The possibility of using perfluorocarbon compounds for virus-associated pneumonia treatment

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В конце 2019 — начале 2020 г. население более 200 стран мира оказалось охвачено эпидемией коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19) [1], возбудителем которой является штамм коронавируса SARS-CoV-2, относящийся к семейству Betacoronavirus второй группы патогенности, содержащих рибонуклеиновую кислоту. В основе поражающего действия коронавируса SARS-CoV-2 лежит подавление факторов неспецифической резистентности и угнетение механизмов врожденного иммунитета, приводящее к формированию цитокинового шторма. Выработка большого количества медиаторов воспаления, как правило, становится причиной развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), полиорганной недостаточности и может привести к летальному исходу [2, 3].

Предотвращение гипоксемии, составляющее основу терапии новой коронавирусной инфекции, позволяет снизить частоту жизнеугрожающих осложнений и улучшить исходы заболевания [4]. Мероприятия, направленные на улучшение газообмена, включают оксигенотерапию, то есть подачу более высоких по отношению к атмосферному воздуху концентраций кислорода, или использование респираторной поддержки в виде инвазивной и неинвазивной вентиляции легких [5]. Поддержание газообмена пациента в безопасных рамках позволяет выиграть время для срабатывания других (в основном патогенетических) способов терапии.

В качестве перспективного средства для достижения этих целей логичен выбор препарата «Перфторан» − плазмозаменителя на основе перфторуглеродных (ПФУ) соединений. Активный интерес к данному препарату был проявлен учеными России и стран Содружества Независимых Государств еще в 90-е годы прошлого столетия и вылился в крупномасштабные исследования эффективности его применения при различных патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией, нарушениями реологии, микроциркуляции крови, перфузии органов и тканей, интоксикацией, воспалением. В процессе работы был накоплен значительный экспериментальный материал, а также опыт практического применения перфторана. В 1997 г. была получена лицензия Министерства здравоохранения Российской Федерации на массовое производство препарата, а в 1998 г. приказом начальника Главного военно-медицинского управления Министерства обороны Российской Федерации перфторан (в лекарственной форме — эмульсия для инфузий) принят на снабжение медицинской службы Вооруженных сил Российской Федерации. По данным Е.И. Маевского и др. [6], трансфузии перфторана были успешно проведены более чем 4500 пациентам, при этом наряду с традиционными внутривенными инфузиями положительные эффекты эмульсий на основе ПФУ отчетливо проявлялись и при местном применении. В силу ряда причин, не связанных с эффективностью перфторана, с 2011 г. его производство на территории Российской Федерации было приостановлено, однако, есть данные, что американская корпорация FluorO2 Therapeutics, Inc. намерена производить в Соединенных Штатах Америки (США) продукт VidaphorTM, представляющий собой российский перфторан под новым коммерческим названием [7].

Цель работы — аналитическое исследование перспективности применения ПФУ-газотранспортных эмульсий для лечения вирус-ассоциированных пневмоний.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Охватившая мир новая коронавирусная инфекция является заболеванием с широким спектром клинических проявлений, варьирующих от бессимптомной формы до выраженной клинической картины [8]. У значительной части пациентов развивается характерная вирусная интерстициальная пневмония с манифестацией респираторных осложнений. Тяжелое течение характеризуется быстрым прогрессированием и развитием критических состояний, определяющих исход — ОРДС, септический шок, дыхательную и/или полиорганную недостаточность, присоединение вторичных бактериальных инфекций [9]. Причины многообразия клинической картины и развития тяжелой формы, а также вероятные механизмы повреждения легких при COVID-19 продолжают дискутироваться [10–12].

Очевидно, что легочная ткань как основное место репликации и прямого проникновения SARS-CoV-2 в клетки поражается в первую очередь. Развитие системной воспалительной реакции, повышение проницаемости клеточных мембран и стимуляция процессов инфильтрации приводят к экссудативному и диффузному повреждению альвеол с дальнейшим нарушением процессов вентиляции и перфузии в результате интерстициального и альвеолярного отека. Сопутствующее изменение скорости разрушения и уменьшение слоя сурфактанта в альвеолярном пространстве вызывают ателектазирование альвеол и нарушение газообмена вплоть до острого повреждения легких и развития ОРДС [13]. В результате дефицита поверхностно-активного вещества нарушается санация легочных пузырьков и нижних дыхательных путей, формирующийся дисбаланс мукоцилиарного клиренса и последующая мукоцилиарная недостаточность усугубляют порочный круг патогенеза данной патологии [14].

