METABOLIC DETERMINANTS OF IMMUNE REACTIVITY

Abstract


As a result of the study of the dynamics of nutritional and immune status in patients with severe trauma in the first 30 days of the posttraumatic period, the interrelations between the parameters of metabolism and the immune system were revealed and the predominant influence of a number of nutrients on the state of the various type of immune response was revealed. Data were obtained indicating the change in the need for immunonutrients at different times from the moment of injury. Prospective approaches to nutritional immunocorrection in patients with trauma, consisting in the differential use of separate nutrients at different period after trauma, have been identified (9 figs, bibliography: 9 refs).

Full Text

Недостаточность питания является самой распространенной причиной иммунной недостаточности [1]. В ситуациях, связанных со значительным увеличением потребности организма в энергии и нутриентах (стресс, травма и др.), исходный нутриционный статус играет чрезвычайно важную роль, так как в значительной степени определяет сопротивляемость человека неблагоприятным факторам окружающей среды [2]. Одним из первых взаимосвязь иммунологической реактивности и состояния питания показал В. И. Иоффе. В 30-х гг. XX в. он ввел термин «общая иммунологическая реактивность», под которой подразумевалась потенциальная способность организма отвечать иммунной реакцией на всякое адекватное антигенное раздражение, и установил, что эта способность непосредственно зависит от нутритивного статуса человека [3]. Однако основоположником учения об иммунном питании считается Nevin Scrimshaw (1959), показавший взаимосвязь частоты инфекционных заболеваний и недостаточного питания [4]. Впервые результаты использования иммунного питания были опубликованы в 1992 г. J. M. Daly с соавт., обнаружившими достоверное снижение частоты инфекционных осложнений и продолжительности стационарного лечения у хирургических пациентов, получавших специальную диету, обогащенную аргинином, РНК и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) [5]. Дальнейшие исследования эффективности иммунного питания не всегда подтверждали наличие такого эффекта, но при этом констатировали существенно более легкое течение развивавшихся инфекций и более быстрое восстановление нарушенных показателей иммунного статуса [6]. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ У 70 пострадавших мужского пола (средний возраст 38,1 ± 3,0 года) с тяжелой сочетанной травмой выполнено параллельное исследование нутритивного и иммунного статуса в течение 30 сут с момента получения травмы в динамике. Исследования проводились с интервалом 7 сут начиная с 3-го дня после травмы. Тяжесть состояния пострадавших на момент поступления по шкале ВПХ-СП (Гуманенко Е. К. с соавт., 1999) составила 26,4 ± 1,5 балла, тяжесть повреждения, оцененная по шкале ВПХ-П, - 12,2 ± 0,9 балла. Исследование нутритивного статуса включало определение антропометрических и лабораторных показателей. Наряду с определением основных биохимических параметров, характеризующих различные виды обмена, методом газожидкостной хроматографии проводилось определение относительного содержания в сыворотке крови свободных аминокислот в виде триметилсилильных производных и относительного содержания неэстерифицированных жирных кислот (ЖК) в виде метиловых эфиров. Исследование выполнялось на газожидкостном хроматографе «Кристалл-2000», снабженном капиллярной колонкой с нанесенной жидкой фазой SE-30. Для определения селена использовался атомно-абсорбционный спектрометр «Shimadzu АА-6800» (Япония) с электротермической атомизацией, для определения цинка - атомно-абсорбционный спектрометр «AAS 3» (Германия) с пламенной атомизацией. Содержание в лейкоцитах гликогена определялось с использованием ШИК-реакции (Шабадаш А. Л. , 1947). Для выявления субпопуляций лимфоцитов периферической крови были использованы моноклональные антитела различной специфичности (к антигенам CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95, HLA-DR). Цитометрический анализ лимфоцитов и моноцитов проводился на проточном цитофлюориметре «EPICS XL» (Coulter Corporation, USA). Данные анализировали с помощью программы «Coulter System II». Определение цитокинов осуществлялось с использованием тест-систем, разработанных в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург) и производимых фирмой «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Исследование цитокинов как в сыворотке, так и в супернатантах крови проводилось до и после стимуляции (для оценки спонтанной и индуцированной продукции). Уровень общих иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови определялся по методу Manchini et al. (1965). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определялся с применением полиэтиленгликоля с определением ЦИК различной величины. Эффекторные свойства нейтрофилов оценивались по спонтанной и индуцированной форболмиристатацетатом адгезивной способности. Способность нейтрофилов к завершенному фагоцитозу изучали в тесте с дрожжами, определяя число поглощающих их клеток и фагоцитарный индекс. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применялся пакет прикладных программ STATISTICA 10 for WINDOWS, а для аналитической интерпретации результатов также графические модули пакета Microsoft Excel. Для количественной критериальной оценки исследуемых показателей определялись среднее значение, ошибка среднего значения, процент идентичного показателя относительно нормы, непараметрические методы оценки значимости различий и методы визуализации с применением таблиц и графиков. При оценке и выявлении закономерностей динамики параметров и комплексного сравнительного анализа системы показателей у исследуемых групп использовались методы множественного корреляционного, регрессионного и факторного анализа, а также непараметрический критерий оценки значимости отличий и процент идентичных показателей относительно нормы и исходных значений. РЕЗУЛЬТАТЫ В результате корреляционного анализа были определены нутриенты, имевшие статистически значимую зависимость с коэффициентом корреляции > 0,3 с одним и более параметром клеточного иммунитета (рис. 1). В результате исследования установлено, что к показателям белкового обмена, обладающим значимым влиянием на клеточный иммунитет при травматической болезни, могут быть отнесены альбумин и ряд аминокислот: лизин, аргинин, глутамин, цистеин. Из показателей липидного обмена преимущественное влияние на состояние клеточного иммунитета оказывали триглицериды, пальмитиновая и олеиновая ЖК. Достаточно сильные корреляционные связи с параметрами клеточного иммунитета показали ЖК, имеющие относительно короткую углеродную цепь и не относящиеся к эссенциальным, что позволяет сделать вывод об их преимущественной роли в виде энергетического субстрата. Аналогично можно объяснить и отрицательную корреляционную связь с содержанием гликогена в нейтрофилах. Присутствие среди нутриентов, оказывающих влияние на состояние клеточного иммунитета, цинка было ожидаемым, поскольку воздействие этого микроэлемента на данное звено иммунитета хорошо известно [7]. Помимо установления факта влияния того или иного нутриента на комплекс иммунологических показателей представляло интерес определение степени этого влияния и его направленности. Для решения данной задачи был применен метод канонического корреляционного анализа, при котором использовались не абсолютные значения параметров, а их отклонения от средних контрольных значений. При исследовании отношений между совокупностью вышеперечисленных показателей и параметрами клеточного иммунитета (относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, РБТЛ с ФГА, продукция IFNγ) была выявлена взаимосвязь с коэффициентом r = 0,58; p = 0,0001. Соотношение и значения коэффициентов для первой канонической переменной представлены на рис. 2. Как видно на рисунке, наибольший отрицательный коэффициент принадлежит аминокислоте лизин. Несколько меньше значения коэффициентов гликогена и аргинина. Влияние цинка, олеиновой, пальмитиновой кислот и альбумина относительно слабое. Можно предположить, что стимуляция клеточного звена иммунитета сопровождалась повышенным потреблением этих веществ, а их недостаточное содержание могло лимитировать развитие иммунного процесса. Наибольший положительный коэффициент был определен у глутамина, несколько меньше - у триглицеридов и цистеина. По всей видимости, увеличение содержания данных нутриентов в целом позитивно сказывалось на состоянии клеточного иммунитета. Исследование динамики коэффициентов к канонической переменной в течение ближайших 30 сут посттравматического периода показало, что на 1-й нед наиболее выраженное влияние на изучаемую совокупность параметров клеточного иммунитета имели пальмитиновая кислота, содержание гликогена в лейкоцитах и аргинин (рис. 3). С развитием воспалительного ответа на 2-й нед после травмы значение этих нутриентов возрастало, наблюдалось усиление влияния глутамина. Таким образом, в течение первых 14 сут состояние параметров клеточного