Генетическая обусловленность тяжести течения COVID-19 и последующего реинфицирования

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Новая коронавирусная инфекция 2019 г. (coronavirus disease 2019 — COVID-19), вызванная коронавирусом 2 острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome related coronavirus 2 — SARS-CoV-2), стала глобальной пандемией, которая два года спустя по-прежнему оказывает влияние на общественное здравоохранение и привлекает внимание исследователей. К началу 2022 г. в мире зарегистрировано более 400 млн случаев COVID-19, при этом умерло более 6 млн человек [1]. В России заражено 18 379 583 человек, из них 380 076 смертей¹.

Одной из особенностей течения инфекции SARS-CoV-2 является разнообразие последствий, которые варьируют от бессимптомных до опасных для жизни (острая респираторная вирусная инфекция, пневмонии без дыхательной недостаточности и с острой дыхательной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис). Кроме того, у некоторых людей проявляется резистентность к данному заболеванию, несмотря на инфицирование вирусом. Исследователями всего мира предпринимаются попытки объяснить причины предрасположенности людей к заражению и развитию тяжелой формы COVID-19. В литературе описаны факторы, потенциально влияющие на риск заражения SARS-CoV-2, а также на тяжесть течения болезни и развитие осложнений. К ним относятся возраст, пол, группа крови, курение, сопутствующие заболевания, ожирение, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина [2, 3]. В дополнение к этим факторам риска можно отнести генетические особенности человека, влияющие на восприимчивость индивида к инфекции, тяжесть и прогрессирование заболевания, а также генетические особенности самого вируса, влияющие как на тяжесть течения инфекции, так и на риск последующего реинфицирования [4].

Цель исследования — поиск и обобщение имеющейся информации о генетических факторах риска развития осложненного и тяжелого течения COVID-19 и последующего реинфицирования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ отечественной и зарубежной литературы в базах данных PubMed, ClinicalKey, MedLine, Google Scholar, eLlibrary, Scopus. Поиск проводился по ключевым терминам на русском и английском языках: генетические предикторы COVID-19, полиморфизмы генов SARS-CoV-2, тяжелое течение COVID-19, реинфицирование SARS-CoV-2.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Генетические полиморфизмы человека, влияющие на тяжесть течения COVID-19. Полногеномные исследования ассоциаций (Genome Wide Association Study — GWAS) направлены на обнаружение ассоциаций генетических полиморфизмов человека с заболеваниями. При COVID-19 полногеномный поиск ассоциаций позволяет установить потенциальные генетические маркеры, вовлеченные в манифестацию данного заболевания.

В одном из первых исследований GWAS (2020), проведенных на популяции жителей Италии и Испании (n = 1980), было проанализировано свыше 8 млн однонуклеотидных генетических полиморфизмов и выявлена ассоциация тяжелого течения заболевания, проявляющегося дыхательной недостаточностью, с генами, расположенными в 3-q и 9-9 хромосомах соответственно: локусе 3p21.31 (rs11385942) и 9q34.2 (rs657152) [5]. Интересно, что в работе российских коллег E.A. Orlova et al. [6] не было выявлено взаимосвязи rs657152 с тяжестью течения COVID-19 у русских, что не подтвердило данные полногеномного исследования D. Ellinghaus et al. и, возможно, связано с разными изучаемыми популяциями. Помимо этого, Ellinghaus D. et al. определяют хромосомный локус 3p21.31 как локус генетической восприимчивости у пациентов с COVID-19 и дыхательной недостаточностью и выделяют следующие наиболее значимые гены:

1) SLC6A20 — 6 семейство носителей растворенного вещества 6, член 20. Предположительно способствует взаимодействию SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2;

2) LZТFL1 — фактор транскрипции лейциновой застежки-молнии. Экспрессируется на высоком уровне в легких и кодирует белок, регулирующий цилиарную функцию;

3) CCR9 — CC хемокиновый рецептор 9 типа;

4) FYCO1 — адаптер аутофагии домена FYVE и спирали 1;

5) XCR1 — хемокиновый рецептор лиганды XCL1 [5].

