Role of inflammation in the development of atrial fibrillation

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) считается наиболее распространенной аритмией и связана со значительными осложнениями и большими затратами на здравоохранение. Данные проведенных исследований свидетельствуют о том, что этим нарушением ритма страдают 33,5 млн человек, в среднем от 2,5 до 3,2 % населения во всех странах мира. Ежегодно выявляется 5 млн новых случаев ФП. Старение населения является ключевым фактором «эпидемии» ФП. В результате улучшения медикаментозного лечения пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), увеличилась продолжительность жизни, что способствовало и увеличению числа лиц, страдающих ФП [1]. ФП является неоднородным по этиологии и патогенезу нарушением ритма. Продолжается поиск причин, способствующих развитию ФП. Проводимые в настоящее время исследования демонстрируют то, что одним из важных звеньев патогенеза при ФП является воспаление, являющееся в последние годы одним из основных направлений изучения патогенеза заболеваний миокарда, атеросклеротического поражения сосудов, инсультов и другой патологии системы кровообращения [2].

Роль воспаления при ФП нельзя недооценивать. Появляющиеся данные демонстрируют, что маркеры воспаления, такие как высокочуствительный C-реактивный белок (вчСРБ), интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-2, 6, 18 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), положительно коррелируют с прогрессированием ФП от пароксизмальной ФП до персистирующей и постоянной ФП [3]. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что воспаление является не просто сторонним процессом при ССЗ, включая ФП, а скорее играет причинную роль в их развитии.

Цель исследования — проанализировать и продемонстрировать роль воспалительных механизмов и маркеров воспаления в развитии ФП, их значение в структурном и электрическом ремоделировании предсердий, а также фармакологических средств, которые могут быть эффективны в лечении рассматриваемой патологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены ретроспективные и проспективные систематические обзоры, описывающие роль воспаления в развитии ФП. Проведен углубленный обзор доступной отечественной и зарубежной научной литературы с использованием PubMed, Google Scholar, eLibrary.Ru. Стратегия поиска представляла собой поисковый запрос по ключевым терминам, включая «фибрилляция предсердий» в сочетании с «воспаление», «интерлейкины», «инфламмасома». Таким образом, для обзора были отобраны статьи, опубликованные только в рецензируемых научных журналах.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основы патогенеза ФП и их связь с воспалением. Механизм, лежащий в основе генеза ФП, был в центре внимания многих исследований, и до сих пор остается понятым лишь частично. Традиционные теории фокусируются на электорофизиологических механизмах. Однако исследования показали, что именно воспаление способствует «предсердному миокардиту» с ремоделированием предсердий, что приводит к возникновению и поддержанию ФП [4].

Оценке роли воспаления при ФП стало уделяться большое внимание особенно в последнее десятилетие. На вклад воспалительного каскада в возникновение ФП указывает высокая частота послеоперационной ФП (ПОФП) при кардиохирургических вмешательствах, который характеризуется как состояние интенсивного воспалительного процесса [5]. Также у пациентов с повышенным СРБ, но без ФП, была описана дисфункция левого предсердия (ЛП), что позволяет предположить, что воспаление само по себе влияет на функцию ЛП [6].

Ядерный фактор каппа-би. Ядерный фактор каппа-би (kappa-bi nuclear factor — NF-κβ) является фактором транскрипции, который неактивен, когда он связан со своим эндогенным цитоплазменным ингибитором. В ответ на различные стрессовые сигналы происходит диссоциация NF-κβ от цитоплазменного ингибитора и перемещение его в ядро, где регулируется транскрипция генов-мишеней, включая гены, ответственные за многие воспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-6, -8 и -1β. Наиболее распространенным механизмом, активирующим NF-κβ, является путь толл-подобного рецептора 4 (toll-like receptor — TLR4). У пациентов, страдающих ФП, повышена экспрессия TLR4 и концентрация активного и ингибированного NF-κβ в ЛП по сравнению с группой больных синусового ритма [7]. Окислительный стресс (ОС) играет важную роль в патофизиологических механизмах ФП, а активные формы кислорода (АФК) являются основными активаторами ключевых сигнальных путей и факторов транскрипции, включая NF-κβ. NF-κβ может также регулировать экспрессию субъединиц Na⁺-каналов, которые вносят вклад в электрическое ремоделирование, связанное с ФП. NF-κβ служит узловой точкой передачи сигналов воспаления и, следовательно, может представлять собой жизнеспособную терапевтическую мишень для лечения ФП.

