Генетическая обусловленность тяжести течения COVID-19 и последующего реинфицирования
- Авторы: Круско О.В.1, Новикова Е.А.2, Потапов П.К.1, Петрова А.Г.2
-
Учреждения:
- Военный инновационный технополис «ЭРА»
- Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека
- Выпуск: Том 24, № 3 (2022)
- Страницы: 593-604
- Раздел: Научные обзоры
- Статья получена: 01.07.2022
- Статья одобрена: 25.08.2022
- Статья опубликована: 15.10.2022
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/109132
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma109132
- ID: 109132
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызванная коронавирусом 2 острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), вспыхнула в конце 2019 г. в г. Ухань (Китай). Быстро распространяясь по всему миру, болезнь обрела масштабы глобальной пандемии и унесла более 6 млн жизней. Вопросы, связанные с механизмами осложненного течения COVID-19, продолжают оставаться предметом активного изучения. При этом известно, что заболеваемость и смертность резко возрастают с увеличением возраста и сопутствующих заболеваний, включая ожирение, диабет, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, и, хотя большинство инфицированных выздоравливают, даже молодые и в остальном здоровые пациенты могут заразиться коронавирусом. В связи с этим актуальной задачей является поиск специфических генетических факторов, которые могут объяснить предрасположенность людей к заражению и развитию тяжелой формы COVID-19. Генетические детерминанты человека могут обеспечить научные основы для прогнозирования заболевания и разработки персонализированной терапии для борьбы с эпидемией. Кроме того, все чаще регистрируются случаи повторного заражения людей вирусом SARS-CoV-2, которое возникает в среднем через 1–6 месяцев после первичного инфицирования и зависит от структуры генома вируса. Проведенные исследования по секвенированию вирусных геномов показали, что некоторые из пациентов были повторно инфицированы одним и тем же штаммом коронавируса, в то время как другие — разными, что, в свою очередь, вызывает у исследователей опасения по поводу эффективности иммунитета после заражения и надежности вакцин. В целом генетические особенности человека и вируса определяют тенденцию к реинфицированию. Пока определить истинную распространенность повторного заражения COVID-19 затруднительно, что объясняется низкой выявляемостью бессимптомной повторной инфекции и тем, что многие пациенты с легким течением болезни не были протестированы на ранней стадии пандемии. Поэтому истинная распространенность повторного заражения COVID-19 не отражает текущую действительность, и случаев повторного заражения намного больше, чем описано в литературе. В связи с этим истинный вклад генетических особенностей вируса в реинфицирование COVID-19 можно будет определить только после проведения популяционных исследований, а при разработке программ COVID-19-иммунизации необходимо учитывать распространенность повторного инфицирования в популяции.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Новая коронавирусная инфекция 2019 г. (coronavirus disease 2019 — COVID-19), вызванная коронавирусом 2 острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome related coronavirus 2 — SARS-CoV-2), стала глобальной пандемией, которая два года спустя по-прежнему оказывает влияние на общественное здравоохранение и привлекает внимание исследователей. К началу 2022 г. в мире зарегистрировано более 400 млн случаев COVID-19, при этом умерло более 6 млн человек [1]. В России заражено 18 379 583 человек, из них 380 076 смертей1.
Одной из особенностей течения инфекции SARS-CoV-2 является разнообразие последствий, которые варьируют от бессимптомных до опасных для жизни (острая респираторная вирусная инфекция, пневмонии без дыхательной недостаточности и с острой дыхательной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис). Кроме того, у некоторых людей проявляется резистентность к данному заболеванию, несмотря на инфицирование вирусом. Исследователями всего мира предпринимаются попытки объяснить причины предрасположенности людей к заражению и развитию тяжелой формы COVID-19. В литературе описаны факторы, потенциально влияющие на риск заражения SARS-CoV-2, а также на тяжесть течения болезни и развитие осложнений. К ним относятся возраст, пол, группа крови, курение, сопутствующие заболевания, ожирение, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина [2, 3]. В дополнение к этим факторам риска можно отнести генетические особенности человека, влияющие на восприимчивость индивида к инфекции, тяжесть и прогрессирование заболевания, а также генетические особенности самого вируса, влияющие как на тяжесть течения инфекции, так и на риск последующего реинфицирования [4].
Цель исследования — поиск и обобщение имеющейся информации о генетических факторах риска развития осложненного и тяжелого течения COVID-19 и последующего реинфицирования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ отечественной и зарубежной литературы в базах данных PubMed, ClinicalKey, MedLine, Google Scholar, eLlibrary, Scopus. Поиск проводился по ключевым терминам на русском и английском языках: генетические предикторы COVID-19, полиморфизмы генов SARS-CoV-2, тяжелое течение COVID-19, реинфицирование SARS-CoV-2.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Генетические полиморфизмы человека, влияющие на тяжесть течения COVID-19. Полногеномные исследования ассоциаций (Genome Wide Association Study — GWAS) направлены на обнаружение ассоциаций генетических полиморфизмов человека с заболеваниями. При COVID-19 полногеномный поиск ассоциаций позволяет установить потенциальные генетические маркеры, вовлеченные в манифестацию данного заболевания.
В одном из первых исследований GWAS (2020), проведенных на популяции жителей Италии и Испании (n = 1980), было проанализировано свыше 8 млн однонуклеотидных генетических полиморфизмов и выявлена ассоциация тяжелого течения заболевания, проявляющегося дыхательной недостаточностью, с генами, расположенными в 3-q и 9-9 хромосомах соответственно: локусе 3p21.31 (rs11385942) и 9q34.2 (rs657152) [5]. Интересно, что в работе российских коллег E.A. Orlova et al. [6] не было выявлено взаимосвязи rs657152 с тяжестью течения COVID-19 у русских, что не подтвердило данные полногеномного исследования D. Ellinghaus et al. и, возможно, связано с разными изучаемыми популяциями. Помимо этого, Ellinghaus D. et al. определяют хромосомный локус 3p21.31 как локус генетической восприимчивости у пациентов с COVID-19 и дыхательной недостаточностью и выделяют следующие наиболее значимые гены:
1) SLC6A20 — 6 семейство носителей растворенного вещества 6, член 20. Предположительно способствует взаимодействию SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2;
2) LZТFL1 — фактор транскрипции лейциновой застежки-молнии. Экспрессируется на высоком уровне в легких и кодирует белок, регулирующий цилиарную функцию;
3) CCR9 — CC хемокиновый рецептор 9 типа;
4) FYCO1 — адаптер аутофагии домена FYVE и спирали 1;
5) XCR1 — хемокиновый рецептор лиганды XCL1 [5].