Другое исследование GWAS, проведенное в Великобритании в 2021 г., показало взаимосвязь тяжелой степени COVID-19 с локусами 12q24.13 (rs10735079), 19p13.2 (rs74956615), 19p13.3 (rs2109069) и 21q22.1 (rs2236757), которые соответствовали кластеру генов антивирусных ферментов рестрикции (OAS1, OAS2 и OAS3), тирозинкиназе 2 (TYK2), дипептидилпептидазе 9 (DPP9) и гену рецептора интерферона (IFNAR2) соответственно [7].

В исследовании GWAS, проведенном в 2022 г., известном также как Инициатива по изучению генетики хозяина при COVID-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative — HGI), показано несколько значимых локусов, взаимосвязанных с инфицированием вирусом SARS-CoV-2 либо тяжелыми проявлениями COVID-19:

1) IFNAR2 (21-я хромосома);

2) ABO (9-я хромосома);

3) LZTFL1 (3-я хромосома);

4) OAS1 (12-я хромосома);

5) RPL24, кодирующий рибосомный белок L24 (3-я хромосома);

6) DNAH5, кодирующий тяжелую цепь 5-й аксонемы динеина (5-я хромосома) и PLEKHA4, кодирующий домен гомологии плекстрина, содержащий A4 (19-я хромосома);

7) THBS3, кодирующий белок тромбоспондин-3 (1-я хромосома);

8) SCN1A, кодирующий альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала (2-я хромосома);

9) FOXP4, кодирующий белки FOX — транскрипционные факторы, которые играют важную роль в регуляции экспрессии генов, вовлеченных в рост, пролиферацию, дифференцировку и продолжительность жизни клеток (6-я хромосома);

10) TMEM65, кодирующий трансмембранный белок 65 (8-я хромосома);

11) KANSL1, кодирующий ядерный белок и играющий роль в модификации хроматина (17-я хромосома) и DPP9 вместе с RAVER1, коактиватором рецептора MDA5, индуцирующего экспрессию генов противовирусного ответа (19-я хромосома) [8–10].

На тяжесть течения COVID-19 наиболее часто влияет носительство полиморфных локусов генов систем, участвующих в иммунном ответе против SARS-CoV-2, таких как система главного комплекса гистосовместимости, ферменты ренин-ангиотензиновой системы, и самих компонентов иммунной системы, а также трансмембранной протеазы серина-2.

Генетические полиморфизмы, влияющие на систему главного комплекса гистосовместимости. Главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC) представляет собой локус на участке хромосомы 6p21, включающий гены человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen — HLA), которые кодируют группу белков, ответственных за представление антигенов Т-клеткам. Система HLA содержит около 27 000 аллелей в регионах I, II и III классов и является чрезвычайно полиморфной областью. Генетические вариации в локусах HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ могут менять течение вирусной инфекции путем дифференциального опосредования противовирусного иммунитета [11]. Проведенные исследования показывают, что существуют специфические аллели высокого риска заболеваемости COVID-19 и напротив, протективные аллели HLA, защищающие от инфицирования. С тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 коррелируют аллели HLA-B*27:07, HLA-DRB1*15:01 и HLA-DQB1*06:02 [12]. Устойчивость к заражению ассоциирована с наличием таких аллелей гена HLA как HLA-DR03:01, HLA-Cw*15:02, HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03, HLA-A*02:05, HLA-A*02:06, HLA-A*02:09, HLA-A*02:11, HLA-A*02:12, HLA-A*02:22, HLA-A*02:24, HLA-A*02:35 и HLA-A*02:40, а также HLA-A*24:02, HLA-B*15:03, HLA-B*52:01, HLA-C*12:02 и HLA-C*12:03 HLA-A*11:01, HLA-B*40:01 и HLA-A*23:01. Помимо SARS-CoV-2 у тех, кто переболел респираторным синдромом, вызванным другими представителями семейства коронавирусов, часто встречается аллель HLA-B*15:03, который принимает участие в перекрестном иммунитете с участием Т-клеток [13–15]. С высоким риском развития смертельного исхода связаны аллели HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01 и HLA-A*07:02, HLA-A*25, HLA-B*08, HLA-B*15:01, HLA-B*15:27, HLA-B*27:07, HLA-B*44, HLA-B*51, HLA-C*01, HLA-C*03, HLA-C*04:01, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQA1_509, HLA-DQB1*04 и HLA-DQB1*06:02 [3, 16–18].