Инфламмасома NLRP3. Во врожденном иммунитете инфламмасома NLRP3 является наиболее широко изученным членом семейства NOD-подобных рецепторов (Nucleotide-binding domain oligomerization receptors — NLR). Имеются четкие доказательства причинной роли активации инфламмасомы NLRP3 в патогенезе ФП. Активность инфламмасомы NLRP3 была повышена в образцах предсердий мышей с диагностированной ФП. Одно из исследований, демонстрирующее причинно-следственную связь между передачей сигналов воспаления NLRP3 и патофизиологиескими механизмами ФП, выполнено L. Scott, N. Li, D. Dobrev [8], в нем показано, что интенсификация активации инфламмасомы NLRP3 кардиомиоцитов способствовала предсердной эктопической активности, т. е. созданию проаритмического субстрата, тем самым индуцируя ФП. Ожидается, что идентификация этих механизмов, ведущих к активации инфламмасомы NLRP3 при ФП, в последующих исследованиях откроет новые терапевтические подходы для эффективного лечения ФП.

Лабораторные маркеры воспаления и их роль. Самая ранняя ссылка на идею о том, что ФП и воспаление связаны, была выдвинута P. Bruins, V. Te, A. Yazdanbakhsh et al. [9] в 1997 г. Авторы показали, что ФП возникает на 2-й или 3-й день после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) примерно в то же время, когда уровни СРБ достигают пика. В последующем у большой доли пациентов, страдающих персистирующей ФП неизвестной этиологии, было отмечено наличие антител к компонентам сердечной миофибриллы [10]. Эти два исследования подтвердили идею о том, что в патогенезе ФП участвуют воспалительные механизмы. Это послужило поводом для появления убедительных доказательств взаимовлияния этих состояний.

С-реактивный белок. К числу наиболее изученных и распространенных лабораторных маркеров воспаления относится СРБ, информативности и значимости которого посвящено большое количество работ. Повышенный уровень СРБ неизменно ассоциируется с риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включая ишемию и инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, инсульт и заболевания периферических сосудов. Пациенты, страдающие ФП, как правило, имеют более высокий уровень СРБ, чем люди с синусовым ритмом [6]. Кроме того, у пациентов с постоянной ФП уровень СРБ выше, чем у лиц, страдающих пароксизмальной ФП. Наконец, пациенты с длительно существующей ФП, как правило, демонстрируют более высокие уровни СРБ и более выраженное ремоделирование и дилятацию предсердий, чем пациенты с более коротким анамнезом ФП. После электроимпульсной терапии (ЭИТ) у пациентов с более высоким уровнем СРБ риск рецидива ФП выше, чем у пациентов с более низким уровнем его в сыворотке [11. У пациентов с синусовым ритмом и высоким уровнем СРБ чаще развивается ФП. Данный факт указывает на взаимосвязь между воспалением и ФП. Основная причина взаимосвязи между СРБ и ФП до сих пор неясна. Вероятно, СРБ связывается с мембранами клеток миокарда, активируя каскад комплемента и вызывая повреждение тканей, тем самым потенцируя развитие ФП.

Интерлейкин 6. В последнее время, особенно на фоне продолжающейся пандемии COVID-19, большое внимание уделяется роли в развитии сердечно-сосудистой патологии цитокинов, наиболее изученными среди которых являются ИЛ-6, -2 и ряд других [12, 13].

ИЛ-6 продуцируется макрофагами, Т-клетками, эндотелиальными клетками и обладает как провоспалительной, так и противовоспалительной функциями. Этот цитокин стимулирует выработку СРБ и фибриногена, высвобождаясь после взаимодействия иммунных клеток и патогенов, он стимулирует выработку некоторых цитокинов и поддерживает воспаление.

Исследование ARISTOTLE с участием 18 201 пациента, страдающих ФП, демонстрирует более высокую смертность среди пациентов с повышенным уровнем ИЛ-6 по сравнению с пациентами, имевшими его нормальное значение [14]. Установлено, что более высокие уровни ИЛ-6 в крови связаны с увеличением риска развития ФП в общей популяции, более высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке также связаны с повышенным риском рецидива ФП после ЭИТ и катетерной абляции (КА) [6]. Уровни ИЛ-6 в сыворотке независимо связаны с нежелательными явлениями и смертностью в течение длительного наблюдения (> 2 лет) в большой когорте пациентов, страдающих постоянной и пароксизмальной ФП, получавших антикоагулянты [15]. Известно, что ИЛ-6 быстро индуцирует электрическое ремоделирование благодаря своему влиянию на межклеточные коннексины, снижая межклеточную коммуникацию, тем самым приводит к развитию аритмий.