иммунитета зависело главным образом от уровня нутриентов, имеющих непосредственное отношение к процессам получения энергии. Исключение составлял аргинин, который, являясь эссенциальной аминокислотой, вероятно, лимитировал синтез белка, о чем свидетельствовало отрицательное значение его коэффициента. Течение травматической болезни на 3-й нед характеризовалось снижением влияния внутриклеточного содержания гликогена, что, возможно, отражает закономерное истощение его запасов в лейкоцитах. Сохранялось влияние пальмитиновой кислоты и глутамина, но при этом возрастало значение эссенциальных аминокислот: цистеина и аргинина. На 4-й нед посттравматического периода цистеин сохранял свое влияние на клеточный иммунитет, в то время как значение остальных нутриентов снижалось. Анализ метаболических взаимосвязей гуморального иммунитета показал более заметную роль ЖК (рис. 4). На фоне увеличения числа взаимосвязей с относительно короткоцепочечными С16:0-пальмитиновой, С18:0-стеариновой, С18:1-олеиновой кислотами обращало на себя внимание наличие корреляций с эссенциальными С18:2-линолевой и С18:3-линоленовой ЖК. Также было отмечено значимое влияние метионина, содержание которого коррелировало с абсолютным количеством CD20+ лимфоцитов, и треонина, имевшего взаимосвязь с продукцией иммуноглобулинов. Статистически значимые корреляционные взаимосвязи наблюдались у показателей гуморального иммунитета и содержания альбумина и глюкозы. Канонический корреляционный анализ показал, что наиболее сильное влияние на состояние группы параметров гуморального звена иммунитета (относительное и абсолютное содержание CD20+ лимфоцитов, содержание IgA, IgM, IgG, IgE, продукция IL-4) оказывают: альбумин, треонин, метионин, глюкоза и ЖК (стеариновая, олеиновая, линолевая и линоленовая) (r = 0,59; p = 0,0001). Степень и направленность их влияния представлены на рис. 5. Полученные результаты свидетельствуют о наличии существенной взаимосвязи состояния показателей гуморального иммунитета и уровня альбумина в сыворотке крови. Влияние других нутриентов оказалось менее выраженным, но обращают на себя внимание отрицательные значения коэффициентов большинства ЖК, кроме линолевой. Возможно, данная ситуация является отражением иммуномодулирующих свойств ПНЖК. Изучение влияния отдельных нутриентов на комплекс параметров гуморального ответа в разные периоды травматической болезни показало, что в течение 1-й нед посттравматического периода наибольшее влияние оказывала олеиновая кислота (рис. 6). Противоположная ситуация наблюдалась в отношении линоленовой кислоты и треонина. Позитивным иммунологическим сдвигам соответствовало низкое содержание этих нутриентов в сыворотке крови, что, по всей видимости, отражало их повышенное потребление. Ко 2-й нед после травмы преимущественное влияние на гуморальный иммунитет начинала оказывать глюкоза, возрастало значение линолевой кислоты и метионина. Положительный эффект оказывало снижение пальмитиновой кислоты и треонина. Третья неделя посттравматического периода характеризовалась сохраняющимся положительным влиянием метионина и олеиновой кислоты и отрицательным - гипергликемии. В дальнейшем на состоянии гуморального иммунитета позитивно отражалось увеличение содержания стеариновой кислоты при одновременном снижении (потреблении?) линоленовой и олеиновой ЖК. Состояние нейтрофильного звена также в определенной степени было детерминировано метаболическими параметрами (рис. 7). Комплекс показателей, характеризующий состояние нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с травмой (относительное и абсолютное содержание нейтрофильных гранулоцитов, способность к адгезии, фагоцитарная активность), имел достаточно тесные взаимосвязи с метаболическими процессами. Канонический анализ показал достаточно сильную корреляционную связь между ними (r = 0,58; p = 0,006). Наибольшее влияние на содержание и функциональное состояние нейтрофилов имело содержание альбумина, преальбумина, треонина и линоленовой ЖК (рис. 8). Вместе с тем полученные данные не могут быть непосредственно экстраполированы на метаболизм гранулоцитов, так как внутриклеточное содержание большинства веществ, необходимых для функционирования клеток, определяется в процессе их костномозгового развития, а в зрелых клетках они только расходуются. Поэтому, обсуждая полученные результаты, мы можем дать оценку нутритивного статуса, который является фоном для последующего нейтрофилопоэза. Тем не менее анализ степени влияния отдельных показателей на состояние нейтрофильного звена иммунитета в разные сроки посттравматического периода показал, что в течение первых недель посттравматического периода состояние этих клеток в большей степени коррелировало с показателями белкового обмена, а начиная с 3-й нед преимущественное влияние на него оказывало содержание ЖК (рис. 9). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные результаты свидетельствуют о том, что метаболические основы функционирования различных звеньев иммунитета имеют определенные особенности. На интегральное состояние клеточного звена иммунитета в большей степени оказывают влияние показатели белкового и углеводного обмена. В раннем посттравматическом периоде это содержание гликогена и относительно коротких ЖК, а начиная со 2-й нед посттравматического периода ведущую роль играет состояние белкового обмена, в частности уровень аминокислот: глутамина, аргинина и цистеина. Гуморальное звено иммунитета в большей степени связано с состоянием липидного обмена. Влияние полиненасыщенных ЖК на состояние этого звена иммунитета прослеживалось в течение всего периода наблюдения. Метаболические взаимосвязи нейтрофильного звена иммунитета в равной степени объединяют параметры различных видов обмена, что, по всей видимости, является отражением неспецифичности и универсальности системы палеоиммунитета. В связи с тем что в зависимости от периода патологического процесса метаболические основы оптимального функционирования иммунной системы различаются как по количеству, так и по качественному составу потребляемых нутриентов, нутриционная поддержка иммунной системы также должна осуществляться дифференцированно в зависимости от периода воспалительного ответа. Вопрос относительно характера и своевременности нутриционной поддержки, направленной на коррекцию состояния иммунитета при травме, является достаточно принципиальным. Иммунодепрессия раннего посттравматического периода может иметь защитное значение, связанное с предотвращением развития иммунного ответа на аутоантигены, в избытке образующиеся при повреждении собственных тканей [8]. Не исключено, что это является своеобразным способом «экономии» резервных возможностей иммунной системы на этапе отсутствия «ясности» в отношении задач, поставленных перед ней в связи с массивным повреждением тканей. В такой экстремальной ситуации функциональные процессы, протекающие в организме, отклоняются от детерминированных алгоритмов, взаимодействие их становится случайным и плохо поддается контролю и прогнозированию, а потребность различных систем организма в энергии и нутриентах значительно возрастает [9]. Можно предположить, что в данной ситуации стимуляция иммунной системы, осуществляемая как с помощью иммуномодуляторов, так и с использованием формул иммунного питания, может привести к неожиданным и нежелательным результатам. Таким образом, методология нутриционной поддержки иммунной системы при травматической болезни должна основываться на учете как закономерностей метаболического ответа на травму, так и изменений иммунной системы, происходящих в посттравматическом периоде. Согласно результатам, полученным в настоящем исследовании, все нутриенты, имеющие влияние на состояние иммунной реактивности, принципиально могут быть разделены на две группы. Первая из них характеризуется относительно постоянным влиянием на интенсивность воспалительного ответа. Такими нутриентами оказались альбумин, преальбумин, глюкоза, стеариновая, олеиновая и линолевая ЖК. Состав данной группы позволяет предположить, что всех их объединяет преимущественное использование в качестве энергетических субстратов и, следовательно, поступление данных нутриентов в организм должно быть достаточным и постоянным на протяжении всего посттравматического периода. Вторая группа нутриентов характеризуется высокой динамичностью своего влияния на иммунитет, что позволяет предполагать преимущественное участие таких веществ в метаболических процессах в качестве пластического материала, а выявленная динамика отражает потребность в них в различные периоды после травмы. К таким нутриентам, согласно полученным данным, относятся глутамин, аргинин, цистеин, лейцин, треонин, лизин, арахидоновая и линоленовая кислоты, т. е. практически все вещества, классифицируемые в настоящее время как иммунонутриенты. Как показало исследование динамики уровней этих нутриентов, в большинстве своем они снижались начиная со 2-й нед после травмы, что указывает на резкое увеличение потребности в них в данный период. Следовательно, и целенаправленное назначение «иммунного» питания должно осуществляться в эти же сроки.