Высказываются предположения, что в дополнение к прямому клеточному повреждению и активации через различные механизмы врожденного иммунитета в рамках массивного иммунного ответа происходит усиленное повреждение альвеолярных и эндотелиальных клеток сосудов, приводящее к развитию микрососудистого тромбоза жизненно важных органов [15]. Анализ летальных исходов пациентов, страдающих ОРДС, показал высокую плотность тромбоза альвеолярных капилляров и наличие признаков интерстициального ангиогенеза, свидетельствующих о серьезном повреждении эндотелия. Специфические диффузные воспалительные микротромбозы, выявленные при патоморфологических исследованиях, являются характерными для COVID-19 последствиями развивающегося гиперкоагуляционного синдрома [16, 17]. У пациентов, страдающих тяжелой формой заболевания, требующих проведения интенсивной терапии, отмечалась также склонность к венозным тромбоэмболическим осложнениям [18, 19].

Вместе с тем среднетяжелые и тяжелые случаи COVID-19 сопровождаются отчетливыми количественными и качественными изменениями основных типов клеток крови и реологическими нарушениями, усугубляющими недостаточность кислородтранспортной функции и перфузии крови [20–22].

Таким образом, поражение легких с развитием вирус-ассоциированной пневмонии и острой дыхательной недостаточности — основная причина тяжелого течения и летальных исходов при COVID-19. Накопленные данные о клинических и патоморфологических особенностях тяжелых воспалений легких, вызванных SARS-CoV-2, подтверждают ключевую роль нарушений гемостаза и формирующейся на фоне эндотелиальной дисфункции системной несостоятельности микроциркуляции в патогенезе заболевания. В связи с этим одним из направлений поиска эффективных способов лечения является использование ПФУ-кровезаменителей с газотранспортными свойствами.

ПФУ, или перфторорганические соединения (ПФОС), представляют собой полностью (или почти полностью) фторированные соединения углерода, которые получают путем химического синтеза. Основными характеристиками ПФУ, предопределившими их применение в медицинских целях, являются высокая вязкость, низкое поверхностное натяжение, химическая инертность и способность к растворению значительных объемов газов, в частности кислорода и углекислого газа. Принципиальная возможность использования жидких перфторуглеродов в медицинских целях в качестве газопереносящих сред была показана в опытах L. Clark, F. Gollan [23] в 1966 г., в которых полностью погруженная в жидкий ПФУ (перфторбутилтетрагидрофуран) лабораторная мышь продолжительное время оставалась живой, продолжая дышать растворенным кислородом. После успешного использования R. Geyer, R. Monroe, K. Taylor [24] ПФУ-эмульсии на основе перфторбутиламина FC-47 для кровезамещения экспериментальным животным в Советском Союзе, США и Японии начались крупномасштабные работы по созданию газотранспортных ПФУ-эмульсий. Наиболее перспективные препараты — японские «Флюозол-ДА» и «Флюозол FC-43», американский «Оксигент AF0104» и отечественный «Перфторан» — проходили разные фазы клинических испытаний, при этом перфторан стал единственной в мире газотранспортной ПФУ-эмульсией, разрешенной для клинического применения.

Несмотря на определенные неудачи, исследования по применению перфторуглеродов в клинической практике продолжаются [25–27]. Одной из новейших разработок является препарат, созданный группой немецких ученых, представляющий собой нанокапсулы на основе альбумина, заполненные перфтордекалином. Предварительные исследования in vivo на модели крыс с нормоволемической гемодилюцией показали эффективность и хорошую переносимость препарата [28, 29]. Однако возможности применения препарата существенно ограничивает низкая стабильность нанокапсул, для преодоления которой разработана оригинальная методика лиофилизации, обеспечивающая получение прочных и стабильных при хранении эмульсий [30].

Сконструирован также новый препарат, состоящий из ПФУ, в качестве которого использован перфтороктилбромид, и мембран эритроцитов. Эритроцитарные мембраны существенно повышают биосовместимость и снижают иммуногенность композиции. Препарат может храниться длительное время, обладает высокой кислородтранспортной способностью и, как показано in vitro на культуре клеток нейробластомы мышей, снижает степень гипоксии. Эффективность внутривенного введения наноэмульсии при реанимации мышей с геморрагическим шоком была сравнима с эффективностью инфузий цельной крови [31].

Исходя из накопленного клинического опыта применения ПФУ-эмульсий в лечении пациентов в критических состояниях, в том числе при гнойно-септических состояниях и тяжелом течении инфекционных заболеваний [32–34], очевидно, что включение ПФУ-эмульсий в схемы лечения пациентов с вирус-ассоциированными тяжелыми пневмониями в качестве дополнительных переносчиков кислорода может иметь положительные результаты, тем более что одним из важнейших аспектов биологического влияния ПФОС является мембранотропное действие, которое вместе с активацией антиоксидантной системы способствует цитопротекторной активности [35].

Важным направлением применения газотранспортных ПФУ-эмульсий в медицинских целях является их использование в качестве среды для жидкостной вентиляции легких (ЖВЛ), основанное на способности ПФОС переносить кислород через мембрану альвеолярных капилляров. ЖВЛ (так называемое «жидкостное дыхание») представляет собой методику механической вентиляции, при которой вместо кислородсодержащей газовой смеси (или в сочетании с ней) в легкие с помощью специальных нагнетающих устройств вводятся дыхательные жидкости, в частности ПФУ. В силу высокой плотности ПФУ при введении в дыхательные пути обладают способностью достигать невентилируемых областей легочной ткани (как правило, базальных отделов), уменьшая мертвое пространство и фракцию шунта, что приводит к улучшению газообмена и оказывает положительное влияние на течение острого легочного повреждения [36, 37]. Эффективность ЖВЛ с использованием ПФУ продемонстрирована во многих исследованиях на животных моделях, показавших улучшение газообмена и легочной функции у разных видов животных в условиях острой дыхательной недостаточности. Применение ПФУ для жидкостной вентиляции открывает новые возможности для лечения тяжелой легочной недостаточности, в частности ОРДС, вызванного как прямым воздействием повреждающих факторов, так и осложнением других заболеваний [38].

ЖВЛ имеет две разновидности — полную (тотальную) и частичную. При полной ЖВЛ легкое заполняется дыхательной жидкостью, например ПФУ, после чего с помощью специальных жидкостных вентиляторов проводится нагнетание и удаление жидких ПФУ в легкие (так называемая принудительная жидкостная вентиляция). Данная методика представляется весьма перспективной, однако, в силу технической сложности и несовершенства методологии ее проведения, в настоящее время исследуется только на животных моделях [39, 40]. Возможно, разработка нагнетающих устройств, позволяющих четко дозировать введение ПФУ и минимизировать риски тяжелых осложнений, в частности баротравмы легких, позволит повысить безопасность и эффективность тотальной ЖВЛ.

Наиболее изученной методикой внутрилегочного применения ПФУ является частичная ЖВЛ, которая неоднократно применялась на практике. Для ее осуществления не требуется специального оборудования, поскольку может быть задействовано повседневно используемое в практике медицинских работников. При частичной ЖВЛ для перемещения жидкости по дыхательным путям жидкие ПФУ медленно вводятся через боковой патрубок эндотрахеальной трубки на фоне традиционной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [41]. Вариантами проведения могут быть эндобронхиальное посегментарное введение ПФУ под визуальным контролем с использованием бронхоскопа и канала для введения лекарственных средств или применение различных небулайзеров для ингаляции ПФУ в трахеобронхиальное дерево.