Другое исследование GWAS, проведенное в Великобритании в 2021 г., показало взаимосвязь тяжелой степени COVID-19 с локусами 12q24.13 (rs10735079), 19p13.2 (rs74956615), 19p13.3 (rs2109069) и 21q22.1 (rs2236757), которые соответствовали кластеру генов антивирусных ферментов рестрикции (OAS1, OAS2 и OAS3), тирозинкиназе 2 (TYK2), дипептидилпептидазе 9 (DPP9) и гену рецептора интерферона (IFNAR2) соответственно [7].
В исследовании GWAS, проведенном в 2022 г., известном также как Инициатива по изучению генетики хозяина при COVID-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative — HGI), показано несколько значимых локусов, взаимосвязанных с инфицированием вирусом SARS-CoV-2 либо тяжелыми проявлениями COVID-19:
1) IFNAR2 (21-я хромосома);
2) ABO (9-я хромосома);
3) LZTFL1 (3-я хромосома);
4) OAS1 (12-я хромосома);
5) RPL24, кодирующий рибосомный белок L24 (3-я хромосома);
6) DNAH5, кодирующий тяжелую цепь 5-й аксонемы динеина (5-я хромосома) и PLEKHA4, кодирующий домен гомологии плекстрина, содержащий A4 (19-я хромосома);
7) THBS3, кодирующий белок тромбоспондин-3 (1-я хромосома);
8) SCN1A, кодирующий альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала (2-я хромосома);
9) FOXP4, кодирующий белки FOX — транскрипционные факторы, которые играют важную роль в регуляции экспрессии генов, вовлеченных в рост, пролиферацию, дифференцировку и продолжительность жизни клеток (6-я хромосома);
10) TMEM65, кодирующий трансмембранный белок 65 (8-я хромосома);
11) KANSL1, кодирующий ядерный белок и играющий роль в модификации хроматина (17-я хромосома) и DPP9 вместе с RAVER1, коактиватором рецептора MDA5, индуцирующего экспрессию генов противовирусного ответа (19-я хромосома) [8–10].
На тяжесть течения COVID-19 наиболее часто влияет носительство полиморфных локусов генов систем, участвующих в иммунном ответе против SARS-CoV-2, таких как система главного комплекса гистосовместимости, ферменты ренин-ангиотензиновой системы, и самих компонентов иммунной системы, а также трансмембранной протеазы серина-2.
Генетические полиморфизмы, влияющие на систему главного комплекса гистосовместимости. Главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC) представляет собой локус на участке хромосомы 6p21, включающий гены человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen — HLA), которые кодируют группу белков, ответственных за представление антигенов Т-клеткам. Система HLA содержит около 27 000 аллелей в регионах I, II и III классов и является чрезвычайно полиморфной областью. Генетические вариации в локусах HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ могут менять течение вирусной инфекции путем дифференциального опосредования противовирусного иммунитета [11]. Проведенные исследования показывают, что существуют специфические аллели высокого риска заболеваемости COVID-19 и напротив, протективные аллели HLA, защищающие от инфицирования. С тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 коррелируют аллели HLA-B*27:07, HLA-DRB1*15:01 и HLA-DQB1*06:02 [12]. Устойчивость к заражению ассоциирована с наличием таких аллелей гена HLA как HLA-DR03:01, HLA-Cw*15:02, HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03, HLA-A*02:05, HLA-A*02:06, HLA-A*02:09, HLA-A*02:11, HLA-A*02:12, HLA-A*02:22, HLA-A*02:24, HLA-A*02:35 и HLA-A*02:40, а также HLA-A*24:02, HLA-B*15:03, HLA-B*52:01, HLA-C*12:02 и HLA-C*12:03 HLA-A*11:01, HLA-B*40:01 и HLA-A*23:01. Помимо SARS-CoV-2 у тех, кто переболел респираторным синдромом, вызванным другими представителями семейства коронавирусов, часто встречается аллель HLA-B*15:03, который принимает участие в перекрестном иммунитете с участием Т-клеток [13–15]. С высоким риском развития смертельного исхода связаны аллели HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01 и HLA-A*07:02, HLA-A*25, HLA-B*08, HLA-B*15:01, HLA-B*15:27, HLA-B*27:07, HLA-B*44, HLA-B*51, HLA-C*01, HLA-C*03, HLA-C*04:01, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQA1_509, HLA-DQB1*04 и HLA-DQB1*06:02 [3, 16–18].