About the authors

Dmitry A Vologzhanin

S. M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry


Yuriy Sh Khalimov

S. M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry


References

  1. Шенфельд И., Мерони П. Л., Чурилов Л. П., ред. Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики. СПб.: ЭЛБИ-Медкнига; 2017. 416.
  2. Shoenfeld Y., Blank M., Abu-Shakra M., Amital H., Barzilai O., Berkun Y., Bizzaro N., Gilburd B., Zandman-Goddard G., Katz U., Krause I., Langevitz P., Mackay I. R., Orbach H., Ram M., Sherer Y., Toubi E., Gershwin M. E. The mosaic of autoimmunity: prediction, autoantibodies and therapy in autoimmune diseases. Isr. Med. Assoc. J. 2008; 10 (1): 13-19.
  3. Agmon-Levin N., Lian Z., Shoenfeld Y. Explosion of autoimmune diseases and the mosaic of old and novel factors. Cell. Mol. Immunol. 2011; 8; 189-92.
  4. Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Prediction and prevention of autoimmune skin disorders. Arch. Dermatol. Res. 2008; 301: 57-64.
  5. Rubtsov A. V., Rubtsova K., Kappler J. W., Marrack P. Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2010; 9: 494-8.
  6. Kivity S., Agmon-Levin N., Blank M., Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity - friends or foes? Trends Immunol. 2009; 30: 409-14.
  7. Agmon-Levin N., Paz Z., Israeli E., Shoenfeld Y. Vaccines and autoimmunity. Nat. Rev. Rheumatol. 2009; 5: 648-52.
  8. Shoenfeld Y., Agmon-Levin N. «ASIA» - autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoimmun. 2011; 36: 4-8.
  9. Da Costa R., Szyper-Kravitz M., Szekanecz Z., Csépány T., Dankó K., Shapira Y., Zandman-Goddard G., Orbach H., Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Ferritin and prolactin levels in multiple sclerosis. Isr. Med. Assoc. J. 2011; 13 (2): 91-5.
  10. Praprotnik S., Agmon-Levin N., Porat-Katz B. S., Blank M., Meroni P. L., Cervera R., Miesbach W., Stojanovich L., Szyper-Kravitz M., Rozman B., Tomsic M., Shoenfeld Y. Prolactin’s role in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2010; 19 (13): 1515-9.
  11. Cutolo M., Pizzorni C., Sulli A. Vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun. Rev. 2011; 11: 84-7.
  12. Arnson Y., Amital H., Agmon-Levin N., Alon D., Sánchez-Castañón M., López-Hoyos M., Matucci-Cerinic M., Szücs G., Shapira Y., Szekanecz Z., Shoenfeld Y. Serum 25-OH vitamin D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemic sclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature. Autoimmun. Rev. 2011; 10 (8): 490-4.
  13. Powell J. J., Faria N., Thomas-McKay E., Pele L. C. Origin and fate of dietary nanoparticles and microparticles in the gastrointestinal tract. J. Autoimmun. 2010; 34: 226-33.
  14. Shen L., Matsunami Y., Quan N., Kobayashi K., Matsuura E., Oguma K. In vivo oxidation, platelet activation and simultaneous occurrence of natural immunity in atherosclerosis-prone mice. Isr. Med. Assoc. J. 2011; 13 (5): 278-83.
  15. Harari M., Dramsdahl E., Shany S., Baumfeld Y., Ingber A., Novack V., Sukenik S. Increased vitamin D serum levels correlate with clinical improvement of rheumatic diseases after Dead Sea climatotherapy. Isr. Med. Assoc. J. 2011; 13 (4): 212-5.
  16. Agmon-Levin N., Blank M., Zandman-Goddard G., Orbach H., Meroni P. L., Tincani A., Doria A., Cervera R., Miesbach W., Stojanovich L., Barak V., Porat-Katz B. S., Amital H., Shoenfeld Y. Vitamin D: an instrumental factor in the anti-phospholipid syndrome by inhibition of tissue factor expression. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (1): 145-50.
  17. Selmi C., Tsuneyama K. Nutrition, geoepidemiology, and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2010; 9: 267-70.
  18. Lleo A., Invernizzi P., Gao B., Podda M., Gershwin M. E. Definition of human autoimmunity - autoantibodies versus autoimmune disease. Autoimmun. Rev. 2010; 9 (5): 259-66.
