИГКС способны сразу воздействовать на клетки респираторного эпителия и снижать продукцию цитокинов, а действие β-2-агонистов в комплексе с ИГКС направлено как на пролонгирование противовоспалительного эффекта, так и на ингибирование репликации коронавируса.

Резюмируя вышеизложенное, можно констатировать, что больным БА во время пандемии, вызванной вирусной инфекцией COVID-19, рекомендуется продолжать базисную терапию в обычном режиме, как в виде монотерапии ингаляционными кортикостероидами, так и в сочетании с длительно действующими β-агонистами [2], а больным тяжелой астмой по показаниям можно назначать или продолжать таргетную терапию моноклональными антителами [48–51].

В настоящее время доказано, что риск тяжелого течения COVID-19 у больных БА может быть даже ниже, чем в общей популяции, и оснований для повышенного беспокойства у пациентов с контролируемым течением заболевания нет [25, 28]. Тем не менее больным БА в период пандемии может потребоваться психологическая поддержка и при необходимости коррекция базисной терапии. В связи с этим ведущими международными экспертами были разработаны рекомендации по ведению больных БА в период пандемии COVID-19, согласно которым пациенты, страдающие БА, не должны отменять базисную терапию, даже если у них есть симптомы COVID-19. Контроль над симптомами БА может обеспечиваться только путем соблюдения адекватного объема базисной терапии, поскольку при прекращении лечения существует риск развития обострений. Показано проведение незамедлительных осмотров в случае возникновения экстренной ситуации с решением вопроса о госпитализации пациентов, а после стационарного лечения создание индивидуальной программы реабилитационных мероприятий [32].

При развитии серьезного обострения БА требуется госпитализация больного в отделение неотложной помощи или интенсивной терапии, где дополнительно повышается риск внутригоспитального инфицирования [42, 43]. При этом лечение обострения БА зачастую диктуют необходимость применения небулайзерной терапии, что в стационарных условиях при COVID-19 категорически запрещено, так как применение небулайзеров увеличивает риск распространения вирусной инфекции к другим пациентам и медицинскому персоналу. В таких условиях лечение обострения проводится другим арсеналом противовоспалительных и бронхолитических препаратов. Поэтому своевременная коррекция базисной терапии, формирование приверженности к ней, стремление к достижению контроля над БА, а также психологическая поддержка пациентов, помогут избежать обострения заболевания на фоне инфицирования COVID-19 и уменьшить вероятность госпитализации [34–35].

Все пациенты должны иметь письменный план лечения астмы, который включает следующие инструкции от врача-пульмонолога: увеличение базисной терапии и препаратов «скорой помощи» при ухудшении течения астмы; применение коротких курсов пероральных кортикостероидов при тяжелых обострениях астмы; а также разработанные алгоритмы по обращению за медицинской помощью при необходимости [25].

Основными особенностями ведения пациентов, страдающих БА, в условиях пандемии COVID-19 являются организация стабильного врачебного контроля в режиме онлайн-телемедицины 1 раз в месяц, регулярные осмотры в соответствии с тяжестью течения заболевания, контролем над течением астмы с помощью оценки симптомов, своевременной коррекции объема проводимой терапии, динамики измерений пиковой скорости выдоха, ведения пациентом собственного дневника наблюдения.

Таким образом, в настоящее время остается много нерешенных и спорных вопросов о влиянии коронавирусной инфекции на течение БА. Однако большинство исследователей сходятся во мнении о том, что БА не является фактором риска инфицирования COVID-19, а в некоторых случаях, наоборот, обладает определенным иммунопротективным действием, поскольку имеется взаимосвязь некоторых звеньев иммунопатогенеза БА и коронавирусной инфекции. Эта взаимосвязь влияет на течение и прогноз обоих заболеваний, а также на некоторые особенности проводимой терапии как в лечении БА, так и новой коронавирусной инфекции.

Неоспоримым является факт того, что подход к лечению с соблюдением принципов базисной терапии, динамического наблюдения пациентов, страдающих БА и переносящих коронавирусную инфекцию, обязательно должен носить индивидуальный характер с учетом фенотипа БА и тяжести COVID-19, что, несомненно, будет определять прогноз и исход обоих заболеваний.

About the authors

Mikhail A. Kharitonov

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: micjul11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6521-7986
SPIN-code: 7678-2278

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Yulia S. Burkova

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: sjs81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0276-9863
SPIN-code: 8240-3729

Candidate of Medical Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir V. Salukhov

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: vlasaluk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941
SPIN-code: 4531-6011

Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia S. Sapronova

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: sapronova.nastya@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2742-7904
SPIN-code: 3901-5972
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files