Интерлейкин 2. ИЛ-2 — еще один воспалительный цитокин, продуцируемый активированными Т-клетками. Показано, что ИЛ-2 коррелирует с риском развития ПОФП. В исследовании, проведенном L. Hak, J. Myśliwska, J. Wickiewicz et al. [16], наблюдались пациенты, перенесшие АКШ, в течение 1–2 дней после операции у 30 % из них развилась ФП. У лиц, страдающих ФП, уровень ИЛ-2 был выше, чем у лиц без ФП, а у тех, у кого ФП развилась рано (< 24 ч), уровень ИЛ-2 был выше, чем у тех, у кого ФП развилась позже. I. Rizos, S. Tsiodras, A. Rigopoulos et al. [17] показали, что у пациентов, перенесших ЭИТ по поводу ФП, реже удавалось добиться успеха, если у них был более высокий уровень ИЛ-2. По данным F. Cabrera-Bueno, C. Medina-Palomo, A. Ruiz-Salas et al. [18] установлено, что высокий уровень ИЛ-2 был независимым предиктором рецидива ФП через 1 год наблюдения после КА по поводу ФП.

Интерлейкин 8. Физиологически ИЛ-8 является опсонином для клеток иммунитета, привлекая их для атаки и фагоцитоза антигена. ИЛ-8, также известный как хемотаксический фактор нейтрофилов, стимулирует миграцию нейтрофилов и гранулоцитов в ткань, а затем стимулирует фагоцитоз и вызывает локальное высвобождение гистамина. Уровни ИЛ-8 повышаются в сыворотке пациентов, страдающих ФП. В когорте из 113 пациентов, перенесших АКШ, у пациентов, страдающих ПОФП или постоянной ФП, после операции уровень ИЛ-8 был значительно выше, чем у пациентов с синусовым ритмом [19]. I. Liuba, H. Ahlmroth, L. Jonasson et al. [20] выявили, что уровни сывороточного ИЛ-8 в правом предсердии и коронарном синусе, были выше у пациентов, страдающих постоянной ФП, чем у пациентов, страдающих пароксизмальной ФП или синусовым ритмом.

Фактор некроза опухоли альфа. Не меньшее значение в изучении роли провоспалительных факторов развития сердечно-сосудистой патологии уделяется в настоящее время клеточному сигнальному белку, участвующему в воспалительном каскаде — ФНО-α. Вырабатываемый макрофагами, CD4+-лимфоцитами, NK-клетками, нейтрофилами, тучными клетками и эозинофилами, ФНО-α является активатором иммунных клеток и пирогеном. Как предполагается, ФНО-α является больше, чем просто воспалительным биомаркером у пациентов, страдающих ФП, он также играет непосредственную роль в развитии данного нарушения ритма: а) ФНО-α участвует в развитии фиброза предсердий, стимулируя экспрессию и распределение коннексина 40 и коннексина 43. Это, возможно, приводит к трансформации сердечных фибробластов и к увеличению секреции металлопротеиназ; б) ФНО-α может напрямую изменять перенос ионов кальция в кардиомиоцитах, что имеет решающее значение для инициации ФП и электрического ремоделирования предсердий; в) ФНО-α усиливает апоптоз и миолиз кардиомиоцитов, способствуя дилятации предсердий и гетерогенности проводимости [21].

Подобно другим воспалительным маркерам, уровни ФНО-α выше у пациентов, страдающих ФП. Исследование H. Deng, Y. Xue, X. Zhan et al. [22], в котором 67 пациентам была запланирована операция на сердце, выявило более высокие уровни ФНО-α в группе страдающих ФП по сравнению с группой с синусовым ритмом. Уровни ФНО-α в сыворотке крови были выше у пациентов, страдающих ФП, по сравнению с пациентами с синусовым ритмом, а также при персистирующей и постоянной ФП по сравнению с пароксизмальной ФП. Проведенный метаанализ показал, что более высокие уровни ФНО-α были связаны с более высоким риском ФП [3].

Трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β). В течение последнего десятилетия многочисленные исследования показали, что ТФР-β влияет на архитектуру сердца, выступая проаритмогенным фактором. Суперсемейство ТФР-β представляет собой цитокины, обладающие способностью регулировать пролиферацию, дифференцировку, инициирует апоптоз в большинстве типов клеток через сигнальный путь SMAD (путь трансформирующего фактора роста). Было показано, что ТФР-β1 участвует в развитии и распространении ФП посредством хорошо известных профибротических механизмов, в основном структурного и электрического ремоделирования. ТФР-β1 также играет синергическую роль с другими факторами роста, участвующими в ремоделировании предсердий и фиброзе, и действует параллельно с другими сигнальными путями профибротического ответа [23].

Учитывая взаимосвязь между фиброзом и ФП, исследователи начали изучать взаимосвязь между молекулярными сигнальными путями, такими как ТФР-β1 и развитием ФП. Внимание к этим молекулярным механизмам позволило обнаружить не только роль основных сигнальных каскадов с участием хорошо известных белков, но и менее известных некодирующих рибонуклеиновых кислот (РНК) [24]. Фактически все больше данных свидетельствует о том, что некодирующие РНК, участвующие в фиброзе предсердий и последующем развитии ФП, воздействуют непосредственно на путь SMAD. Доказано, что у пациентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ), наблюдаются повышенные уровни ТФР-β1 в сыворотке по сравнению с контрольными пациентами. Кроме того, среди пациентов, страдающих АГ, уровни ТФР-β1 были самыми высокими в группе с постоянной формой ФП, за которой следовала группа больных, страдающих пароксизмальной ФП. Предположительно более высокие уровни ТФР-β1 являются стимулирующим фактором, вызывающим ремоделирование предсердий и фиброз у пациентов, страдающих АГ, что приводит к развитию ФП.

D. Rahmutula, H. Zhang, E. Wilson et al. [25] обнаружили, что желудочковая тахикардия, ассоциированная с СН, вызванной электрокардиостимуляцией, в экспериментальных моделях характеризуется развитием фиброза только в предсердиях, но не в желудочках. То же самое оказалось верно и для людей. В дополнение к повышенному фиброзу в предсердиях по сравнению с желудочком также наблюдается избирательно более высокая экспрессия ТФР-β1. Учитывая это, авторы проводили исследование, чтобы выяснить, задействована ли система натрийуретического пептида (NP). Как правило, NP является антагонистом ТФР-β1 и ингибирует фиброз предсердий. Было продемонстрировано, что рецептор, известный как рецептор клиренса NP, который, как следует из названия, очищает NP, имеет повышенный уровень в предсердиях у мышей, с фиброзом предсердий и ФП.

Фактор дифференцировки роста 15 (ФДР-15). К числу перспективных маркеров воспаления относят ФДР-15. Он является чувствительным к стрессу белком суперсемейства ТФР-β. Лица, имеющие более высокие концентрации ФДР-15, связаны с повышенным риском развития ССЗ, хронических заболеваний почек и рака независимо от традиционных факторов риска ССЗ, функции почек и других биомаркеров. Низкие концентрации ФДР-15 тесно связаны с долголетием. ФДР-15 является независимым маркером смертности от всех причин и ССО у пациентов, страдающих ИБС, также независимо связан со смертностью и несмертельными осложнениями при ФП и сердечной недостаточности (СН) с сохраненной (СНсФВ) и низкой фракцией выброса (СНнФВ) [26].

Уровень ФДР-15 достоверно ассоциировался с ФП при поправке на возраст. I. Doulamis, G. Samanidis, A. Tzani et al. [26] обнаружили, что ФДР-15 может быть полезен для стратификации риска ФП у пациентов, страдающих ССЗ. ФДР-15 одинаково повышен при СНсФВ и СНнФВ, в то время как его экспрессия увеличивается при возникновении ФП. Таким образом, мониторинг ФДР-15 может активно прогнозировать ФП у пациентов, страдающих СН.