  19. Bassi N., Ghirardello A., Blank M., Zampieri S., Sarzi-Puttini P., Mantovani A., Shoenfeld Y., Doria A. IgG anti-pentraxin 3 antibodies in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (9): 1704-10.
  20. Iobagiu C., Magyar A., Nogueira L., Cornillet M., Sebbag M., Arnaud J., Hudecz F., Serre G. The antigen specificity of the rheumatoid arthritis-associated ACPA directed to citrullinated fibrin is very closely restricted. J. Autoimmun. 2011; 37: 263-72.
  21. Leung P. S., Shu S. A., Kenny T. P., Wu P. Y., Tao M. H. Development and validation of gene therapies in autoimmune diseases: Epidemiology to animal models. Autoimmun. Rev. 2010; 9 (5): 400-5.
  22. Поземковска М., Чурилов Л. П. Илья Ильич Мечников и всемирное значение его наследия. Клин. патофизиол. 2016; 22 (3): 3-28.
  23. Zaichik A. Sh., Churilov L. P., Utekhin V. J. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease. Pathophysiology. 2008; 15 (3): 191-207.
  24. Первый Санкт-Петербургский конгресс по аутоиммунитету «Мост между Востоком и Западом». Доступен по: http://spbca.kenes.com/2017-en/Pages/default.aspx#.WeOhdme7Ur8 (дата обращения 15.10.2017).
  25. Dahan S., Segal Y., Watad A., Azrielant S., Shemer A., Maymon D., Stroev Y. I., Sobolevskaya P. A., Korneva E. A., Blank M., Gilburd B., Shovman O., Amital H., Ehrenfeld M., Tanay A., Kivity S., Pras E., Chapman J., Damoiseaux J., Cervera R., Putterman C., Shapiro I., Mouthon L., Periconne R., Bizzaro N., Koren O., Riemekasten G., Chereshnev V. A., Mazurov V. I., Goloviznin M. V., Gurevich V. S., Churilov L. P., Shoenfeld Y. Novelties in the Field of Autoimmunity - 1st Saint Petersburg Congress of Autoimmunity, the Bridge Between East and West. Autoim. Rev. 2017; [Epub ahead of print]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29037903 (accessed 15.10.2017). doi: 10.1016/j.autrev.2017.10.001
  26. Autoimmunity Network. Available at: http://www.autoimmunity-network.com/ (accessed 15.10.2017).
  27. St-Amour I., Cicchetti F., Calon F. Immunotherapies in Alzheimer’s disease: Too much, too little, too late or off-target? Acta Neuropathol. (Berl.) 2016 Apr 1; 131 (4): 481-504.
  28. Fraune J., Gerlach S., Rentzsch K., Teegen B., Lederer S., Affeldt K., Fechner K., Danckwardt M., Voigt J., Probst C., Komorowski L., Stöcker W. Multiparametric serological testing in autoimmune encephalitis using computer-aided immunofluorescence microscopy (CAIFM). Autoimmun. Rev. 2016 Oct; 15 (10): 937-42.
  29. Segal Y., Calabrò M., Kanduc D., Shoenfeld Y. Human papilloma virus and lupus: the virus, the vaccine and the disease. Cur. Opin. Rheumatol. 2017 Jul; 29 (4): 331-42.
  30. Viall C. A., Chen Q., Liu B., Hickey A., Snowise S., Salmon J. E., Stone P. R., Chamley L. W. Antiphospholipid antibodies internalised by human syncytiotrophoblast cause aberrant cell death and the release of necrotic trophoblast debris. J. Autoimmun. 2013 Dec; 47: 45-57.
  31. Derksen V. F. A. M., Huizinga T. W. J., van der Woude D. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Semin. Immunopathol. 2017; 39 (4): 437-46.
  32. Conigliaro P., Chimenti M. S., Triggianese P., Sunzini F., Novelli L., Perricone C., Perricone R. Autoantibodies in inflammatory arthritis. Autoimmun. Rev. 2016 Jul; 15 (7): 673-83.
  33. Edwards C. J., Fautrel B., Schulze-Koops H., Huizinga T. W. J., Kruger K. Dosing down with biologic therapies: a systematic review and clinicians’ perspective. Rheumatology. 2017; 10: 10-6.
  34. Пашнина И. А., Криволапова И. М., Черешнев В. А. Гуморальные иммунологические параметры у детей с ювенильным идиопатическим артритом и реактивным артритом. Российский иммунологический журнал. 2017; 11 (2): 194-7.
  35. Shovman O., Gilburd B., Chayat C., Amital H., Langevitz P., Watad A., Guy A., Perez D., Azoulay D., Blank M., Segal Y., Bentow C., Mahler M., Shoenfeld Y. Prevalence of anti-DFS70 antibodies in patients with and without systemic autoimmune rheumatic diseases. Clin. Exp. Rheumatol. 2017 Jul 27. PMID: 28770702 [Epub ahead of print]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28770702 (accessed 15.10.2017).