Генетические полиморфизмы, влияющие на ферменты ренин-ангиотензиновой системы. Исследователями предполагается роль ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin-converting enzyme — ACE) 1 и 2 и их вариантов генов в регулировании восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2. ACE1 и ACE2 являются эндогенными белками, участвующими в ренин-ангиотензиновой системе (РАС), которая регулирует гомеостаз артериального давления и водно-электролитный баланс. В эндотелии сосудов легких ACE1 преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, отвечающий за сужение сосудов. ACE2 преобразует ангиотензин II в ангиотензин, который, напротив, способствует расширению сосудов. Проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека происходит путем связывания его спайковых белков (S-белков) с ACE2 в области участка с протеазной активностью, при этом экспрессия трансмембранной протеазы серина-2 (Transmembrane protease, serine 2 — TMPRSS2) облегчает проникновение вируса в клетку-хозяина [19, 20]. Вследствие этого баланс РАС нарушается за счет сужения сосудов, воспаления и тромбозов, что потенциально может осложнить исход инфекции COVID-19. Полиморфный локус rs1799752 гена АСЕ характеризуется инсерционно-делеционным полиморфизмом I/D в 16-м интроне. Обнаружена связь 1-го аллеля ACE1 с риском заражения COVID-19, а также между аллелем D ACE1 и худшим исходом инфекции COVID-19. Генотипирование I/D полиморфизма ACE1 может быть использовано для оценки риска и прогнозирования тяжести коронавирусной инфекции для более точного прогноза и лечения заболевания [21]. Установлено 13 полиморфизмов, способствующих связыванию ACE2 со спайковым белком SARS-CoV-2, способствуя развитию инфекции: rs1434130600, rs1395878099, rs142984500, rs756231991, rs1244687367, rs73635825, rs778500138, rs867318181, rs763395248, rs4646116, rs778030746, rs1199100713 и rs781255386 [22]. В когортном исследовании российских пациентов, страдающих COVID-19, выделено несколько редких вариантов ACE2 (включая rs146598386, rs73195521, rs755766792 и других), которые предположительно связаны с тяжелой формой инфекции [23]. Полагают, что ген рецептора ангеотензина II 2-го типа (AGTR2) также может играть ключевую роль в проникновении вируса SARS-CoV-2 в клетки человека, что может привести к нарушению равновесия в РАС, избыточному накоплению ангиотензина II и, как следствие, к тяжелому течению заболевания COVID-19 [24].

Генетические полиморфизмы, влияющие на TMPRSS2. Трансмембранная сериновая протеаза 2 представляет собой сериновую протеазу, которая обеспечивает слияние мембран вируса и клетки-хозяина, играя важную роль в начальной фазе инфицирования вирусом SARS-CoV-2. TMPRSS2 имеет высокую экспрессию в дыхательной системе человека, и с возрастом ее активность постепенно снижается. Значительно более высокая экспрессия TMPRSS2 обнаружена в чувствительных к андрогенам тканях (предстательной железе и яичках), что делает мужчин более уязвимыми для заражения инфекцией. Встречающийся в европейской популяции локус rs8134378, связанный с количественными изменениями в профиле экспрессии генов, локализуется в районе андроген-зависимого энхансера TMPRSS2 и, вероятно, может быть связан с повышенной экспрессией TMPRSS2 у мужчин [25].

Проведенный генетический анализ 21-й хромосомы у европейцев выявил пять однонуклеотидных полиморфизмов (rs3787946, rs9983330, rs12329760, rs2298661 и rs9985159) в локусе 21q22.3 в гене TMPRSS2 и MX1, демонстрирующих ассоциацию с тяжелым течением COVID-19 [26]. L.M. Irham et al. [22] показаны варианты однонуклеотидных полиморфизмов, влияющих на экспрессию TMPRSS2 в легочной ткани, что может определять неблагоприятный исход болезни: rs464397 и rs383510 (генотип TT), rs469390 (генотип АА), rs2070788 (генотип GG).

Генетические полиморфизмы, влияющие на компоненты иммунной системы человека. Иммунный ответ человека состоит из ряда компонентов, изменения в генетической структуре которых модифицируют ответ на инфицирование патогеном.

При запуске первой линии защиты организма происходит проникновение патогенных бактерий и вирусов и их распознавание иммунной системой. В данном процессе основную роль играют Toll-подобные рецепторы (TLR). Данные рецепторы являются ключевыми компонентами в инициации врожденных иммунных реакций на различные патогены, вызывая выработку провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкинов (ИЛ) 1, ИЛ-6 и интерферона (IFN)-I, IFN-II, отвечающих за врожденные противовирусные реакции [27]. TLR 7-го типа (TLR7) распознает несколько одноцепочечных РНК-вирусов, включая SARS-CoV-2. C.I. Made et al. [28] показали, что у молодых мужчин с тяжелым течением COVID-19, обнаружены наследуемые по материнской линии полиморфные локусы rs2042915990 и rs200553089 гена TLR7, приводящие к иммунодефицитным состояниям, что предположительно может объяснить наблюдаемую среди мужчин тенденцию к высокой смертности от COVID-19.

Другой компонент иммунного ответа — интерферон-индуцированные трансмембранные белки (Interferon-induced transmembrane protein — IFITM) участвуют в адаптивном и врожденном иммунном ответе, предотвращая гемифузию вирусной мембраны и клеточной мембраны хозяина в широком спектре оболочечных вирусов, в частности различных видов коронавирусов [29]. Локус IFITM человека состоит из пяти генов, включая ген IFITM3. Установлено, что аллель CC rs12252 данного гена служит фактором, отягчающим течение гриппа, и данный полиморфизм был также обнаружен у больных COVID-19 с тяжелой формой заболевания [30]. Для другого однонуклеотидного полиморфизма rs6598045 этого гена была обнаружена сильная корреляция с высокой летальностью от COVID-19 [31].

На следующей стадии иммунной реакции вирусные антигенные пептиды, попадая в организм, распознаются иммунной системой и представляются естественными клетками-киллерами главного комплекса гистосовместимости и CD8+ цитотоксическими Т-клетками. Это активирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая выработку большого количества хемокинов и провоспалительных цитокинов. Резкое возрастание в организме уровня цитокинов может привести к развитию цитокинового шторма, что, в свою очередь, может повлечь за собой тромбообразование, полиорганнную недостаточность и в конечном итоге привести к смертельному исходу. У пациентов, страдающих COVID-19 и имеющих признаки цитокинового шторма, установлены изменения продукции большого числа цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, IFN-γ, TNF-α, трансформирующий фактор роста β1. Среди них наиболее типична гиперпродукция ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-10 и TNFα.

При ОРДС, ассоциированном с COVID-19, были выявлены повышенные уровни цитокинов в плазме, включая ИЛ-6, которые обычно коррелируют с тяжестью клинического течения. Цитокины являются ключевыми белковыми регуляторами реакции организма хозяина на инфекцию и воспаление [32]. Они инициируют и модулируют иммунный ответ, а также системные и местные внутриклеточные регуляторные факторы. Продемонстрировано, что изменения в гене ИЛ-6 (rs1800797 и rs1800795) ассоциированы с прогрессированием течения кардиоваскулярных заболеваний, а сочетанные полиморфизмы генов ИЛ-6 (rs1800797), ИЛ-10 (rs1800872) и C-реактивного белка (rs1205) коррелируют с тяжестью и развитием у больных внебольничной пневмонии. Также показано, что аллель ИЛ-6 (174C) связан с более высоким уровнем продукции ИЛ-6 и риском развития инфекций верхних дыхательных путей, а также сепсиса, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Этот факт подтверждает то, что ИЛ-6 играет ключевую роль в прогрессировании пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией [32, 33].

TNF-α является центральным элементом защитного ответа хозяина. Пациенты, инфицированные COVID-19, имеют значительно более высокие концентрации TNF-α в сыворотке крови, положительно коррелирующие с тяжестью заболевания. Установлено, что носители аллели А гена TNF-α более подвержены заражению COVID-19, а генотип AA в свою очередь связан с более тяжелым течением заболевания [34].

Аполипопротеин Е (АроЕ) представляет собой липопротеин, связанный с метаболизмом липидов в организме человека, а также с развитием сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Кроме того, установлено, что АроЕ связан с восприимчивостью к паразитарным, бактериальным и вирусным инфекциям [35]. Установлено, что ген АроЕ является геном-кандидатом, предположительно связанным с развитием симптомов COVID-19 и тяжести его течения. В крупном продольном исследовании UK Biobank, приведенном в Великобритании, выявлено, что гомозиготы e4e4 гена ApoE имеют большую вероятность положительного результата теста на COVID-19 в сравнении с гомозиготами e3e3. Такая ассоциация сохранилась и после исключения из исследования больных с заболеваниями, имевшими взаимосвязь с тяжестью течения COVID-19 (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, сахарный диабет, деменция) [36].

Дипептидилпептидаза 4 (DPP4) представляет собой сериновую экзопептидазу, которая участвует в различных физиологических процессах и присутствует в двух формах — прикрепленная к клеточной мембране или циркулирующая в плазме в растворенном виде. Эта сериновая пептидаза экспрессируется в эндотелиальных, бронхиолярных эпителиальных, альвеолярных эпителиальных и кровяных клетках (особенно лимфоцитах). Известно, что DPP4 является рецептором для проникновения коронавирусов в клетки хозяина. Установлено, что домен S1 спайкового гликопротеина SARS-CoV-2 взаимодействует с DPP4, который таким образом может рассматриваться еще одним вирусным рецептором [19, 20]. Помимо его возможной роли в проникновении SARS-CoV-2 в клетку-хозяина, этот фермент значимо связан с артериальной гипертензией, ожирением и резистентностью к инсулину. Учитывая, что ожирение и сахарный диабет являются важными факторами риска заражения SARS-CoV-2 и тяжести COVID-19, установление генетических вариаций DPP4 у таких пациентов представляется необходимым. Исследования взаимосвязи особенностей структуры гена DPP4 и манифестацией COVID-19 показали корреляцию между полиморфным локусом rs13015258 и восприимчивостью к инфицированию SARS-CoV-2. Эпигенетическая модификация С аллеля этого полиморфного локуса приводила к высокой экспрессии DPP4 и объясняла высокий уровень смертности среди пациентов, страдающих COVID-19 и сахарным диабетом 2-го типа. Другой полиморфизм rs3788979 гена DPP4 был связан с высоким риском заболевания COVID-19 — носители TT генотипа продуцировали низкие уровни DPP4 и были более восприимчивыми к инфекции и прогрессированию заболевания [19, 20, 37].

Таким образом, принятие во внимание генетических полиморфизмов человека, отягчающих течение COVID-19, поможет принять превентивные меры по профилактике заболевания для лиц, имеющих данные рисковые аллели.

Генетические полиморфизмы вируса, влияющие на тяжесть течения COVID-19. Существует множество генетических вариантов (штаммов) SARS-CoV-2, ряд из них имеет особое значение из-за потенциальной высокой трансмиссивности, повышенной вирулентности или низкой эффективности вакцинопрофилактики. На 11 мая 2022 г. ВОЗ определила пять наиболее значимых штаммов SARS-CoV-2, способствующих продолжению пандемии COVID-19: альфа, бета, гамма, дельта и омикрон (таблица 1)².

 

Таблица 1. Штаммы новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (по данным ВОЗ на 11 мая 2022)

Table 1. New coronavirus infection SARS-CoV-2 strains (according to WHO on May 11, 2022)

№	Название по ВОЗ	Название по PANGOLIN	Первое обнаружение (место, дата)
1	Альфа	B.1.1.7	Великобритания, 20.09.2020.
2	Бета	B.1.351	ЮАР, май 2020 г.
3	Гамма	B.1.1.28 (P.1)	Бразилия, ноябрь 2020 г.
4	Дельта	B.1.617.2	Индия, октябрь 2020 г.
5	Омикрон	B.1.1.529	ЮАР, 09.11.2021

Примечание: PANGOLIN — филогенетическое присвоение названных линий глобальной вспышки COVID-19 (Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages).

 

Коронавирусы склонны к мутациям, которые могут существенно изменить их характеристики, это связано с их структурой — они представляют собой одноцепочечные РНК-содержащие вирусы. По изменениям в геномной основе и аминокислотных последовательностях можно проследить момент времени мутации вируса и, в сочетании с клиническими исходами инфицированных людей, это может помочь в разработке стратегий профилактики и лечения [38–40].

В настоящее время существуют сотни тысяч геномных последовательностей нового коронавируса. Штаммы вируса SARS-CoV-2 принято объединять в крупные генетические группы — клайды. Согласно системе номенклатуры глобальной инициативы по обмену всеми данными о гриппе (Global Initiative for Sharing All Infuenza Data), большинство секвенированных в настоящее время геномов SARS-CoV-2 классифицированы на семь основных клайдов: GR, GV, G, GH, S, L и V. Геномы, которые не принадлежат ни к одному из основных клайдов, обозначаются как клайд O. Вспышка заболевания, за которым последовала устойчивая передача новой коронавирусной инфекции от человека к человеку, приведшая к развитию пандемии, началась со штамма L. Именно этот штамм был выделен из образцов пациентов, госпитализированных в г. Ухань (Китай) в декабре 2019 г. [41].

Наиболее распространенным во всем мире является клайд GR, за ним следует GV, а затем GH. Клайды GH и GR чаще встречались среди тяжелых и летальных случаев COVID-19. Напротив, G и GV имели высокую распространенность среди бессимптомных пациентов или пациентов с легким течением заболевания. Также замечена более высокая распространенность тяжелых и летальных случаев среди мужчин и преобладание клайда GR у женщин. Кроме того, тяжелое течение заболевания или смертельный исход чаще встречались у пожилых людей, а клайд GV более распространен у детей. Хронологический анализ выявил экспансию клайдов SARS-CoV-2, несущих мутацию D614G, с преобладанием клайда GV [42]. Было показано, что клайды с D614G преобладают в странах с большим количеством случаев COVID-19. Исследователями показано, что штаммы отличаются производной миссенс-мутацией в гене, кодирующем белок спайка (S-белок), что приводит к изменению аминокислоты от аспартата до остатка глицина в положении 614 (D614G). Предполагается, что штаммы S-D614G могут быть более вирулентными, увеличивая тяжесть течения болезни у инфицированных людей [43].

Ученые из Китая одними из первых провели исследование по изучению корреляции вирусных геномов с клинической картиной пациентов, страдающих COVID-19, что позволяет определить наиболее распространенные и важные мутации SARS-CoV-2 для течения заболевания. В ретроспективном исследовании взаимосвязи тяжести COVID-19 и генотипических вариантов SARS-CoV-2 Y. Yan et al. [41] показано, что встречаемость подтипов S и L была одинаковой у пациентов с COVID-19, госпитализированных в больницу округа Уси, Китай, с 25 января 2020 г. по 31 марта 2020 г. и имеющих как среднюю степень тяжести заболевания, так и тяжелую. Подтип L можно было обнаружить во многих странах в апреле 2020 г., S-тип был эпидемическим штаммом в Пекине (BJ, 29 января 2020 г.) и Ухане на конец апреля 2020 г. [40].

Определение геномных последовательностей SARS-CoV-2 представляется важным для улучшения понимания вирусной эволюции с течением времени в разных странах и разработки тактик диагностики и иммунопрофилактики COVID-19.

Генетическая обусловленность реинфицирования COVID-19. Случаи повторного инфицирования или реинфицирования COVID-19 начали регистрироваться с августа 2020 г. и определены как повторное инфицирование человека разными штаммами SARS-CoV-2, подтвержденное полимеразно-цепной реакцией (ПЦР) [44]. M. Azam et al. [45] в систематическом обзоре показали, что, несмотря на то, что большинство пациентов полностью восстанавливаются от COVID-19, реинфицирование SARS-CoV-2 случается в 14,8% среди пациентов, страдающих COVID-19. Некоторые исследования свидетельствуют о сохранении симптомов у 87% пациентов на протяжении 2 месяцев после заражения, что свидетельствует о продолжительной циркуляции вируса в организме [47].

Известно, что длительность гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 сохраняется в течение 3–8 месяцев вне зависимости от тяжести инфекции, в то же время к другим коронавирусам, к примеру, к SARS-CoV-1, иммунитет сохраняется в течение 2–3 лет [47, 48]. Напряженность иммунитета, препятствующая повторному заражению, по некоторым данным, длится до 6 месяцев [49]. Однако эксперимент на макаках резус показал, что первичная инфекция SARS-CoV-2 защищает от реинфекции лишь в течение месяца [50]. Метаанализ M. Azam et al. [45] подтвердил эти данные, указав на 35 дней как на среднее время от первого заражения до повторного и 10 дней — срок от последней отрицательной ПЦР до повторно определяемой положительной.

Одной из причин реинфицирования называют антителозависимое усиление инфекции, при котором антитела, связываясь с вирусом, усиливают его проникновение в иммунные клетки. Такое явление может наблюдаться при вторичном инфицировании или проявляться после вакцинации при SARS, MERS-CoV, лихорадка Денге [51].

При этом, согласно клиническим протоколам, предложенным Центром по контролю и профилактике заболеваний Федерального агентства Министерства здравоохранения Соединенных Штатов Америки (США) (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) повторное инфицирование человека вирусом SARS-CoV-2 регистрируется, если в двух парных образцах от первого и повторного инфицирования: 1) обнаружена вирусная рибонуклеиновая кислота (РНК) через 90 дней после первого инфицирования, вне зависимости от наличия симптомов; 2) обнаружена вирусная РНК в течение 45–89 дней от первого инфицирования с наличием симптомов COVID-19³. При этом наилучшим доказательством факта реинфицирования считается, если два вирусных образца, выделенных от первого и второго эпизода, принадлежат к разным филогенетическим ветвям и в каждом образце имеются высокие титры SARS-CoV-2. Доказательства реинфицирования средней и малой силы считаются при частоте мутаций SARS-CoV-2 — изменении первичной структуры вируса на два нуклеотида в месяц (для средней силы доказанности — все перечисленное плюс высокие титры SARS-CoV-2; для малой — только перечисленное, без высоких титров SARS-CoV-2). Таким образом, если подозрение на повторное заражение возникает через 90 дней после первичного, доказательство реинфицирования потребует наличие изменения в структуре вируса более чем на шесть нуклеотидов.

Чаще всего повторное заражение вирусом SARS-CoV-2 наблюдается в популяции молодых людей, перенесших COVID-19 легкой и средней степени тяжести и имевших длительный период выделения вируса, а также отсутствие диабета в анамнезе и лимфоцитоз крови [45]. Реинфицирование, связанное с возрастом, может быть обусловлено особенностями иммунологического статуса, поскольку имеются данные о том, что уровень антител к SARS-CoV-2 увеличивается с возрастом и достигает максимальных значений у реконвалесцентов 60−85 лет [48]. Как правило, тяжесть течения при повторном инфицировании взаимосвязана с тяжестью течения при первичном инфицировании. При COVID-19 легкой и средней степени тяжести, вероятнее всего, не произошло формирование достаточной иммунной реакции, и это можно рассматривать даже не как реинфицирование, но как активацию и повторный запуск иммунного ответа на имеющийся в организме вирус SARS-CoV-2 [49]. Реинфицирование также может объясняться явлением бессимптомного носительства, сопровождающимся низкой напряженностью иммунитета и составляющим примерно 20% в популяции [47].

При определении вклада генетической структуры вируса в частоту повторного инфицирования имеются разные данные. Так, систематический обзор клинических случаев J. Wang et al. [52] показал, что повторное заражение разными штаммами возможно, и при повторном инфицировании 68,8% заболевших имеют аналогичную степень тяжести, в 18,8% случаев развиваются тяжелые симптомы, а 12,5% имеют более легкие симптомы при втором эпизоде. При определении реинфицирования особо важно насколько изменение генетических свойств вируса SARS-CoV-2 в результате мутаций приведет к повторному заражению человека, но уже новым его штаммом.

Предпринимаются первые попытки определения возможности реинфицирования при разных штаммах коронавируса. На конец 2021 г. зарегистрированы 13 случаев повторного заражения в Китае, Бельгии, Нидерландах, Индии, Эквадоре и США штаммом SARS-CoV-2, отличным от штамма первичного инфицирования. Однако учеными из Франции P. Colson et al. [53] продемонстрировано, что два последовательных инфицирования SARS-CoV-2 у одного и того же человека может происходить за счет разных вирусных штаммов. Это исследование является достоверным и полным, поскольку в нем была зафиксирована сероконверсия после первой инфекции и показаны совершенно разные вирусные геномы с различиями в 34 нуклеотида, что исключает ошибки образцов с помощью обычно используемых лабораторных методов. Таким образом, пока нет единого мнения о преобладании того или иного штамма SARS-CoV-2 при реинфицировании.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что, пандемия COVID-19 длится уже на протяжении нескольких лет, до сих пор не существует однозначного мнения о ведущем механизме, который определяет тяжесть заболевания. В связи с этим требует дальнейшего изучения генетически обусловленная гетерогенность иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2. Выявление генетических ассоциаций различной степени тяжести течения COVID-19 может привести к лучшему пониманию клеточных механизмов восприимчивости и резистентности и позволит спрогнозировать индивидуальный риск тяжелого прогрессирования заболевания. Важным шагом на пути к полному пониманию патогенеза, профилактики и лечения заболевания будет достижение всестороннего понимания в отношении не только генетических особенностей человека, но и генетических детерминант самого вируса SARS-CoV-2. Генетические особенности человека и вируса определяют тенденцию к реинфицированию. Пока определить истинную распространенность повторного заражения COVID-19 затруднительно, что объясняется низкой выявляемостью бессимптомной повторной инфекции и тем, что многие пациенты с легким течением болезни не были протестированы на ранней стадии пандемии. Поэтому истинная распространенность повторного заражения COVID-19 не отражает текущую действительность и случаев повторного заражения намного больше, чем описано в литературе. В связи с этим истинный вклад генетических особенностей вируса в реинфицирование COVID-19 можно будет определить только после проведения популяционных исследований. Несмотря на отсутствие масштабных эпидемиологических данных, необходимо учесть распространенность повторного инфицирования в популяции при разработке программ COVID-19-иммунизации.

¹ Коронавирус-монитор — интерактивная карта распространения и статистика COVID-19 по данным Роспотребнадзора РФ. [Дата обращения: 11.07.2022]. Доступ по ссылке: https://coronavirus-monitor.info/country/russia.

² Недельный эпидемиологический отчет ВОЗ по COVID-19 на 11 мая 2022. Выпуск 91. [Дата обращения: 16.05.2022]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---11-may-2022.

³ Centers for Disease Control and Prevention. Investigative criteria for suspected cases of SARS-CoV-2 reinfection (ICR). [Дата обращения 16.05.2022]. Доступ по ссылке: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/invest-criteria.html.

Об авторах

Ольга Владимировна Круско

Военный инновационный технополис «ЭРА»

Email: panarinaolya08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9111-7914
SPIN-код: 4702-6002

кандидат биологических наук

Россия, Анапа

Евгения Анатольевна Новикова

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека

Автор, ответственный за переписку.
Email: europe411@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9353-7928
SPIN-код: 8473-7941

младший научный сотрудник

Россия, Иркутск

Петр Кириллович Потапов

Военный инновационный технополис «ЭРА»

Email: forwardspb@mail.ru
SPIN-код: 5979-4490

кандидат медицинских наук

Россия, Анапа

Алла Германовна Петрова

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека

Email: rudial75@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7965-8061
SPIN-код: 3962-5093

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Иркутск

Список литературы

Дополнительные файлы