В исследовании O. Bouchot, C. Guenancia, A. Kahli et al. [27] была предпринята попытка изучить взаимосвязь между ФДР-15 и ПОФП. Однако они были отрицательно связаны. Авторы предположили, что, поскольку ФДР-15 является кардиопротекторным цитокином, низкие уровни циркулирующего ФДР-15 могут свидетельствовать об ограниченной способности к самозащите и значительной склонности к ПОФП. Однако этот результат по-прежнему противоречит нынешним представлениям о ФДР-15, поскольку более молодые и здоровые люди обычно имеют более низкие уровни циркулирующего ФДР-15. Для многих пациентов, поскольку он является кардиопротекторным цитокином, более высокие уровни ФДР-15 могут свидетельствовать о более тяжелом сердечно-сосудистом поражении, в то время как некоторые пациенты могут страдать от неспособности производить достаточное количество ФДР-15. Таким образом, более низкие концентрации ФДР-15 могут отражать уязвимость в самозащите при ССЗ. Для оценки прогностического значения данного биомаркера необходимы дополнительные исследования.

Ферритин. Белковым комплексом, выполняющим роль основного внутриклеточного депо железа у человека и животных, является ферритин. В последнее время он используется и как маркер воспаления. Повышение концентрации ферритина в плазме ассоциировано с вялотекущим воспалением. L. Mikkelsen, B. Nordestgaard, P. Schnohr et al. [28] в исследовании на 35 799 пациентах показали, что повышенный уровень ферритина связан с повышенным риском развития ФП. Несмотря на повышенный риск, он был небольшим и составил 2,4 % для обоих полов. Таким образом, невозможно определить, является ли увеличение концентрации ферритина причиной развития ФП или просто биомаркером, характеризующим наличие воспаления.

Лейкоциты. Лейкоцитоз рассматривается как общий показатель системного воспаления, сигнализирующий о том, какие пациенты могут быть подвержены риску развития ФП, в том числе ПОФП. В исследовании на 272 пациентах, перенесших сложные внесердечные хирургические вмешательства, установлено, что 2-кратное увеличение количества лейкоцитов было связано с 3-кратным увеличением риска ФП [29]. Аналогичное исследование, проведенное G. Lamm, J. Auer, T. Weber et al. [30] у 253 пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ), перенесших плановую операцию на сердце, показало, что лейкоцитоз был связан с повышенным риском ПОФП. Существуют убедительные доказательства того, что нейтрофилы играют немаловажную роль в развитии ФП. Было обнаружено, что у пациентов, страдающих ФП, перенесших перикардиотомию, атриотомию или КА, обычно возникает острое воспаление и нейтрофилы составляют большинство иммунных клеток у этих пациентов [31]. Повышенное отношение нейтрофилов к лимфоцитам до или после КА и АКШ также связано с увеличением частоты рецидивов ФП после процедуры [5].

Макрофаги. Ключевую роль в воспалительном процессе играют макрофаги в значительной степени благодаря их способности секретировать широкий спектр биологически активных молекул, таких как ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, все эти показатели повышены у пациентов, страдающих ФП. Также было обнаружено, что ИЛ-1β играет непосредственную роль в ФП, опосредуя провоспалительное электрическое ремоделирование, индуцированное макрофагами. Мигрировавшие активированнные макрофаги экспрессируют ТФР-β и ИЛ-6 в предсердиях при ФП [32]. Хорошо известно, что эти цитокины влияют на сократительную способность и электрическую стабильность миоцитов, индуцируют активацию фибробластов и вызывают фиброз. Эти изменения в предсердиях обеспечивают реципрокные аритмии необходимым «топливом». Все эти цитокины, вероятнее всего, играют косвенную роль, активируя и рекрутируя нейтрофилы и лимфоциты, что указывает на то, что различные типы иммунных клеток взаимодействуют и сосуществуют в патогенезе ФП.

Потенциал противовоспалительной терапии. Учитывая количество воспалительных маркеров, которые повышены при ФП, целесообразно рассматривать ФП как состояние с вовлечением воспалительных механизмов. До сих пор ведутся споры о причине и следствии, причем некоторые эксперты утверждают, что ФП вызывает воспаление, а не наоборот. Существуют данные, что несколько классов лекарств способствуют профилактике ФП. Современные терапевтические возможности лечения ФП, несмотря на успехи, остаются ограниченными и включают ЭИТ, использование антиаритмических препаратов с ограниченной эффективностью и значительной токсичностью, процедуры КА предсердий для изоляции или элиминации источников аритмии. Тем не менее пациенты, страдающие ФП, могут сталкиваться с нежелательными явлениями, такими как проаритмические побочные эффекты, вызванные антиаритмическими препаратами, тяжелыми осложнениями вследствие КА или рецидивами ФП после процедуры. Таким образом, существует явная потребность в новых терапевтических стратегиях против ФП с улучшенными профилями эффективности и безопасности.

Статины. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА) являются мощными гиполипидемическими средствами с противовоспалительными свойствами. Доказано, что эти агенты улучшают функцию эндотелиальных клеток, повышая уровень оксида азота, снижают риск тромбоза, стабилизируют бляшки и уменьшают ОС и воспаление. J. Pena, J. MacFadyen, R. Glynn et al. [33] сообщили, что у пациентов с повышенным уровнем СРБ в крови в группе лечения розувастатином риск ФП значительно снизился по сравнению с пациентами в группе плацебо. Периоперационное применение статинов снижает частоту ПОФП, снижает сывороточные биомаркеры воспаления и ослабляет реперфузионное повреждение миокарда после операции на сердце [34]. S. Reilly, R. Jayaram, K. Nahar et al. [35] показали, что статины в качестве стратегии лечения более эффективны на ранних стадиях развития ФП, чем на поздних.

Антиаритмические свойства статинов были изучены в отношении ФП. Фактически было показано, что они эффективны в первичной и вторичной профилактике ФП. С.W. Siu, C. Lau, H. Tse et al. [36] провели исследование с участием пациентов, страдающих персистирующей ФП, перенесших успешную ЭИТ, и продемонстрировали значительное снижение частоты рецидивов ФП при использовании статинов. В исследовании Y. Young-Xiu, S. Jabbour, R. Goldberg et al. [37] оценена когорта из 499 пациентов, страдающих ИБС, при этом обнаружено, что у тех, кто принимал статины, вероятность развития ФП была значительно ниже.

Глюкокортикостероиды (ГКС). Учитывая взаимосвязь между воспалением и ФП, кажется разумным, что стероиды должны помочь в профилактике или лечении ФП. Фактически исследования подтверждают возможность использования ГКС для первичной и вторичной профилактики ФП. Исследование с участием 138 пациентов, получавших пульс-терапию после КА, выявило снижение частоты ФП [38]. Более высокая 1-кратная инъекционная доза метилпреднизолона эффективнее предотвращала ФП после КА, чем более низкая доза в проспективном исследовании, проведенном на 448 пациентах [39]. В метаанализе, полученном при исследовании данных 3323 пациентов, демонстрируется, что ГКС снижают риск ПОФП и продолжительность пребывания в стационаре без увеличения риска инфекции [40]. Исследование с участием 990 пациентов демонстрирует, что для профилактики ФП в периоперационный период рекомендуются промежуточные дозы (50–210 мг эквивалента дексаметазона) [41]. Промежуточные дозы кортикостероидов также снижали частоту рецидивов ФП в течение 3 дней после КА у 125 пациентов [42], а низкие дозы кортикостероидов не предотвращали ранний рецидив ФП [43]. Однако в исследовании, проведенном на 60 пациентах, перенесших КА, использование кортикостероидов не показало влияния на частоту ПОФП, несмотря на снижение маркеров воспаления [44]. Учитывая общий неблагоприятный профиль побочных эффектов, роль кортикостероидов в профилактике или лечении ФП остается неясной.

Колхицин. Уникальным противовоспалительным препаратом, который показал многообещающие результаты в снижении ССО у пациентов, является колхицин. Следует отметить, что колхицин в низких дозах, который десятилетиями используется для лечения хронических воспалительных заболеваний, также ингибирует инфламмасому NLRP3, что косвенно говорит о возможном терапевтическом эффекте при ФП [45].

Есть данные об эффективности колхицина в отношении ПОФП, потенциальные положительные эффекты колхицина в отношении других форм ФП нуждаются в проспективной оценке. Возможности применения колхицина для лечения ФП стоит рассматривать и на основании данных, полученных в исследованиях LoDoCo-MI и COLCOT, в которых продемонстрирована эффективность применения низких доз колхцина для снижения риска повторных ССО после инфаркта миокарда у пациентов с постоянно повышенными биомаркерами воспаления, в частности СРБ, что обеспечивает повышенный риск дальнейших ССО [46, 47]. Применение колхицина при ФП находится в процессе изучения и не исключает возможность его применения в будущем.

Генно-инженерные биологические препараты. Данный класс препаратов воздействует точечно на ключевые механизмы воспаления и способен подавлять его. В исследовании CANTOS показано, что антагонист ИЛ-6 канакинумаб уменьшает ССО по сравнению с плацебо. В исследовании не оценивали влияние канакинумаба на ФП [48]. Любопытно, что тоцилизумаб, биологический иммунодепрессант, используемый при лечении ревматоидных заболеваний, избирательно блокирует рецепторы ИЛ-6. Он изучается как средство, препятствующее реакции отторжения при трансплантации сердца [49], но не использовался для лечения или профилактики ФП из-за его потенциально серьезных побочных эффектов и высокой стоимости. Многочисленные исследования на животных показали уменьшение ФП при использовании блокаторов ФНО-α-рецепторов. По данным систематического обзора, проведенного M. Ren, X. Li, L. Hao et al. [50], показано благотворное влияние блокады ФНО-α на профилактику ФП. Например, в модели ФП, индуцированной физической нагрузкой, ингибирование ФНО-α этанерцептом предотвращало структурное ремоделирование предсердий и снижало индуцируемость ФП в ответ на физическую нагрузку [51].

Таким образом, в будущем необходимы обширные исследования, чтобы установить причинный вклад воспаления и воспалительной передачи сигналов в патофизиологические механизмы ФП, а также выяснить возможность противовоспалительных агентов представлять собой новый терапевтический подход к лечению пациентов, страдающих ФП.

Антикоагулянты. Некоторые клинические исследования показывают, что в качестве альтернативы нацеливанию на специфические регуляторы воспаления ингибирование факторов свертывания крови также может оказывать противовоспалительное действие. Например, у пациентов, страдающих неклапанной ФП, получавших ингибиторы десятого фактора свертывающей системы крови, наблюдалось снижение как коагуляции, так и признаков воспаления по сравнению с контрольной группой [52]. Ясно, что необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения потенциальных анти-ФП эффектов пероральных антикоагулянтов.

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Эффективность ПНЖК в профилактике или лечении ФП является спорной. Потребление ПНЖК, содержащихся в изобилии в жирной рыбе и льняном масле, орехах и других продуктах, улучшает сердечно-сосудистые исходы благодаря их гиполипидемическим и антиоксидантным эффектам. Однако под влиянием ПНЖК отмечается снижение синтеза противовоспалительных цитокинов, происходит активация протеинкиназы С, образуются эйкозаноиды альтернативного семейства, что поддерживает хроническое воспаление. Тем не менее клиническая эффективность ПНЖК при ФП не доказана. Так в проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1516 пациентов, перенесших операцию на сердце, ПНЖК не предотвращали развития ФП [53]. Однако роль ПНЖК в воспалительных механизмах, участвующих в развитии ССЗ, довольно противоречива. По данным проспективного исследования с участием 337 пациентов, страдающих ФП, не выявлено положительного влияния на уровни маркеров воспаления и снижения рецидивов ФП при использовании ПНЖК [54]. Большой метаанализ применения ПНЖК для профилактики ФП у послеоперационных пациентов не показал эффективности [53]. Более того, в метаанализе, посвященном сердечно-сосудистым исходам, прием ПНЖК был связан с повышенным риском ФП при применении дозы более 1 г в сутки [55]. Исходя из этого, можно сделать выводы о том, что польза от добавления ПНЖК в рацион пациентов для профилактики или лечении ФП является сомнительной и требует дальнейшего изучения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Обнаружено, что ангиотензин II (АTII) оказывает провоспалительное действие, и многочисленные исследования документально подтвердили эффективность как иАПФ, так и БРА в первичной и вторичной профилактике ФП. Модуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) снижает развитие фиброза предсердий и ремоделирование камер сердца. Исследования на животных показали влияние АTII на ремоделирование, фиброз и реполяризацию в предсердиях, что способствует развитию ФП [56]. ИАПФ и БРА одинаково эффективны в профилактике ФП [56]. Кроме того, ингибиторы РААС, вероятно, снижают воспаление в стенке предсердий, ОС и ремоделирование. Было предложено несколько механизмов эффективности иАПФ и БРА в профилактике ФП, включая уменьшение растяжения предсердий, снижение давления в предсердиях, предотвращение ангиотензин-индуцированного фиброза, снижение симпатического тонуса и прямое антиаритмическое действие [57].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). В настоящее время хорошо известно, что альдостерон (АLD) способствует воспалению, ОС и развитию фиброза в миокарде, следовательно, может создать субстрат для развития ФП. На экспериментальной модели продемонстрировано, что спиронолактон имел дозозависимый эффект (в более низких дозах был более эффективен, чем в высоких дозах) с точки зрения уменьшения развития фиброза предсердий и экспрессии TGF-β1, а также предотвращения возникновения ФП [58]. В исследовании с участием 203 пациентов оценивались уровни АTII, АLD, NP и размеры ЛП, показано, что при КА в сочетании с применением спиронолактона последний может непосредственно противодействовать эффектам АLD и АTII, а также обеспечивать профилактику рецидивов ФП и улучшать функцию ЛЖ. В данный момент проводятся многоцентровые, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ALDOCURE и ALDO-POAF, в которых будет оцениваться роль АLD и АМКР в отношение ПОФП [59, 60].

В целом, исходя из данных, представленных в литературе, имеются обширные доказательства того, что воспаление вносит весомый вклад в патогенез ФП. Вышеизложенное свидетельствует о том, что все иммуновоспалительные маркеры находятся в тесном взаимодействии (каскад событий). Современные исследования продолжают расширять знания, свидетельствующие о связи между воспалением и ФП. Процессы, лежащие в основе ФП, существенно различаются у разных пациентов, поэтому вопросы развития и прогрессирования ФП нуждаются в дальнейшем изучении.

Развитие лабораторной диагностики привело к выявлению и внедрению в клиническую практику биомаркеров, отражающих процессы воспаления, к которым можно отнести ИЛ-6, 2, ФНО-α и другие. ФП ассоциирована с уровнем воспалительных маркеров, однако до сих пор остается неясным, что первично, — ФП может быть как причиной, так и следствием воспаления. Ряд воспалительных биомаркеров связан с риском развития ФП, но их практическая диагностическая ценность при ФП до конца не ясна. Проводится активная дискуссия о возможности использования уровня лабораторных маркеров воспаления для прогнозирования развития и рецидивирования ФП. Уровни интерлейкинов действительно отражают выраженность воспалительной реакции, но не стоит уменьшать роль маркеров воспаления, используемых в повседневной практике, таких как количество лейкоцитов и макрофагов, ферритин, СРБ, которые ранее доказали свою информативность в выявлении воспалительных изменений. Неоднозначным является вопрос о роли повышения цитокинов: является ли это следствием воспаления? Их роль в повреждении сердца или в кардиопротекции? На каком этапе кардиопротекция сменяется повреждением?

В настоящее время продолжаются исследования направленные на поиск эффективных способов профилактики и лечения ФП, это касается не только инновационных препаратов, но и средств давно известных, имеющих известные точки приложения, но, возможно, являющихся при определенных условиях предпочтительными с учетом их противоспалительного потенциала и, следовательно, эффективными благодаря воздействию на воспалительные звенья патогенеза. Однако для того, чтобы эти возможности были реализованы, необходимы дальнейшие исследования. Новые противовоспалительные препараты, в том числе моноклональные антитела, продемонстрировали эффективность в подавлении воспаления, однако при ФП выбор препарата не очевиден, так как имеется ряд нежелательных эффектов, и тем не менее потенциально они могут стать средствами следующего поколения в области профилактики и лечения ФП. На данном этапе применение таких препаратов весьма ограничено, они требуют дальнейшего исследования и изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ФП — важнейшая растущая статистическая проблема, которая привлекает к себе внимание и до сих пор остается нерешенной, а также многогранный процесс, в основе которого лежат сложные механизмы. Изучение роли воспаления в возникновении, рецидивировании, диагностике и лечении ФП, несомненно, получит свое развитие.

Траектория развития прецизионной медицины направлена на поиск эффективных способов профилактики и на расширение лечебных возможностей в отношении ФП. Для этого потребуются не только инструментальные, но и высокотехнологичные биохимические и молекулярно-генетические исследования.

About the authors

Evgeniy V. Kryukov

Kirov Military Medical Academy

Email: gogil01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
SPIN-code: 3900-3441
Scopus Author ID: 57208311867

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Dmitriy V. Cherkashin

Kirov Military Medical Academy

Email: gogil01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-code: 2781-9507

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Egor E. Kruzhalin

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: gogil01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8693-1281
SPIN-code: 5994-9914

resident

Russian Federation, Saint Petersburg

Gennady G. Kutelev

Kirov Military Medical Academy

Email: gogil01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6489-9938
SPIN-code: 5139-8511

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrey E. Alanicev

Kirov Military Medical Academy

Email: gogil01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4135-5815
SPIN-code: 6223-7758

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files