  36. Damoiseaux J., Csernok E., Rasmussen N., Moosig F., van Paassen P., Baslund B., Vermeersch P., Blockmans D., Tervaert J.-W. C., Bossuyt X. Detection of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs): a multicentre European Vasculitis Study Group (EUVAS) evaluation of the value of indirect immunofluorescence (IIF) versus antigen-specific immunoassays. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76 (4): 647-53.
  37. Van de Veen W., Stanic B., Wirz O. F., Jansen K., Globinska A., Akdis M. Role of regulatory B cells in immune tolerance to allergens and beyond. J. Allergy Clin. Immunol. 2016 Sep; 138 (3): 654-65.
  38. Poletaev A. The Natural Autoimmunity: Self-Recognition, Self-Interaction, and Self-Maintenance. J. Autoimmun. Res. 2014; 1 (1): 1001.
  39. Azrielant S., Shoenfeld Y. Eppur Si Muove: vitamin D is essential in preventing and modulating SLE. Lupus. 2016 May 1; 25 (6): 563-72.
  40. Соболевская П. А., Строев Ю. И., Утехин В. И., Чурилов Л. П. Роль гипокальциемии и витамина D3 в патогенезе фобий при хроническом аутоиммунном тироидите Хасимото. Педиатр. 2017; 8 (4): 39-42. doi: 10.17816/PED8439-42
  41. Triggianese P., Perricone C., Chimenti M. S., De Carolis C., Perricone R. Innate immune system at the maternal-fetal interface: mechanisms of disease and targets of therapy in pregnancy syndromes. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 76 (4): 245-57.
  42. D’Aurizio F., Villalta D., Metus P., Doretto P., Tozzoli R. Is vitamin D a player or not in the pathophysiology of autoimmune thyroid diseases? Autoimmun. Rev. 2015; 14 (5): 363-9.
  43. Churilov L., Stroev Yu. I., Serdyuk I. Y., Kaminova-Mudzhikova O., Belyaeva I., Gvozdetsky A., Mikhailova L. R. Autoimmune thyroiditis: Centennial jubilee of a social disease and its comorbidity. Pathophysiology. 2014; 21 (2): 135-45.
  44. Chalmers S. A., Doerner J., Bosanac T., Khalil S., Smith D., Harcken C., Dimock J., Der E., Herlitz L., Webb D., Seccareccia E., Feng D., Fine J. S., Ramanujam M., Klein E., Putterman C. Therapeutic blockade of immune complex-mediated glomerulonephritis by highly selective inhibition of Bruton’s tyrosine kinase. Sci. Rep. 2016; 6: 26164.
  45. Katz-Agranov N., Zandman-Goddard G. The microbiome and systemic lupus erythematosus. Immunol. Res. 2017; 65 (2): 432-7.
  46. Arango M.-T., Perricone C., Kivity S., Cipriano E., Ceccarelli F., Valesini G., Shoenfeld Y. HLA-DRB1 the notorious gene in the mosaic of autoimmunity. Immunol. Res. 2017 Feb; 65 (1): 82-98.
  47. Ballanti E., Perricone C., Greco E., Ballanti M., Di Muzio G., Chimenti M. S., Perricone R. Complement and autoimmunity. Immunol. Res. 2013; 56 (2-3): 477-91.
  48. Dahan S., Segal Y., Shoenfeld Y. Dietary factors in rheumatic autoimmune diseases: a recipe for therapy? Nat. Rev. Rheumatol. 2017; 13 (6): 348-58.
  49. Rybakina E. G., Shanin S. N., Korneva E. A. Cellular, molecular and signaling mechanisms in neuro-immune interactions under stress. Adv. Neuroimmune. Biol. 2012; 3: 235-41.
  50. Luigi B. N., Watad A., Adawi M., Amital H., Aljadeff G., Shoenfeld Y. Adjuvants and Autoimmunity: Why Do We Develop Autoantibodies, Autoimmune Diseases and Lymphomas. Isr. Med. Assoc. J. IMAJ. 2017; 19 (7): 403.
  51. Maijers M. C., de Blok C. J. M., Niessen F. B., van der Veldt A. A. M., Ritt M. J. P. F., Winters H. A. H., Kramer M. H., Nanayakkara P. W. Women with silicone breast implants and unexplained systemic symptoms: A descriptive cohort study. Neth. J. Med. 2013; 71: 534-40.
  52. Silva-Fernández L., Lunt M., Kearsley-Fleet L., Watson K. D., Dixon W. G., Symmons D. P., Hyrich K. L. The incidence of cancer in patients with rheumatoid arthritis and a prior malignancy who receive TNF inhibitors or rituximab: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register-Rheumatoid Arthritis. Rheumatology. 2016; 55 (11): 2033-9.