Первым ПФУ, примененным в качестве дыхательной жидкости для лечения пациентов, страдающих ОРДС, стал перфлуброн — линейный перфторуглерод, использующийся как рентгеноконтрастное средство. При частичной ЖВЛ на фоне обычной ИВЛ было отмечено улучшение показателей дыхательной функции у пациентов, страдающих ОРДС, подключенных к системе экстракорпоральной поддержки жизни [42], клиническое улучшение и выживание недоношенных новорожденных, страдающих тяжелым ОРДС [43], значительное уменьшение фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси после 48 ч частичной ЖВЛ, повышение выживаемости и снижение прогрессирования симптоматики ОРДС у взрослых пациентов [44, 45].

Первый клинический опыт частичной ЖВЛ с использованием отечественной газотранспортной ПФУ-эмульсии перфторан, проведенной пациенту, страдающему ОРДС, показал, что бонусное эндобронхиальное введение эмульсии в объеме 90 мл приводило к снижению поверхностно-активного натяжения альвеол, расправлению коллабированных участков легких и включению их в газообмен, что отражалось в улучшении окисгенирующей функции легких [46].

В.В. Мороз и др. [47] провели сравнительное исследование различных способов внутрилегочного введения перфторана и показали, что ингаляционное введение с помощью встроенного в респиратор стандартного небулайзера, особенно на фоне проведения маневра «открытия легких», является более щадящим и эффективным по сравнению с эндобронхиальным применением через фибробронхоскоп. Безопасность эндобронхиального введения перфторана была подтверждена в работе В.В. Ключевского, В.П. Введенского [48], не выявивших рентгенологических признаков ателектазирования легочной ткани при применении многокомпонентной интенсивной терапии в комбинации с эндобронхиальными инстилляциями перфторана на фоне высокочастотной вентиляции легких при лечении аспирационных пневмоний у пострадавших с тяжелыми сочетанными травмами. По данным А.М. Голубева и др. [49], полученных в экспериментах на крысах, ингаляционное применение перфторана способно минимизировать степень липополисахарид-индуцированного повреждения легких, в частности было отмечено снижение выраженности интерстициального и альвеолярного отека, поражения эпителия в альвеолах и бронхах.

Жидкие ПФУ способны улучшать состояние и функцию не только альвеолярного эпителия, но и легочного сурфактанта [50]. Так, использование перфтороктилбромида в комплексе с дипальмитоил-фосфатидилхолином (основным фосфолипидным компонентом легочного сурфактанта) оказывает разжижающее действие на состояние сурфактанта, чего нет в случае применения одного фосфолипида [51].

Изучение влияния перфтороктилбромида на морфофункциональные параметры легких ex vivo показало наличие противовоспалительного действия ПФУ, которое может реализовываться либо путем прямой модификации функций иммунных клеток, участвующих в формировании воспалительных реакций, либо посредством ослабления продукции медиаторов воспаления [52]. H. Chang et al. [53], S.J. Chu et al. [54] выявили положительные эффекты ПФУ в отношении сохранности тканей легких, повышении жизнеспособности клеток и улучшении газотранспортной функции и после системного введения ПФУ-эмульсий. Авторы объяснили эти эффекты ингибированием активности ядерного фактора транскрипции NF-kB, снижением воспалительных реакций и инфильтрации нейтрофилов в легочную ткань.

Однако, несмотря на большое количество публикаций, подтверждающих эффективность частичной ЖВЛ при лечении тяжелой дыхательной недостаточности и ОРДС, некоторые авторы считают ее недостаточно доказанной, в силу чего не рекомендуют данную методику для лечения пациентов, страдающих тяжелыми поражениями легких [55]. Вероятно, причиной имеющихся противоречий является сложность проведения частичной ЖВЛ и значительная вариабельность методических приемов: техника введения ПФУ, объем, скорость введения, используемые параметры аппаратов ИВЛ и др., — что закономерно отражается на показателях газообмена [41].

Перспективным направлением применения ПФУ-эмульсий является использование их в качестве сред доставки лекарственных препаратов в ткани легких при проведении ЖВЛ. Предполагается, что данный способ введения препаратов позволяет создать более высокие местные концентрации лекарств, уменьшить их системное воздействие, а также улучшить внутриальвеолярный газообмен за счет действия самих ПФУ [56]. Подобные исследования активно проводились в конце прошлого — начале нынешнего столетия, активизировались в последние годы и нацелены главным образом на повышение эффективности противомикробной терапии тяжелых нозокомиальных пневмоний. Несмотря на то, что при COVID-19 частота вторичных бактериальных респираторных инфекций достаточно невысока [57], развитие внутрибольничной и ИВЛ-ассоциированной пневмонии существенно снижает шансы пациентов на благоприятный исход лечения, являясь критическим фактором риска тяжести заболевания и смертности [58]. Кроме того, поиск новых средств и способов повышения эффективности лечения пациентов, страдающих тяжелыми вирус-ассоциированными пневмониями, приводит к включению в схемы лечения данных пациентов новых лекарственных препаратов. Так, для лечения пациентов, страдающих коронавирусной инфекцией, обоснована возможность применения антибактериального препарата из группы тетрациклинов доксициклина, являющегося ингибитором матричной металлопротеиназы-9, которая может принимать непосредственное участие в развитии повреждения легочной ткани [59].

Введение антибиотиков в дыхательные пути с использованием ПФОС получило название антибактериальной жидкостной вентиляции. Данный способ доставки лекарственных средств в очаг инфекционного процесса имеет ряд преимуществ перед традиционными способами — внутривенным или ингаляционным. Высокая плотность ПФУ позволяет достигать зависимых участков легких, приводя к формированию высокой концентрации антибиотика, в том числе в пораженных зонах. Так, анализ фармакокинетики гентамицина и ванкомицина после внутрилегочной инстилляции в комплексе с ПФД или внутривенного введения кроликам с нормальным или сниженным содержанием сурфактанта показал, что антибактериальная ЖВЛ приводит к большей кумуляции антибиотиков в тканях легких [60].

Похожие результаты получены на модели острого повреждения легких у поросят. A.R. Franz et al. [61] был отмечен более высокий уровень меропенема в легочной ткани при эндотрахеальном введении антибиотика, суспендированного в ПФУ-эмульсии, чем при использовании в качестве растворителя физиологического раствора или после внутривенного введения суспензии меропенем / ПФУ. Также было показано, что эндотрахеальное введение лабораторным крысам тобрамицина с использованием перфлуброна способствовало профилактике ИВЛ-ассоциированной пневмонии [62].

Исследование антибактериальной ЖВЛ с использованием тобрамицина — антибиотика широкого спектра действия из группы аминогликозидов, широко использующегося для лечения легочных инфекций, нашло свое продолжение в работах R.A. Orizondo et al. [63, 64]. Авторами проведена оценка стабильности ПФУ-эмульсии fluorocycloether/perfluorooctane (FC-770; 3M Inc., St. Paul, MN, СШA) после добавления тобрамицина. Также были изучены реологические, антибактериальные и фармакокинетические характеристики эмульсии после ультразвуковой обработки. Установлено, что введение тобрамицина в состав ПФУ-эмульсии в концентрациях 0,4; 4 и 40 мг/мл не изменяло размера частиц, вязкости и поверхностного натяжения эмульсии и не снижало бактерицидную активность антибактериального препарата. Кроме того, показано, что введение тобрамицина путем антибактериальной ПФУ-вентиляции способствовало накоплению антибиотика в легочной ткани. Концентрации антибиотика в тканях легких через 1 и 4 ч в 2,5 и в 10 раз превышали их уровень после традиционного ингаляционного введения препарата.

Помимо антибактериальных препаратов, внутрилегочно могут быть доставлены и другие лекарственные средства (ЛС), применяемые при лечении тяжелых повреждений легких, в частности анестетики и вазоактивные вещества, а также экзогенный легочный сурфактант. Экспериментальное изучение эффективности внутрилегочной доставки галотана показало, что эндотрахеальное введение анестетика хомякам в составе дыхательной жидкости на основе ПФУ в соотношении ПФУ:галотан 1:50 об.% способствовало быстрому и эффективному проявлению анальгезирующих свойств препарата [65].

Развивается направление исследований, нацеленных на коррекцию нарушений сурфактантной системы при воспалительных заболеваниях легких путем добавления экзогенного сурфактанта в дыхательную жидкость. Продемонстрировано преимущество использования эмульсии ПФУ в сурфактанте (Persurf) при проведении частичной ЖВЛ крысам с дефицитом сурфактанта по сравнению с отдельно вводимыми в легкие экзогенным сурфактантом или ПФУ, заключающееся в более однородном распределении сурфактанта и расправлении коллабированных участков легких [66].

Серьезным ограничением использования чистых ПФУ для доставки ЛС в поврежденные легкие является их высокая липофильность, в силу чего большинство ЛС, обладающих гидрофильными свойствами, плохо растворимы в ПФУ-среде. Для преодоления этого препятствия предлагается несколько подходов, таких как диспергирование, разработка пролекарств, солюбилизаторов и микроэмульсий с целью создания стабильных и однородных смесей ПФУ — ЛС, пригодных для внутрилегочного введения. Одной из работ в этом направлении является исследование S.K. Ferguson et al. [67], которые использовали ПФУ-эмульсию на основе перфтороктилбромида, полученную с помощью технологии «вода-во-фторуглероде», для внутрилегочного введения лабораторным крысам вазоактивных веществ — амбризентана, антагониста рецептора эндотелина-1, предназначенного для лечения легочной артериальной гипертензии с помощью селективной блокады системы эндотелина, и нитрита натрия, являющегося в организме донором оксида азота (II), — эффективного легочного вазодилятатора. Использование поверхностно-активного вещества F8H11DMP в концентрации 1,5 об.% позволило получить стабильную ПФУ-эмульсию с амфифильными свойствами. Лекарственные препараты были растворены в центральной водной фазе частиц эмульсии. Для выяснения влияния инкапсулирования ЛС на биологическую инертность эмульсий на основе ПФУ (с целью оценки уровня их безопасности) авторы провели изучение воспалительного ответа в легких на фоне их введения. Анализ экспрессии интерлейкина (ИЛ) 6 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в тканях легких не выявил каких-либо существенных изменений в уровне цитокина. Было показано, что инкапсулированный в мицеллу ПФУ-эмульсии «вода-во-фторуглероде» антагонист рецептора эндотелина типа А амбризентан представляет собой стабильную рецептуру для внутрилегочной доставки вазоактивного ЛС, эффективность которого продемонстрирована in vivo. Данная технология может быть использована в качестве практического и потенциально безопасного средства лечения легочных заболеваний.

Перспективной стратегией повышения эффективности ЖВЛ при лечении ОРДС является ее сочетание с другими терапевтическими методиками, в частности с гипотермией, которая способна оказывать органопротективное действие путем снижения выработки провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови. Известно, что наряду со своей основной функцией — газообменом легкие активно участвуют в теплообмене организма. ПФУ, обладающие высокой теплопроводностью, могут выступать в роли своеобразного теплообменника в легких для быстрого охлаждения или нагрева ядра тела. F. Wei et al. [68, 69] представили результаты исследования с эндотрахеальным введением охлажденного до 10 °С ПФУ в дозе 10–15 мл/кг собакам с ОРДС, индуцированным олеиновой кислотой. Было показано, что внутрилегочное применение ПФУ в сочетании с умеренной гипотермией значительно улучшало функции легких, о чем свидетельствовало увеличение парциального давления кислорода артериальной крови и снижение соотношения влажной и сухой массы легких, а также способствовало сохранению структуры легких и, как показали морфологические исследования, уменьшению степени их повреждения. Кроме того, отмечалось снижение выраженности воспалительного ответа, в частности, уменьшение уровней ИЛ-6 и фактора некроза альфа в периферической крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости, и повышение уровня ИЛ-10, в подавлении индукции миелопероксидазы и транскрипционного фактора NF-kB в тканях легких, при этом не было выявлено негативного влияния на гемодинамику. В проведенном ранее исследовании, направленном на оценку безопасности умеренной гипотермии при тотальной ЖВЛ, контролировались показатели легочной и системной гемодинамики и механика легких (легочное и системное артериальное давление, сердечный выброс, комплаенс дыхательной системы) на фоне сверхбыстрого заполнения легких здоровых ягнят охлажденным до 12 °С ПФУ с последующим возвращением к нормотермии. Был сделан вывод об отсутствии негативного влияния данной методики на гемодинамику и механику легких у здоровых молодых ягнят [70]. На экспериментальной модели аспирационно-ассоциированного ОРДС у кроликов установлено, что при применении гипотермической тотальной ЖВЛ по сравнению с традиционной легочной газовой вентиляцией показатели газообмена и дыхательной механики не изменялись, но при этом уменьшались признаки воспаления легких и нарушения гемодинамики [71]. Результаты исследований создают теоретическую основу для использования ПФУ в сочетании с умеренной гипотермией для лечения в клинике пациентов, страдающих ОРДС.

Таким образом, анализ результатов экспериментальных и клинических исследований, представленных в научной литературе, свидетельствуют о положительных эффектах ПФУ и эмульсий на их основе при лечении пациентов, страдающих ОРДС различного генеза, в том числе вирус-ассоциировнного.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время в мире продолжаются исследования в области разработки газотранспортных ПФУ-эмульсий, основными направлениями которых являются усовершенствование существующих продуктов (в частности, российского плазмозаменителя перфторан) или поиск новых решений с использованием современных технологий, например, технологии «вода-в-перфторуглероде» и инкапсулирование ПФУ в альбуминовый слой.

Накопленный опыт клинического применения отечественной плазмозамещающей ПФУ-эмульсии перфторан, продемонстрировавший улучшение газотранспортной функции крови, ее реологических свойств и микроциркуляции, стабилизацию кислотно-основного состояния, снижение тяжести эндотоксикоза, положительное действие на центральную и периферическую гемодинамику у пациентов в критических состояниях, свидетельствует о возможности применения плазмозаменителя в виде внутривенных инфузий для лечения пациентов, страдающих тяжелыми формами вирус-ассоциированных пневмоний.

Потенциально полезным при лечении пациентов, страдающих ОРДС, может быть использование ПФУ-эмульсий (или чистых ПФУ) при проведении частичной ЖВЛ. Применение ПФУ в качестве дыхательных жидкостей позволит снизить поверхностное натяжение в альвеолах в силу отсутствия границы газ — жидкость и будет способствовать открытию спавшихся альвеол, что приведет к улучшению газообмена в легких и снижению давления в дыхательных путях. Перспективной стратегией повышения эффективности ЖВЛ с использованием ПФОС при лечении ОРДС является сочетание с другими терапевтическими методиками, в частности с умеренной гипотермией.

Внутрилегочные инстилляции ПФУ могут служить средством доставки лекарственных средств (антибиотиков, анестетиков, вазоактивных веществ, экзогенного сурфактанта), приводя к формированию высокой концентрации препаратов в легких, в том числе в пораженных зонах, а также сводя к минимуму их системное воздействие.

Однако, несмотря на потенциальную перспективность применения частичной ЖВЛ с ПФУ в качестве дыхательных жидкостей при лечении пациентов, страдающих тяжелыми формами вирус-ассоциированных пневмоний, на настоящий момент не определены показания и оптимальная методика ее проведения. Необходимы дальнейшие исследования, которые должны быть направлены на уточнение показаний (стадия и тяжесть заболевания, степень дыхательной недостаточности), выбор устройств и определение оптимальных режимов дозирования ПФУ, а также поиск новых технических решений для проведения ЖВЛ.

About the authors

Genrikh A. Sofronov

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: gasofronov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8587-1328
SPIN-code: 7334-4881
Scopus Author ID: 7003953555
ResearcherId: G-4791-2015

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Murzina

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: elenmurzina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7052-3665
SPIN-code: 5188-0797

Candidate of Biological Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Diana Yu. Lazarenko

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: ldianka@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9067-9333
SPIN-code: 2944-6872

Candidate of Medical Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Lyudmila V. Buryakova

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: ludmila.buryakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6737-1450
SPIN-code: 3355-9862

Candidate of Biological Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Tat'yana G. Krylova

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: niurakr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8867-0054
SPIN-code: 3797-6757

Candidate of Biological Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files