Генетические полиморфизмы, влияющие на ферменты ренин-ангиотензиновой системы. Исследователями предполагается роль ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin-converting enzyme — ACE) 1 и 2 и их вариантов генов в регулировании восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2. ACE1 и ACE2 являются эндогенными белками, участвующими в ренин-ангиотензиновой системе (РАС), которая регулирует гомеостаз артериального давления и водно-электролитный баланс. В эндотелии сосудов легких ACE1 преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, отвечающий за сужение сосудов. ACE2 преобразует ангиотензин II в ангиотензин, который, напротив, способствует расширению сосудов. Проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека происходит путем связывания его спайковых белков (S-белков) с ACE2 в области участка с протеазной активностью, при этом экспрессия трансмембранной протеазы серина-2 (Transmembrane protease, serine 2 — TMPRSS2) облегчает проникновение вируса в клетку-хозяина [19, 20]. Вследствие этого баланс РАС нарушается за счет сужения сосудов, воспаления и тромбозов, что потенциально может осложнить исход инфекции COVID-19. Полиморфный локус rs1799752 гена АСЕ характеризуется инсерционно-делеционным полиморфизмом I/D в 16-м интроне. Обнаружена связь 1-го аллеля ACE1 с риском заражения COVID-19, а также между аллелем D ACE1 и худшим исходом инфекции COVID-19. Генотипирование I/D полиморфизма ACE1 может быть использовано для оценки риска и прогнозирования тяжести коронавирусной инфекции для более точного прогноза и лечения заболевания [21]. Установлено 13 полиморфизмов, способствующих связыванию ACE2 со спайковым белком SARS-CoV-2, способствуя развитию инфекции: rs1434130600, rs1395878099, rs142984500, rs756231991, rs1244687367, rs73635825, rs778500138, rs867318181, rs763395248, rs4646116, rs778030746, rs1199100713 и rs781255386 [22]. В когортном исследовании российских пациентов, страдающих COVID-19, выделено несколько редких вариантов ACE2 (включая rs146598386, rs73195521, rs755766792 и других), которые предположительно связаны с тяжелой формой инфекции [23]. Полагают, что ген рецептора ангеотензина II 2-го типа (AGTR2) также может играть ключевую роль в проникновении вируса SARS-CoV-2 в клетки человека, что может привести к нарушению равновесия в РАС, избыточному накоплению ангиотензина II и, как следствие, к тяжелому течению заболевания COVID-19 [24].
Генетические полиморфизмы, влияющие на TMPRSS2. Трансмембранная сериновая протеаза 2 представляет собой сериновую протеазу, которая обеспечивает слияние мембран вируса и клетки-хозяина, играя важную роль в начальной фазе инфицирования вирусом SARS-CoV-2. TMPRSS2 имеет высокую экспрессию в дыхательной системе человека, и с возрастом ее активность постепенно снижается. Значительно более высокая экспрессия TMPRSS2 обнаружена в чувствительных к андрогенам тканях (предстательной железе и яичках), что делает мужчин более уязвимыми для заражения инфекцией. Встречающийся в европейской популяции локус rs8134378, связанный с количественными изменениями в профиле экспрессии генов, локализуется в районе андроген-зависимого энхансера TMPRSS2 и, вероятно, может быть связан с повышенной экспрессией TMPRSS2 у мужчин [25].
Проведенный генетический анализ 21-й хромосомы у европейцев выявил пять однонуклеотидных полиморфизмов (rs3787946, rs9983330, rs12329760, rs2298661 и rs9985159) в локусе 21q22.3 в гене TMPRSS2 и MX1, демонстрирующих ассоциацию с тяжелым течением COVID-19 [26]. L.M. Irham et al. [22] показаны варианты однонуклеотидных полиморфизмов, влияющих на экспрессию TMPRSS2 в легочной ткани, что может определять неблагоприятный исход болезни: rs464397 и rs383510 (генотип TT), rs469390 (генотип АА), rs2070788 (генотип GG).
Генетические полиморфизмы, влияющие на компоненты иммунной системы человека. Иммунный ответ человека состоит из ряда компонентов, изменения в генетической структуре которых модифицируют ответ на инфицирование патогеном.
При запуске первой линии защиты организма происходит проникновение патогенных бактерий и вирусов и их распознавание иммунной системой. В данном процессе основную роль играют Toll-подобные рецепторы (TLR). Данные рецепторы являются ключевыми компонентами в инициации врожденных иммунных реакций на различные патогены, вызывая выработку провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкинов (ИЛ) 1, ИЛ-6 и интерферона (IFN)-I, IFN-II, отвечающих за врожденные противовирусные реакции [27]. TLR 7-го типа (TLR7) распознает несколько одноцепочечных РНК-вирусов, включая SARS-CoV-2. C.I. Made et al. [28] показали, что у молодых мужчин с тяжелым течением COVID-19, обнаружены наследуемые по материнской линии полиморфные локусы rs2042915990 и rs200553089 гена TLR7, приводящие к иммунодефицитным состояниям, что предположительно может объяснить наблюдаемую среди мужчин тенденцию к высокой смертности от COVID-19.
Другой компонент иммунного ответа — интерферон-индуцированные трансмембранные белки (Interferon-induced transmembrane protein — IFITM) участвуют в адаптивном и врожденном иммунном ответе, предотвращая гемифузию вирусной мембраны и клеточной мембраны хозяина в широком спектре оболочечных вирусов, в частности различных видов коронавирусов [29]. Локус IFITM человека состоит из пяти генов, включая ген IFITM3. Установлено, что аллель CC rs12252 данного гена служит фактором, отягчающим течение гриппа, и данный полиморфизм был также обнаружен у больных COVID-19 с тяжелой формой заболевания [30]. Для другого однонуклеотидного полиморфизма rs6598045 этого гена была обнаружена сильная корреляция с высокой летальностью от COVID-19 [31].
На следующей стадии иммунной реакции вирусные антигенные пептиды, попадая в организм, распознаются иммунной системой и представляются естественными клетками-киллерами главного комплекса гистосовместимости и CD8+ цитотоксическими Т-клетками. Это активирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая выработку большого количества хемокинов и провоспалительных цитокинов. Резкое возрастание в организме уровня цитокинов может привести к развитию цитокинового шторма, что, в свою очередь, может повлечь за собой тромбообразование, полиорганнную недостаточность и в конечном итоге привести к смертельному исходу. У пациентов, страдающих COVID-19 и имеющих признаки цитокинового шторма, установлены изменения продукции большого числа цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, IFN-γ, TNF-α, трансформирующий фактор роста β1. Среди них наиболее типична гиперпродукция ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-10 и TNFα.