  53. Tozzoli R., Villalta D., Bizzaro N. Challenges in the standardization of autoantibody testing: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2017; 53 (1): 68-77.
  54. Насонов Е. Л., Александрова Е. Н., Новиков А. А. Аутоиммунные ревматические заболевания - проблемы иммунопатологии и персонализованного лечения. Вестник РАМН, 2015; (2): 169-82.
  55. Shovman O., Gilburd B., Chayat C., Lazar A. D., Amital H., Blank M., Bentow C., Mahler M., Shoenfeld Y. Anti-HMGCR antibodies demonstrate high diagnostic value in the diagnosis of immune-mediated necrotizing myopathy following statin exposure. Immunol. Res. 2017; 65 (1): 276-81.
  56. Dumoitier N., Chaigne B., Régent A., Lofek S., Mhibik M., Dorfmüller P., Terrier B., London J., Bérezné A., Tamas N., Varin-Blank N., Mouthon L. Scleroderma Peripheral B Lymphocytes Secrete Interleukin-6 and Transforming Growth Factor β and Activate Fibroblasts. Arthritis Rheumatol. 2017 May; 69 (5): 1078-89. doi: 10.1002/art.40016
  57. Cabral-Marques O., Riemekasten G. Vascular hypothesis revisited: Role of stimulating antibodies against angiotensin and endothelin receptors in the pathogenesis of systemic sclerosis. Autoimmun. Rev. 2016; 15 (7): 690-4.
  58. Shor D. B.-A., Dahan S., Comaneshter D., Cohen A. D., Amital H. Does inflammatory bowel disease coexist with systemic lupus erythematosus? Autoimmun. Rev. 2016; 15 (11): 1034-7.
  59. Versini M., Jeandel P.-Y., Bashi T., Bizzaro G., Blank M., Shoenfeld Y. Unraveling the hygiene hypothesis of helminthes and autoimmunity: origins, pathophysiology, and clinical applications. BMC Med. 2015; 13 (1): 81.
  60. Zuercher A. W., Spirig R., Baz Morelli A., Käsermann F. IVIG in autoimmune disease - Potential next generation biologics. Autoimmun. Rev. 2016 Aug; 15 (8): 781-5.
  61. Clarke S. F., Murphy E. F., O’Sullivan O., Lucey A. J., Humphreys M., Hogan A., Hayes P., O'Reilly M., Jeffery I. B., Wood-Martin R., Kerins D. M., Quigley E., Ross R. P., O'Toole P. W., Molloy M. G., Falvey E., Shanahan F., Cotter P. D. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut. 2014; 63 (12): 1913-20.
  62. Tauber A. Metchnikoff’s Radicalism. Clin. Pathophysiol. 2016; 23 (3): 28-37.
  63. Perricone C., Versini M., Ben-Ami D., Gertel S., Watad A., Segel M. J., Ceccarelli F., Conti F., Cantarini L., Bogdanos D. P., Antonelli A., Amital H., Valesini G., Shoenfeld Y. Smoke and autoimmunity: The fire behind the disease. Autoimmun. Rev. 2016 Apr; 15 (4): 354-74. doi: 10.1016/j.autrev.2016.01.001
  64. Katz D., Katz I., Porat-Katz B. S., Shoenfeld Y. Medical cannabis: Another piece in the mosaic of autoimmunity? Clin. Pharmacol. Ther. 2017 Feb; 101 (2): 230-8. doi: 10.1002/cpt.568
  65. Torres-Ruiz J., Sulli A., Cutolo M., Shoenfeld Y. Air Travel, Circadian Rhythms/Hormones, and Autoimmunity. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2017 Aug; 53 (1): 117-25. doi: 10.1007/s12016-017-8599-2
  66. Gurevich V. S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis. Autoimmun. Rev. 2005 Feb; 4 (2): 101-5.
  67. George J., Afek A., Gilburd B., Harats D., Shoenfeld Y. Autoimmunity in atherosclerosis: lessons from experimental models. Lupus. 2000; 9 (3): 223-7.
  68. Baptista B., Casian A., Gunawardena H., D'Cruz D., Rice C. M. Neurological Manifestations of IgG4-Related Disease. Curr. Treat. Options Neurol. 2017 Apr; 19 (4): 14. doi: 10.1007/s11940-017-0450-9
  69. th International Congress on Autoimmunity. Lisbon, Portugal, 18-20 May 2018. Available at: http://autoimmunity.kenes.com/2018/registration/register-here#.WcmfkdMcwr8 (accessed 16.10.2017).

Statistics

Views

Abstract - 78

PDF (Russian) - 38

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2017 Vologzhanin D.A., Khalimov Y.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies