Antithrombotic therapy in patients with diabetes mellitus

Evgeniy V. Kryukov; Крюков Евгений Владимирович; Alexey N. Kuchmin; Кучмин Алексей Николаевич; Elena P. Umanskaya; Уманская Елена Павловна; Mikhail B. Nagorny; Нагорный Михаил Борисович; Andrey A. Shevelev; Шевелёв Андрей Александрович; Anna M. Rozhkova; Рожкова Анна Михайловна

doi:10.17816/brmma108793

Antithrombotic therapy in patients with diabetes mellitus

Authors: Kryukov E.V.¹, Kuchmin A.N.¹, Umanskaya E.P.¹, Nagorny M.B.¹, Shevelev A.A.¹, Rozhkova A.M.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy of S.M. Kirov
Issue: Vol 24, No 4 (2022)
Pages: 737-750
Section: Review
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/108793
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma108793
ID: 108793

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The study discussed various possibilities of antithrombotic therapy in patients with diabetes mellitus. Patients with diabetes mellitus, regardless of whether they have cardiovascular diseases, have a high risk of thrombosis. A feature of the response to antiplatelet therapy is the higher resistance to acetylsalicylic acid and clopidogrel of patients with diabetes mellitus than patients without diabetes mellitus, which can reach 71.4% and 57.1%, respectively. With a decrease in the functional ability of the kidneys in patients with diabetic nephropathy, acetylsalicylic acid is a safe antiplatelet drug; the use of clopidogrel in these patients leads to an increase in the risk of general and cardiovascular mortality. In the absence of contraindications, acetylsalicylic acid is recommended for patients with diabetes mellitus for the secondary prevention of cardiovascular diseases and may be recommended for primary prevention in patients with high and very high cardiovascular risk. Clopidogrel is recommended for patients with diabetes mellitus only for the secondary prevention of intolerance to acetylsalicylic acid. With the development of acute coronary syndrome, patients with diabetes mellitus received double antiplatelet therapy using acetylsalicylic acid and any P2Y12 receptor blocker. In patients who received percutaneous coronary intervention, prasugrel or ticagrelor is recommended as the second component. Double antiplatelet therapy extended for >12 months is indicated for patients with diabetes mellitus with a very high cardiovascular risk and good tolerability. In non-valvular atrial fibrillation, direct oral anticoagulants, in the absence of contraindications, are the drugs of choice in patients with diabetes and creatinine clearance > 30 mL/min for dabigatran and > 15 mL/min for rivaroxaban and apixaban. With the development of terminal renal insufficiency, only warfarin has proven effectiveness. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy is indicated for diabetes mellitus with coexisting atherosclerotic diseases with a high risk of thrombotic and low risk of hemorrhagic complications.

Keywords

antiplatelet therapy, diabetes mellitus, direct oral anticoagulants, double antiplatelet therapy, warfarin, non-valvular atrial fibrillation, thrombotic and hemorrhagic complications

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Больные сахарным диабетом (СД), независимо от наличия у них сердечно-сосудистых заболеваний, имеют высокий дополнительный риск тромбообразования, обусловленный нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза [1, 2]. Медикаментозная коррекция факторов гиперкоагуляции при СД (хронической гипергликемии, дислипидемии, дефиците инсулина и/или инсулинорезистентности) достоверно улучшает состояние свертывающей системы крови [3, 4]. При развитии у больных СД сердечно-сосудистых заболеваний возникает необходимость проведения антитромботической (дезагрегантной и/или антикоагулянтной) терапии [5].

Цель исследования — обобщить данные отечественных и зарубежных авторов о возможностях применения современных антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов у больных СД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучены отечественные и зарубежные опубликованные материалы основных научных исследований, содержащих результаты применения антитромботической терапии у больных СД.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с клиническими рекомендациями, предложенными Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета (EASD) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2019 г., антитромбоцитарная (антиагрегантная, дезагрегантная) терапия — терапия, направленная на торможение процесса агрегации тромбоцитов, показана больным СД с уже верифицированными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза, а также больным СД с высоким и очень высоким риском их развития [5].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — антитромбоцитарный препарат с наибольшим опытом применения [6]. Антиагрегантный эффект АСК связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов, что предотвращает возможность взаимодействия ЦОГ-1 и арахидоновой кислоты и ведет к блокированию продукции тромбоксана А₂ — активатора агрегации тромбоцитов. Низкие дозы АСК (от 50 до 150 мг/сут) практически не взаимодействуют с рецепторами циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2), которая необходима для синтеза в эндотелии сосудов простациклина, обладающего антиагрегантным эффектом. Антитромбоцитарный эффект АСК сохраняется в течение жизни тромбоцитов, составляющей 7–10 сут [7]. Кроме воздействия на ЦОГ-1 рецепторы тромбоцитов, под влиянием высоких доз АСК происходит усиление фибринолиза [8]. В исследовании S. Tehrani et al. [9] этот эффект подтвержден у больных СД. Эффективность АСК в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений доказана многочисленными исследованиями [6]. Вместе с тем у ряда больных влияние АСК на гемостаз может быть недостаточным или отсутствовать. Аспиринорезистентность встречается достаточно часто, у пациентов без СД ее признаки могут выявляться в 10–45% случаев [10].

Выделяют следующие виды аспиринорезистентности:

1) клиническая аспиринорезистентность (неспособность препарата предотвратить эпизод тромбоза у пациента);

2) лабораторная аспиринорезистентность (недостаточное подавление функции тромбоцитов, установленное по результатам лабораторных методик), которая, в свою очередь, подразделяется на:

фармакокинетическую (in vitro АСК полностью подавляет агрегацию тромбоцитов и формирование тромбоксана, а при пероральном приеме АСК выработка тромбоксана полностью не блокируется);
фармакодинамическую (АСК полностью не подавляет агрегацию тромбоцитов и формирование тромбоксана как in vitro, так и при пероральном приеме);
псевдоустойчивость к АСК (in vitro АСК не подавляет агрегацию тромбоцитов, при этом полностью блокируется синтез тромбоксана) [11].

Для лабораторной оценки функциональной способности тромбоцитов применяются различные методики (табл.).

Таблица. Лабораторные методики оценки функции тромбоцитов [12]

Table. Laboratory methods for evaluating platelet function [12]

Методика	Принцип действия
Определение плазменной концентрации ТхВ₂ — стабильного метаболита тромбоксана А₂	Оценка уровня основного метаболита тромбоксана А₂ после агрегации обогащенной тромбоцитами плазмы
Определение 11-дегидро-ТхВ₂ в моче	Оценка уровня основного метаболита тромбоксана A₂ в моче
Световая агрегометрия («золотой стандарт» определения агрегации тромбоцитов)	Измерение потока света, проходящего через обогащенную тромбоцитами плазму после введения индукторов
VerifyNow® Aspirin (Accumetrics Inc., США) — экспресс-диагностика	Агглютинация тромбоцитов на лунки, покрытые фибриногеном, после введения индукторов
PFA-100® (Siemens, США) — экспресс-диагностика	Формирование тромбоцитарного сгустка из цельной крови на мембране, покрытой индукторами
Агрегометрия цельной крови	Определение импеданса между электродами, погруженными в цельную кровь с индукторами
Потоковая цитометрия	Флюоресцентное определение маркеров активации тромбоцитов и конформационных изменений тромбоцитарных гликопротеинов
Impact-R® (DiaMed, Швейцария)	Мониторинг адгезии тромбоцитов к полистиреновой поверхности, покрытой белками плазмы крови

Примечание: США — Соединенные Штаты Америки.

Причиной развития аспиринорезистентности у пациентов может быть нарушение всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте, генетически обусловленные изменения в ЦОГ-1 рецепторах. Уменьшать антитромбоцитарный эффект АСК может прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), взаимодействущих с ЦОГ-1 рецепторами тромбоцитов [13]. Причиной сниженного ответа на терапию АСК может быть высокий уровень «нетромбоцитарного» тромбоксана А₂, синтезируемого в моноцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках. Выявлена связь развития аспиринорезистентности и повышения уровня маркеров воспаления: С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена [10].

У больных СД отсутствие эффекта АСК наблюдается чаще, чем у больных без СД, и может достигать 71,4% [14]. Одним из дополнительных факторов, способных снизить эффективность АСК у пациентов СД, является хроническая гипергликемия. Гликозилирование рецепторов ЦОГ-1 ухудшает их взаимодействие с АСК [15]. Еще одной причиной аспиринорезистентности у больных СД является повышенный синтез тромбоцитов, сопровождающийся высокой генерацией тромбоксана А₂ [16]. Показано, что прием АСК дважды в день может позволить частично преодолеть аспиринорезистентность у больных СД [17].

Для своевременного выявления и преодоления аспиринорезистентности у пациентов СД, получающих терапию АСК, нами разработан и предложен следующий пошаговый алгоритм действий (рис.).

Рис. Алгоритм ведения больных сахарным диабетом при назначении ацетилсалициловой кислоты

Применение АСК сопровождается нарушением выработки простагландинов Е₂ и I₂ в слизистой желудка, что в ряде случаев приводит к развитию НПВП-гастропатии. Использование кишечнорастворимых форм АСК у больных СД достоверно снижает частоту развития этого осложнения [18]. С целью предупреждения развития НПВП-гастропатии у больных СД с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений рекомендовано назначение АСК одновременно с ингибиторами протонной помпы [5].

Оценка эффективности АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД проведена в исследовании ASCEND [19]. J.G. Dillinger et al. [17] показали уменьшение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных СД на фоне терапии АСК, что, однако, сопровождалось увеличением частоты кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

На основании результатов ASCEND с целью первичной профилактики АСК рекомендована только пациентам с СД с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском в дозе 75–100 мг/сут при отсутствии заболеваний желудочно-кишечного тракта [5]. При наличии у больных СД умеренного сердечно-сосудистого риска применение АСК с целью первичной профилактики не является оправданным [5]. Для вторичной профилактики, при отсутствии противопоказаний, АСК в дозе 75–150 мг/сут рекомендована всем пациентам, страдающим СД [5].

Весомым преимуществом АСК для больных СД является возможность ее безопасного назначения при снижении функционального состояния почек у пациентов, страдающих диабетической нефропатией. Назначение АСК в дозе менее 100 мг в сутки возможно даже при снижении клиренса креатинина < 15 мл/мин [20].

Блокатор рецепторов Р2Y₁₂клопидогрел — пролекарство, относится к группе тиенопиридинов. Активный метаболит клопидогрела, образующийся в печени при участии цитохрома-Р450, необратимо блокирует Р2Y₁₂ рецепторы тромбоцитов, что приводит к нарушению их связывания с аденозиндифосфатом и, как результат, снижению агрегации тромбоцитов [21]. Это нашло отражение в рекомендациях ESC и EASD 2019 г., в которых назначение клопидогрела рекомендовано больным СД с целью вторичной профилактики именно при непереносимости АСК [5].

Скорость наступления антитромбоцитарного эффекта клопидогрела пропорциональна принятой дозе препарата. Так, N.A. Farid, A. Kurihara, S.A. Wrighton [21] показали, что прием 300 мг препарата однократно позволяет достичь максимального эффекта через 2 ч, при назначении клопидогрела в дозе 75 мг/сут антитромбоцитарный эффект развивается через 4–7 дней. После отмены препарата антитромбоцитарный эффект сохраняется в течение 7–10 сут.

Как правило, клопидогрел хорошо переносится больными, его прием, как правило, не сопровождается появлением симптомов диспепсии, препарат не оказывает значимого негативного влияния слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта [22]. Однако существуют доказательства возможного отрицательного влияния клопидогрела на динамику рубцевания язв и заживления эрозий желудка. Этот эффект в первую очередь связывают со снижением продукции ростовых факторов, ответственных за ангиогенез в стенке желудка на фоне пролонгированного ингибирования активности тромбоцитов [23].

Клопидогрел характеризуется высокой индивидуальной вариабельностью действия. Резистентность к препарату у пациентов без СД составляет около 21% [24]. Резкое снижение вплоть до исчезновения антитромбоцитарного эффекта клопидогрела может быть обусловлено неполной абсорбцией препарата в желудочно-кишечном тракте, генетическим полиморфизмом семейства цитохрома Р-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5), ответственного за метаболизм клопидогрела в печени или нарушениями в системе генов, кодирующих рецепторы тромбоцитов P2Y₁₂ и рецепторы IIb/IIIa [25]. По данным генетического тестирования, у 30% больных имеется потенциально сниженный ответ на терапию клопидогрелом [26].

Повышение резистентности к клопидогрелу происходит при развитии хронической болезни почек (ХБП). Точный механизм этого явления до конца не ясен. Наиболее вероятной причиной может быть снижение при ХБП активности ферментов, участвующих в биотрансформации клопидогрела [27]. К сниженному образованию активного метаболита клопидогрела может приводить прием лекарственных препаратов, ингибирующих цитохром Р450, в частности омепразола. Неоднозначна оценка антитромбоцитарного эффекта клопидогрела при его сочетанном назначении со статинами. В исследовании W.C. Law et al. [28] показано, что одновременный прием аторвастатина и клопидогрела приводит к снижению антиагрегантного эффекта клопидогрела. Напротив, в исследовании V.L. Serebrunay et al. [29] доказана эффективность и безопасность комбинации статинов и клопидогрела.

Потенциально к снижению эффективности клопидогрела может приводить сочетание клопидогрела с ингибиторами протонной помпы, блокирующими цитохром Р450 (CYP2C19), что, однако, не нашло подтверждения в исследовании COGENT. Было показано, что комбинация ингибиторов протонной помпы с клопидогрелом не приводит к снижению антитромбоцитарной активности клопидогрела и уменьшает риск развития кровотечений [30]. Доказано, что наличие у пациента СД определяет достоверно более высокую резистентность к клопидогрелу. По данным Z.K. Wuet al. [31], сниженный ответ на терапию клопидогрелом, обусловленный метаболическими нарушениями при СД (гипергликемия, повышенный синтез тромбоцитов, высокая генерация тромбоксана А₂), наблюдается у 57,1% больных.

Сравнение эффективности клопидогрела и АСК с целью вторичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов СД проведено A.D. Ferguson, H. Dokainish, N. Lakkis [32]. Авторы установили, что у пациентов без нарушения функции почек клопидогрел показал более высокую эффективность в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений и меньшую частоту геморрагических осложнений по сравнению с АСК. A. Dasgupta. et al. [33] в исследовании CHARISMA оценили эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и АСК, назначаемых с целью как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Авторы установили, что у больных СД со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено достоверного преимущества двойной антитромбоцитарной терапии по сравнению с монотерапией АСК, кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, возрастал риск геморрагических осложнений. К тому же, у больных, страдающих диабетической нефропатией, включенных в исследование CHARISMA назначение клопидогрела приводило к увеличению общей и сердечно-сосудистой смертности [34].

Комбинация АСК с клопидогрелом (или антитромбоцитарными препаратами тикагрелором и прасугрелом) — двойная антиагрегантная терапия (ДААТ), имеет доказанные преимущества и рекомендована больным СД, у которых развился острый коронарный синдром (ОКС) и которые были направлены на чрескожное коронарное вмешательство [5, 35]. Дополнительный кардиопротективный эффект комбинированного применения клопидогрела и низких доз АСК при выполнении чрескожного коронарного вмешательства больным СД с ОКС при сохраненной функции почек выявлен в исследовании CURE [36]. Исследование СREDO показало преимущества пролонгированной (до 12 мес) терапии клопидогрелом в сочетании с АСК у больных СД после чрескожного коронарного вмешательства [37]. Показано, что резистентность к двойной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрел) значительно ниже резистентности к каждому из препаратов в отдельности и наблюдается только в 6% случаев [38]. При проведении двойной антиагрегантной терапии у пациентов СД в дополнение к АСК, кроме клопидогрела, могут использоваться блокаторы Р2Y₁₂рецепторов прасугрел и тикагрелор [5, 34].

Прасугрел — необратимый блокатор Р2Y₁₂рецепторов тромбоцитов из группы тиенопиридинов. Являясь пролекарством, прасугрел проходит активацию в печени, но по сравнению с клопидогрелом образование активного метаболита прасугрела происходит быстрее, а для достижения сопоставимого эффекта требуются меньшие дозы препарата [21]. Отсутствие генетических полиморфизмов, влияющих на абсорбцию и метаболизм препарата, исключает индивидуальную вариабельность антитромбоцитарного действия прасугрела [21].

Сравнительная оценка эффективности и безопасности прасугрела и клопидогрела при проведении двойной антиагрегантной терапии выполнены в исследовании TRITON-TIMI 38 [39, 40]. В исследование включались пациенты, страдающие ОКС, в том числе больные СД. У больных без нарушения функции почек прасугрел показал большую эффективность в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с клопидогрелом при сопоставимом уровне кровотечений. У пациентов, страдающих ХБП, эффективность прасугрела в профилактике ишемических осложнений по сравнению с больными без нарушения функции почек была ниже, однако преимущества прасугрела перед клопидогрелом у этой категории больных были более очевидными.

Блокатор Р2Y₁₂ рецепторов тикагрелор является активным веществом и взаимодействует с рецепторами P2Y₁₂обратимо. Степень ингибирования рецепторов определяется концентрацией тикагрелора в плазме, пик действия достигается через 2 ч после приема. Для поддержания эффективной концентрации тикагрелора в плазме необходим прием препарата 2 раза в сутки. Индивидуальная вариабельность антитромбоцитарного действия у тикагрелора отсутствует, антиагрегантный эффект сохраняется в течение 3–5 сут после его отмены [41].

Сравнительная оценка эффективности и безопасности тикагрелора и клопидогрела при проведении двойной антиагрегантной терапии у пациентов, страдающих ОКС, после чрескожного коронарного вмешательства изучена в клиническом исследовании PLATO [42]. В группе больных СД с сохраненной функцией почек тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела в снижении риска летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений и снижении общей смертности, что, однако, ассоциировалось с повышенным риском кровотечений. В группе больных, страдающих ХБП, которые получали тикагрелор, сохранялись преимущества в снижении смертности, при этом достоверного увеличения риска кровотечений по сравнению с клопидогрелом не выявлено [43].

Согласно рекомендациям ESC и EASD 2019 г., больным СД с ОКС рекомендована двойная антиагрегантная терапия в виде сочетания АСК с любым блокатором рецепторов Р2Y₁₂ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор) в течение 12 мес. После чрескожного коронарного вмешательства этой категории больных в качестве второго компонента двойной антиагрегантной терапии рекомендован прием прасугрела или тикагрелора [5].

Сравнительная оценка эффективности длительной (свыше 12 мес) двойной антиагрегантной терапии с использованием клопидогрела или прасугрела в сочетании с низкими дозами АСК в течение 12 и 30 мес у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства проведена в исследовании DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Study) [44]. Было выявлено, что в группе больных, получавших двойную антиагрегантную терапию в течение 30 мес с использованием как клопидогрела, так и прасугрела, отмечено уменьшение числа тромбоэмболических осложнений при одновременном увеличении риска кровотечений.

В исследовании PEGASUS — TIMI-54 проведена оценка длительного (в течение 3 лет) применения тикагрелора в комбинации с низкими дозами АСК у больных после перенесенного инфаркта миокарда [45]. Двойная антиагрегантная терапия с использованием тикагрелора приводила к снижению частоты инфаркта миокарда, инсульта и фатальных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Этот результат наблюдался как у пациентов без нарушения функции почек, так и у больных, страдающих ХБП. При этом в группе тикагрелора отмечено увеличение числа нефатальных кровотечений по сравнению с монотерапией АСК.

Результаты исследований DAPT и PEGASUS — TIMI-54 легли в основу шкалы DAPT, позволяющей оценить риски развития тромбоза и кровотечения при решении вопроса о пролонгации двойной антиагрегантной терапии на период более 12 мес. Наличие СД по шкале DAPT оценивается как один из факторов риска тромбоза и учитывается в пользу продления терапии свыше 12 мес [46]. В соответствии с рекомендациями EASD и ESC 2019 г., больным СД показано продление двойной антиагрегантной терапии до 3 лет при наличии очень высокого сердечно-сосудистого риска и при условии хорошей переносимости двойной терапии [3].

Одним из основных показаний для длительной антикоагулянтной терапии у больных СД является фибрилляция предсердий, в развитии которой СД рассматривается как независимый фактор риска [5]. По данным исследований, для СД характерно формирование прогрессирующего интерстициального фиброза миокарда, что сопряжено со структурными изменениями и ремоделированием предсердий, приводящими к нарушению электрических процессов в миокарде предсердий [47]. Кроме органических изменений в миокарде развитию фибрилляции предсердий у больных СД способствует вегетативная дисфункция [48]. Решение о необходимости назначения антикоагулянтов у больных СД при фибрилляции предсердий основывается, по общим правилам, на оценке риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA₂DS₂-VAS_c, в которой СД рассматривается как один из факторов риска [49].

При наличии показаний больным СД может быть рекомендован один из прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК): дабигатран (ингибитор фактора IIa — тромбина), ривароксабан, апиксабан (ингибиторы фактора Ха) или варфарин (непрямой антикогулянт, антагонист витамина K) с достаточной степенью контроля (более 70% времени приема препарата международное нормализованное отношение (МНО) должно находиться в терапевтическом диапазоне 2–3) [50].

При решении вопроса о выборе антикоагулянтной терапии больным СД предпочтение отдается ПОАК, если отсутствуют противопоказания к их назначению (наличие у больного стеноза митрального клапана умеренной и тяжелой степени выраженности или терминальной почечной недостаточности). Наличие механического протеза клапана сердца также является причиной отказа от использования ПОАК [5]. ПОАК по сравнению с варфарином не требуют подбора дозы препарата и обычного мониторирования показателей свертывания крови [49].

В крупных рандомизированных клинических исследованиях RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE проведена сравнительная оценка ПОАК и варфарина у больных, страдающих неклапанной фибрилляцией предсердий, в том числе у больных СД [51]. Проведенные исследования показали сопоставимую эффективность и большую безопасность ПОАК по сравнению с варфарином у больных без нарушения функции почек и при ХБП с незначительным и умеренным нарушением почечной функции [51]. Дополнительным преимуществом ПОАК у больных СД является низкая по сравнению с варфарином частота взаимодействия с другими лекарственными средствами, в том числе сахароснижающими препаратами [52].

В пользу назначения ПОАК больным СД свидетельствуют результаты динамической оценки функционального состояния почек у пациентов на фоне длительной (18 мес) антикоагулянтной терапии дабигатраном и варфарином, проведенные в исследовании RE-LY. В группе больных, получавших варфарин, снижение клиренса креатинина за период наблюдения было более выраженным по сравнению с группой принимавших дабигатран и в большей степени проявлялось в группе больных СД [53]. Несмотря на очевидные преимущества ПОАК у больных СД их назначение с точки зрения эффективности и безопасности доказано только у больных с клиренсом креатинина > 30 мл/мин для дабигатрана и > 15 мл/мин для ривароксабана и апиксабана, что следует учитывать при назначении ПОАК больным, страдающим диабетической нефропатией [54, 55].

В настоящее время наиболее хорошо изученным и используемым антикоагулянтным препаратом при ХБП остается варфарин. Он рекомендован к применению у больных как с умеренным, так и с выраженным нарушением функции почек, в том числе при клиренсе креатинина < 15 мл/мин с использованием низкой дозы и с достаточной степенью контроля за МНО [56].

Основанием для исследований, посвященных оценке эффективности комбинированной антитромботической (антитромбоцитарной +антикоагулянтной) терапии у больных, страдающих сосудистыми заболеваниями без фибрилляции предсердий, стали данные о повышении активности плазменного звена гемостаза как при обострении, так и при стабильном течении ишемической болезни сердца (ИБС) [57, 58]. Возможность использования антикоагулянтной терапии у больных СД без фибрилляции предсердий имеет особое значение, поскольку активность плазменных факторов свертывания при СД повышена независимо от наличия сосудистых заболеваний [59, 60]. C.M. Gibson et al. показали эффективность и безопасность добавления «сосудистой» дозы ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии больных с перенесенным ОКС [61].

В исследовании COMPASS [62] (обследовались больные со стабильным течением ИБС и/или атеросклеротическим поражением периферических артерий, при этом 37% обследуемых больных имели сопутствующий диагноз СД) оценивалась эффективность и безопасность трех вариантов антитромботической терапии: монотерапии АСК, монотерапии ривароксабаном, комбинированной терапии АСК и ривароксабаном. Было установлено преимущество комбинированной терапии АСК и ривароксабана в уменьшении риска развития инсульта, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности по сравнению с монотерапией АСК и ривароксабана, при одновременном повышении риска кровотечений на фоне комбинированной терапии. Результаты в группе пациентов, страдающих СД, соответствовали общему тренду обследуемых больных [63].

Проведенные исследования легли в основу ESC 2019 г. по назначению ривароксабана в «сосудистой» дозе — по 2,5 мг 2 р/сут в сочетании с АСК пациентам СД с симптомным поражением артерий нижних конечностей и/или коронарных сосудов и высоким сердечно-сосудистым риском [5, 63]. При этом подчеркивается, что проведение комбинированной антитромботической терапии требует регулярной оценки соотношения пользы и риска проводимой терапии [5]. В отечественных рекомендациях 2019 г. комбинированная антитромботическая (антикоагулянт + дезагрегант) терапия рекомендована больным СД с диабетической макроангиопатией нижних конечностей при развитии критической ишемии [35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При проведении антитромботической терапии больным СД необходимо учитывать следующие ключевые моменты.

Для больных СД характерна высокая резистентность к основным антитромбоцитарным препаратам АСК и клопидогрелу.
Развитие диабетической нефропатии ограничивает возможность использования клопидогрела и ПОАК.
При очень высоком сердечно-сосудистом риске больным СД после ОКС возможно продление двойной антиагрегантной терапии свыше 12 мес.
Сочетание СД и заболеваний системы кровообращения атеросклеротического генеза, в том числе макроангиопатии сосудов нижних конечностей и ИБС с высоким сердечно-сосудистым риском является основанием для назначения комбинированной антикоагулянтной (ривароксабан 2,5 мг 2 р/сут) и антитромбоцитарной (АСК) терапии.

About the authors