При ОРДС, ассоциированном с COVID-19, были выявлены повышенные уровни цитокинов в плазме, включая ИЛ-6, которые обычно коррелируют с тяжестью клинического течения. Цитокины являются ключевыми белковыми регуляторами реакции организма хозяина на инфекцию и воспаление [32]. Они инициируют и модулируют иммунный ответ, а также системные и местные внутриклеточные регуляторные факторы. Продемонстрировано, что изменения в гене ИЛ-6 (rs1800797 и rs1800795) ассоциированы с прогрессированием течения кардиоваскулярных заболеваний, а сочетанные полиморфизмы генов ИЛ-6 (rs1800797), ИЛ-10 (rs1800872) и C-реактивного белка (rs1205) коррелируют с тяжестью и развитием у больных внебольничной пневмонии. Также показано, что аллель ИЛ-6 (174C) связан с более высоким уровнем продукции ИЛ-6 и риском развития инфекций верхних дыхательных путей, а также сепсиса, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Этот факт подтверждает то, что ИЛ-6 играет ключевую роль в прогрессировании пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией [32, 33].
TNF-α является центральным элементом защитного ответа хозяина. Пациенты, инфицированные COVID-19, имеют значительно более высокие концентрации TNF-α в сыворотке крови, положительно коррелирующие с тяжестью заболевания. Установлено, что носители аллели А гена TNF-α более подвержены заражению COVID-19, а генотип AA в свою очередь связан с более тяжелым течением заболевания [34].
Аполипопротеин Е (АроЕ) представляет собой липопротеин, связанный с метаболизмом липидов в организме человека, а также с развитием сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Кроме того, установлено, что АроЕ связан с восприимчивостью к паразитарным, бактериальным и вирусным инфекциям [35]. Установлено, что ген АроЕ является геном-кандидатом, предположительно связанным с развитием симптомов COVID-19 и тяжести его течения. В крупном продольном исследовании UK Biobank, приведенном в Великобритании, выявлено, что гомозиготы e4e4 гена ApoE имеют большую вероятность положительного результата теста на COVID-19 в сравнении с гомозиготами e3e3. Такая ассоциация сохранилась и после исключения из исследования больных с заболеваниями, имевшими взаимосвязь с тяжестью течения COVID-19 (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, сахарный диабет, деменция) [36].
Дипептидилпептидаза 4 (DPP4) представляет собой сериновую экзопептидазу, которая участвует в различных физиологических процессах и присутствует в двух формах — прикрепленная к клеточной мембране или циркулирующая в плазме в растворенном виде. Эта сериновая пептидаза экспрессируется в эндотелиальных, бронхиолярных эпителиальных, альвеолярных эпителиальных и кровяных клетках (особенно лимфоцитах). Известно, что DPP4 является рецептором для проникновения коронавирусов в клетки хозяина. Установлено, что домен S1 спайкового гликопротеина SARS-CoV-2 взаимодействует с DPP4, который таким образом может рассматриваться еще одним вирусным рецептором [19, 20]. Помимо его возможной роли в проникновении SARS-CoV-2 в клетку-хозяина, этот фермент значимо связан с артериальной гипертензией, ожирением и резистентностью к инсулину. Учитывая, что ожирение и сахарный диабет являются важными факторами риска заражения SARS-CoV-2 и тяжести COVID-19, установление генетических вариаций DPP4 у таких пациентов представляется необходимым. Исследования взаимосвязи особенностей структуры гена DPP4 и манифестацией COVID-19 показали корреляцию между полиморфным локусом rs13015258 и восприимчивостью к инфицированию SARS-CoV-2. Эпигенетическая модификация С аллеля этого полиморфного локуса приводила к высокой экспрессии DPP4 и объясняла высокий уровень смертности среди пациентов, страдающих COVID-19 и сахарным диабетом 2-го типа. Другой полиморфизм rs3788979 гена DPP4 был связан с высоким риском заболевания COVID-19 — носители TT генотипа продуцировали низкие уровни DPP4 и были более восприимчивыми к инфекции и прогрессированию заболевания [19, 20, 37].
Таким образом, принятие во внимание генетических полиморфизмов человека, отягчающих течение COVID-19, поможет принять превентивные меры по профилактике заболевания для лиц, имеющих данные рисковые аллели.
Генетические полиморфизмы вируса, влияющие на тяжесть течения COVID-19. Существует множество генетических вариантов (штаммов) SARS-CoV-2, ряд из них имеет особое значение из-за потенциальной высокой трансмиссивности, повышенной вирулентности или низкой эффективности вакцинопрофилактики. На 11 мая 2022 г. ВОЗ определила пять наиболее значимых штаммов SARS-CoV-2, способствующих продолжению пандемии COVID-19: альфа, бета, гамма, дельта и омикрон (таблица 1)2.
Таблица 1. Штаммы новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (по данным ВОЗ на 11 мая 2022)
Table 1. New coronavirus infection SARS-CoV-2 strains (according to WHO on May 11, 2022)
№ | Название по ВОЗ | Название по PANGOLIN | Первое обнаружение (место, дата) |
1 | Альфа | B.1.1.7 | Великобритания, 20.09.2020. |
2 | Бета | B.1.351 | ЮАР, май 2020 г. |
3 | Гамма | B.1.1.28 (P.1) | Бразилия, ноябрь 2020 г. |
4 | Дельта | B.1.617.2 | Индия, октябрь 2020 г. |
5 | Омикрон | B.1.1.529 | ЮАР, 09.11.2021 |
Примечание: PANGOLIN — филогенетическое присвоение названных линий глобальной вспышки COVID-19 (Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages).
Коронавирусы склонны к мутациям, которые могут существенно изменить их характеристики, это связано с их структурой — они представляют собой одноцепочечные РНК-содержащие вирусы. По изменениям в геномной основе и аминокислотных последовательностях можно проследить момент времени мутации вируса и, в сочетании с клиническими исходами инфицированных людей, это может помочь в разработке стратегий профилактики и лечения [38–40].
В настоящее время существуют сотни тысяч геномных последовательностей нового коронавируса. Штаммы вируса SARS-CoV-2 принято объединять в крупные генетические группы — клайды. Согласно системе номенклатуры глобальной инициативы по обмену всеми данными о гриппе (Global Initiative for Sharing All Infuenza Data), большинство секвенированных в настоящее время геномов SARS-CoV-2 классифицированы на семь основных клайдов: GR, GV, G, GH, S, L и V. Геномы, которые не принадлежат ни к одному из основных клайдов, обозначаются как клайд O. Вспышка заболевания, за которым последовала устойчивая передача новой коронавирусной инфекции от человека к человеку, приведшая к развитию пандемии, началась со штамма L. Именно этот штамм был выделен из образцов пациентов, госпитализированных в г. Ухань (Китай) в декабре 2019 г. [41].
Наиболее распространенным во всем мире является клайд GR, за ним следует GV, а затем GH. Клайды GH и GR чаще встречались среди тяжелых и летальных случаев COVID-19. Напротив, G и GV имели высокую распространенность среди бессимптомных пациентов или пациентов с легким течением заболевания. Также замечена более высокая распространенность тяжелых и летальных случаев среди мужчин и преобладание клайда GR у женщин. Кроме того, тяжелое течение заболевания или смертельный исход чаще встречались у пожилых людей, а клайд GV более распространен у детей. Хронологический анализ выявил экспансию клайдов SARS-CoV-2, несущих мутацию D614G, с преобладанием клайда GV [42]. Было показано, что клайды с D614G преобладают в странах с большим количеством случаев COVID-19. Исследователями показано, что штаммы отличаются производной миссенс-мутацией в гене, кодирующем белок спайка (S-белок), что приводит к изменению аминокислоты от аспартата до остатка глицина в положении 614 (D614G). Предполагается, что штаммы S-D614G могут быть более вирулентными, увеличивая тяжесть течения болезни у инфицированных людей [43].
Ученые из Китая одними из первых провели исследование по изучению корреляции вирусных геномов с клинической картиной пациентов, страдающих COVID-19, что позволяет определить наиболее распространенные и важные мутации SARS-CoV-2 для течения заболевания. В ретроспективном исследовании взаимосвязи тяжести COVID-19 и генотипических вариантов SARS-CoV-2 Y. Yan et al. [41] показано, что встречаемость подтипов S и L была одинаковой у пациентов с COVID-19, госпитализированных в больницу округа Уси, Китай, с 25 января 2020 г. по 31 марта 2020 г. и имеющих как среднюю степень тяжести заболевания, так и тяжелую. Подтип L можно было обнаружить во многих странах в апреле 2020 г., S-тип был эпидемическим штаммом в Пекине (BJ, 29 января 2020 г.) и Ухане на конец апреля 2020 г. [40].
Определение геномных последовательностей SARS-CoV-2 представляется важным для улучшения понимания вирусной эволюции с течением времени в разных странах и разработки тактик диагностики и иммунопрофилактики COVID-19.
Генетическая обусловленность реинфицирования COVID-19. Случаи повторного инфицирования или реинфицирования COVID-19 начали регистрироваться с августа 2020 г. и определены как повторное инфицирование человека разными штаммами SARS-CoV-2, подтвержденное полимеразно-цепной реакцией (ПЦР) [44]. M. Azam et al. [45] в систематическом обзоре показали, что, несмотря на то, что большинство пациентов полностью восстанавливаются от COVID-19, реинфицирование SARS-CoV-2 случается в 14,8% среди пациентов, страдающих COVID-19. Некоторые исследования свидетельствуют о сохранении симптомов у 87% пациентов на протяжении 2 месяцев после заражения, что свидетельствует о продолжительной циркуляции вируса в организме [47].
Известно, что длительность гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 сохраняется в течение 3–8 месяцев вне зависимости от тяжести инфекции, в то же время к другим коронавирусам, к примеру, к SARS-CoV-1, иммунитет сохраняется в течение 2–3 лет [47, 48]. Напряженность иммунитета, препятствующая повторному заражению, по некоторым данным, длится до 6 месяцев [49]. Однако эксперимент на макаках резус показал, что первичная инфекция SARS-CoV-2 защищает от реинфекции лишь в течение месяца [50]. Метаанализ M. Azam et al. [45] подтвердил эти данные, указав на 35 дней как на среднее время от первого заражения до повторного и 10 дней — срок от последней отрицательной ПЦР до повторно определяемой положительной.
Одной из причин реинфицирования называют антителозависимое усиление инфекции, при котором антитела, связываясь с вирусом, усиливают его проникновение в иммунные клетки. Такое явление может наблюдаться при вторичном инфицировании или проявляться после вакцинации при SARS, MERS-CoV, лихорадка Денге [51].
При этом, согласно клиническим протоколам, предложенным Центром по контролю и профилактике заболеваний Федерального агентства Министерства здравоохранения Соединенных Штатов Америки (США) (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) повторное инфицирование человека вирусом SARS-CoV-2 регистрируется, если в двух парных образцах от первого и повторного инфицирования: 1) обнаружена вирусная рибонуклеиновая кислота (РНК) через 90 дней после первого инфицирования, вне зависимости от наличия симптомов; 2) обнаружена вирусная РНК в течение 45–89 дней от первого инфицирования с наличием симптомов COVID-193. При этом наилучшим доказательством факта реинфицирования считается, если два вирусных образца, выделенных от первого и второго эпизода, принадлежат к разным филогенетическим ветвям и в каждом образце имеются высокие титры SARS-CoV-2. Доказательства реинфицирования средней и малой силы считаются при частоте мутаций SARS-CoV-2 — изменении первичной структуры вируса на два нуклеотида в месяц (для средней силы доказанности — все перечисленное плюс высокие титры SARS-CoV-2; для малой — только перечисленное, без высоких титров SARS-CoV-2). Таким образом, если подозрение на повторное заражение возникает через 90 дней после первичного, доказательство реинфицирования потребует наличие изменения в структуре вируса более чем на шесть нуклеотидов.
Чаще всего повторное заражение вирусом SARS-CoV-2 наблюдается в популяции молодых людей, перенесших COVID-19 легкой и средней степени тяжести и имевших длительный период выделения вируса, а также отсутствие диабета в анамнезе и лимфоцитоз крови [45]. Реинфицирование, связанное с возрастом, может быть обусловлено особенностями иммунологического статуса, поскольку имеются данные о том, что уровень антител к SARS-CoV-2 увеличивается с возрастом и достигает максимальных значений у реконвалесцентов 60−85 лет [48]. Как правило, тяжесть течения при повторном инфицировании взаимосвязана с тяжестью течения при первичном инфицировании. При COVID-19 легкой и средней степени тяжести, вероятнее всего, не произошло формирование достаточной иммунной реакции, и это можно рассматривать даже не как реинфицирование, но как активацию и повторный запуск иммунного ответа на имеющийся в организме вирус SARS-CoV-2 [49]. Реинфицирование также может объясняться явлением бессимптомного носительства, сопровождающимся низкой напряженностью иммунитета и составляющим примерно 20% в популяции [47].
При определении вклада генетической структуры вируса в частоту повторного инфицирования имеются разные данные. Так, систематический обзор клинических случаев J. Wang et al. [52] показал, что повторное заражение разными штаммами возможно, и при повторном инфицировании 68,8% заболевших имеют аналогичную степень тяжести, в 18,8% случаев развиваются тяжелые симптомы, а 12,5% имеют более легкие симптомы при втором эпизоде. При определении реинфицирования особо важно насколько изменение генетических свойств вируса SARS-CoV-2 в результате мутаций приведет к повторному заражению человека, но уже новым его штаммом.
Предпринимаются первые попытки определения возможности реинфицирования при разных штаммах коронавируса. На конец 2021 г. зарегистрированы 13 случаев повторного заражения в Китае, Бельгии, Нидерландах, Индии, Эквадоре и США штаммом SARS-CoV-2, отличным от штамма первичного инфицирования. Однако учеными из Франции P. Colson et al. [53] продемонстрировано, что два последовательных инфицирования SARS-CoV-2 у одного и того же человека может происходить за счет разных вирусных штаммов. Это исследование является достоверным и полным, поскольку в нем была зафиксирована сероконверсия после первой инфекции и показаны совершенно разные вирусные геномы с различиями в 34 нуклеотида, что исключает ошибки образцов с помощью обычно используемых лабораторных методов. Таким образом, пока нет единого мнения о преобладании того или иного штамма SARS-CoV-2 при реинфицировании.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на то что, пандемия COVID-19 длится уже на протяжении нескольких лет, до сих пор не существует однозначного мнения о ведущем механизме, который определяет тяжесть заболевания. В связи с этим требует дальнейшего изучения генетически обусловленная гетерогенность иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2. Выявление генетических ассоциаций различной степени тяжести течения COVID-19 может привести к лучшему пониманию клеточных механизмов восприимчивости и резистентности и позволит спрогнозировать индивидуальный риск тяжелого прогрессирования заболевания. Важным шагом на пути к полному пониманию патогенеза, профилактики и лечения заболевания будет достижение всестороннего понимания в отношении не только генетических особенностей человека, но и генетических детерминант самого вируса SARS-CoV-2. Генетические особенности человека и вируса определяют тенденцию к реинфицированию. Пока определить истинную распространенность повторного заражения COVID-19 затруднительно, что объясняется низкой выявляемостью бессимптомной повторной инфекции и тем, что многие пациенты с легким течением болезни не были протестированы на ранней стадии пандемии. Поэтому истинная распространенность повторного заражения COVID-19 не отражает текущую действительность и случаев повторного заражения намного больше, чем описано в литературе. В связи с этим истинный вклад генетических особенностей вируса в реинфицирование COVID-19 можно будет определить только после проведения популяционных исследований. Несмотря на отсутствие масштабных эпидемиологических данных, необходимо учесть распространенность повторного инфицирования в популяции при разработке программ COVID-19-иммунизации.
1 Коронавирус-монитор — интерактивная карта распространения и статистика COVID-19 по данным Роспотребнадзора РФ. [Дата обращения: 11.07.2022]. Доступ по ссылке: https://coronavirus-monitor.info/country/russia.
2 Недельный эпидемиологический отчет ВОЗ по COVID-19 на 11 мая 2022. Выпуск 91. [Дата обращения: 16.05.2022]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---11-may-2022.
3 Centers for Disease Control and Prevention. Investigative criteria for suspected cases of SARS-CoV-2 reinfection (ICR). [Дата обращения 16.05.2022]. Доступ по ссылке: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/invest-criteria.html.
Об авторах
Ольга Владимировна Круско
Военный инновационный технополис «ЭРА»
Email: panarinaolya08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9111-7914
SPIN-код: 4702-6002
кандидат биологических наук
Россия, АнапаЕвгения Анатольевна Новикова
Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека
Автор, ответственный за переписку.
Email: europe411@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9353-7928
SPIN-код: 8473-7941
младший научный сотрудник
Россия, ИркутскПетр Кириллович Потапов
Военный инновационный технополис «ЭРА»
Email: forwardspb@mail.ru
SPIN-код: 5979-4490
кандидат медицинских наук
Россия, АнапаАлла Германовна Петрова
Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека
Email: rudial75@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7965-8061
SPIN-код: 3962-5093
доктор медицинских наук, профессор
Россия, ИркутскСписок литературы
- Зайковская А.В., Гладышева А.В., Карташов М.Ю., и др. Изучение в условиях in vitro биологических свойств штаммов коронавируса SARS-CoV-2, относящихся к различным генетическим вариантам // Проблемы особо опасных инфекций. 2022. № 1. С. 94–100. doi: 10.21055/0370-1069-2022-1-94-100
- Москалев А.В., Гумилевский Б.Ю., Апчел В.Я., Цыган В.Н. Старый новый коронавирус // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2020. Т. 22, № 2. С. 182–188. doi: 10.17816/brmma50070
- Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, No. 10229. P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
- Li X., Xu S., Yu M., et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan // J Allergy Clin Immunol. 2020. Vol. 146, No. 1. P. 110–118. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006
- Ellinghaus D., Degenhardt F., Bujanda L., et al. Genomewide association study of severe with respiratory failure // N Eng J Med. 2020. Vol. 383, No. 16. P. 1522–1534. doi: 10.1056/NEJMoa2020283
- Orlova E.A., Ogarkov O.B., Khromova P.A., et al. SNP rs657152 is not associated with the level of viral load in COVID-19 or the probability of disease in the population of Caucasians in Eastern Siberia // Russ J Genet. 2021. Vol. 57, No. 8. P. 982–984. doi: 10.1134/S1022795421080093
- Pairo-Castineira E., Clohisey S., Klaric L., et al. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 // Nature. 2021. Vol. 591. P. 92–98. doi: 10.1038/s41586-020-03065-y
- Fink-Baldauf I.M., Stuart W.D., Brewington J.J., et al. CRISPRi links COVID-19 GWAS loci to LZTFL1 and RAVER1 // EBioMedicine. 2022. Vol. 75. ID 103806. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103806
- COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19 // Nature. 2021. Vol. 600, No. 7889. P. 472–477. doi: 10.1038/s41586-021-03767-x
- Chamnanphon M., Pongpanich M., Suttichet T.B., et al. Host genetic factors of COVID-19 susceptibility and disease severity in a Thai population // J Hum Genet. 2022. Vol. 67, No. 5. P. 295–301. doi: 10.1038/s10038-021-01009-6
- Kwok A.J., Mentzer A., Knight J.C. Host genetics and infectious disease: new tools, insights and translational opportunities. Nature reviews // Genetics. 2021. Vol. 22, No. 3. P. 137–153. doi: 10.1038/s41576-020-00297-6
- Novelli A., Andreani M., Biancolella M., et al. HLA allele frequencies and susceptibility to COVID-19 in a group of 99 Italian patients // Human leukocyte antigens. 2020. Vol. 96, No. 5. P. 610–614. doi: 10.1111/tan.14047
- Nguyen A., David J.K., Maden S.K., et al. Human leukocyte antigen susceptibility map for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 // J Virol. 2020. Vol. 94, No. 13. P. e00510–e00520. doi: 10.1128/JVI.00510-20
- Pretti M.A.M., Galvani R.G., Vieira G.F., et al. Class I HLA allele predicted restricted antigenic coverages for spike and nucleocapsid proteins are associated with deaths related to COVID-19 // Front Immunol. 2020. Vol. 11. ID 565730. doi: 10.3389/fimmu.2020.565730
- Mohammadpour S., Torshizi Esfahani A., Halaji M., et al. An updated review of the association of host genetic factors with susceptibility and resistance to COVID-19 // J Cell Physiol. 2021. Vol. 236, No. 1. P. 49–54. doi: 10.1002/jcp.29868
- Shkurnikov M., Nersisyan S., Jankevic T., et al. Association of HLA class I genotypes with severity of coronavirus disease-19 // Front Immunol. 2021. Vol. 12. ID 641900. doi: 10.3389/fimmu.2021.641900
- Debnath M., Banerjee M., Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: Implications for risk, severity, and outcomes // FASEB J. 2020. Vol. 34, No. 7. P. 8787–8795. doi: 10.1096/fj.202001115R
- Kiyotani K., Toyoshima Y., Nemoto K., Nakamura Y. Bioinformatic prediction of potential T cell epitopes for SARS-Cov-2 // J Hum Genet. 2020. Vol. 65, No. 7. P. 569–575. doi: 10.1038/s10038-020-0771-5
- Hou Y., Zhao J., Martin W., et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis // BMC medicine. 2020. Vol. 18. ID 216. doi: 10.1186/s12916-020-01673-z
- Senapati S., Kumar S., Singh A.K., et al. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human // J Genet. 2020. Vol. 99, No. 1. ID 53. doi: 10.1007/s12041-020-01217-7
- Saad H., Jabotian K., Sakr C., et al. The role of angiotensin converting enzyme 1 insertion/deletion genetic polymorphism in the risk and severity of COVID-19 infection // Front Med (Lausanne). 2021. Vol. 8. ID 798571. doi: 10.3389/fmed.2021.798571
- Irham L.M., Chou W.-H., Calkins M.J., et al. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents // Biochem Biophys Res Commun. 2020. Vol. 529, No. 2. P. 263–269. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.179
- Shikov A.E., Barbitoff Y.A., Glotov A.S., et al. Analysis of the spectrum of ACE2 variation suggests a possible influence of rare and common variants on susceptibility to COVID-19 and Severity of outcome // Front Genet. 2020. Vol. 11. ID 551220. doi: 10.3389/fgene.2020.551220
- Cui C., Huang C., Zhou W., et al. AGTR2, one possible novel key gene for the entry of SARS-CoV-2 into human cells // IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform. 2021. Vol. 18, No. 4. P. 1230–1233. doi: 10.1109/TCBB.2020.3009099
- Bullerdiek J. COVID-19 challenging cell biology // Protoplasma. 2020. Vol. 257, No. 3. P. 619–620. doi: 10.1007/s00709-020-01506-z
- Andolfo I., Russo R., Lasorsa V.A., et al. Common variants at 21q22.3 locus influence MX1 and TMPRSS2 gene expression and susceptibility to severe COVID-19 // iScience. 2021. Vol. 24, No. 4. ID 103322. doi: 10.1016/j.isci.2021.102322
- Москалев А.В., Гумилевский Б.Ю., Апчел А.В., Цыган В.Н. Паттерн-распознающие рецепторы и их сигнальные пути в реализации механизмов врожденного иммунитета при вирусных инфекциях // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2022. Т. 24, № 2. С. 381–389. doi: 10.17816/brmma91018
- Made C.I., Simons A., Schuurs-Hoeijmakers J., et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, No. 7. P. 663–673. doi: 10.1001/jama.2020.13719
- Zhao X., Sehgal M., Hou Z., et al. Identification of residues controlling restriction versus enhancing activities of IFITM proteins on entry of human coronaviruses // J Virol. 2018. Vol. 92, No. 6. P. e01535–e01517. doi: 10.1128/JVI.01535-17
- Zhang Y., Qin L., Zhao Y., et al. Interferon-induced transmembrane protein-3 genetic variant rs12252-C is associated with disease severity in COVID-19 // J Infect Dis. 2020. Vol. 222, No. 1. P. 34–37. doi: 10.1093/infdis/jiaa224
- Kim Y.C., Jeong B.H. Strong correlation between the case fatality rate of COVID-19 and the rs6598045 single nucleotide polymorphism (SNP) of the interferon-induced transmembrane protein 3 (IFITM3) gene at the population-level // Genes (Basel). 2020. Vol. 12, No. 1. ID 42. doi: 10.3390/genes12010042
- Fricke-Galindo I., Falfán-Valencia R. Genetics insight for COVID-19 susceptibility and severity: a review // Front Immunol. 2021. Vol. 12. ID 622176. doi: 10.3389/fimmu.2021.622176
- Шишиморов И.Н., Магницкая О.В., Пономарева Ю.В. Генетические предикторы тяжести течения и эффективности фармакотерапии COVID-19 // Фармация и фармакология. 2021. Т. 9, № 3. С. 174–184. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-174-184
- Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., et al. Association of TNF-α G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients // Immunol Invest. 2022. Vol. 51, No. 3. P. 546–557. doi: 10.1080/08820139.2020.1851709
- Al-Jaf S.M.A., Niranji S.S., Ali H.N., Mohammed O.A. Association of Apolipoprotein e polymorphism with SARS-CoV-2 infection // J Mol Epidemiol Evol Genet Infect Dis. 2021. Vol. 95. ID 105043. doi: 10.1016/j.meegid.2021.105043
- Kuo C.L., Pilling L.C., Atkins J.L., et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort // J Gerontol – Biol Sci Med Sci. 2020. Vol. 75, No. 11. P. 2231–2232. doi: 10.1093/gerona/glaa131
- Posadas-Sánchez R., Sánchez-Muñoz F., Guzmán-Martín C.A., et al. Dipeptidylpeptidase-4 levels and DPP4 gene polymorphisms in patients with COVID-19. Association with disease and with severity // Life Sci. 2021. Vol. 276. ID 119410. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119410
- Колюбаева С.Н., Кондратенко А.А., Алхаже К., и др. Исследование полиморфизма генов HLA-DRB1 и IL28 у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) c различной степенью тяжести // Гены и клетки. 2021. Т. 16, № 3. С. 86–90. doi: 10.23868/202110012
- Крюков Е.В., Тришкин Д.В., Салухов В.В., и др. Особенности формирования и продолжительность сохранения нейтрализующих антител к S-белку SARS-CoV-2 у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) легкого или бессимптомного течения // Вестник Российской академии медицинских наук. 2021. Т. 76, № 4. C. 361–367. doi: 10.15690/vramn1582
- Yan Y., Liu B., Ding H., et al. Characterizing COVID-19 severity, epidemiology and SARS-CoV-2 genotypes in a regional business hub of China // J Infect. 2021. Vol. 82, No. 2. P. 282–327. doi: 10.1016/j.jinf.2020.08.031
- Никонова А.А., Файзулоев Е.Б., Грачева А.В., и др. Генетическое разнообразие и эволюция биологических свойств коронавируса SARS-CoV-2 в условиях глобального распространения // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2021. Т. 13, № 3. С. 77–89. doi: 10.32607/actanaturae.11337
- Hamed S.M., Elkhatib W.F., Khairalla A.S., Noreddin A.M. Global dynamics of SARS-CoV-2 clades and their relation to COVID-19 epidemiology // Sci Rep. 2021. Vol. 11, No. 1. ID 8435. doi: 10.1038/s41598-021-87713-x
- van Dorp L., Richard D., Tan C.C.S., et al. No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2 // Nat Commun. 2020. Vol. 11, No. 1. ID 5986. doi: 10.1038/s41467-020-19818-2
- Wang Q.X., Huang K.C., Qi L., et al. No infectious risk of COVID-19 patients with long-term fecal 2019-nCoV nucleic acid positive // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020. Vol. 24. P. 5772–5777. doi: 10.26355/eurrev_202005_21370
- Azam M., Sulistiana R., Ratnawati M., et al. Recurrent SARS-CoV-2 RNA positivity after COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Sci Rep. 2020. Vol. 10, No. 1. ID 20692. doi: 10.1038/s41598-020-77739-y
- Carfì A., Bernabei R., Landi F. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, No. 6. P. 603–605. doi: 10.1001/jama.2020.12603
- Москалева Е.В., Петрова А.Г., Рычкова Л.В., и др. Состояние показателей иммунного статуса у детей после перенесенной новой коронавирусной инфекции // Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2021. Т. 6, № 2. С. 58–62. doi: 10.29413/ABS.2021-6.2.6.
- Новикова Е.А., Петрова А.Г., Москалева Е.В., и др. Ретроспектива международных серологических исследований по формированию и динамике гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2: от 2020 к 2021 // Acta Biomedica Scientifica. 2021. Т. 6, № 2. С. 47–57. doi: 10.29413/ABS.2021-6.2.5
- Stokel-Walker C. What we know about covid-19 reinfection so far // BMJ. 2021. Vol. 372. ID n99. doi: 10.1136/bmj.n99
- Bao L., Deng W., Gao H., et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques // BioRxiv. 2020. ID 990226. doi: 10.1101/2020.03.13.990226
- Karthik K., Senthilkumar T.M.A., Udhayavel S., Raj G.D. Role of antibody-dependent enhancement (ADE) in the virulence of SARS-CoV- 2 and its mitigation strategies for the development of vaccines and immunotherapies to counter COVID-19 // Hum Vaccines Immunother. 2020. Vol. 16, No. 12. P. 3055–3060. doi: 10.1080/21645515.2020.1796425
- Wang J., Kaperak C., Sato T., Sakuraba A. COVID-19 reinfection: a rapid systematic review of case reports and case series // J Invest Med. 2021. Vol. 69, No. 6. P. 1253–1255. doi: 10.1136/jim-2021-001853
- Colson P., Finaud M., Levy N., et al. Evidence of SARS-CoV-2 re-infection with a different genotype // J Infect. 2021. Vol. 82, No. 4. P. 84–123. doi: 10.1016/j.jinf.2020.11.011
Дополнительные файлы
