Quantitative electrophysiological pattern of neurodegeneration in encephalopathies of various origin

Full Text

Введение. Электрофизиологические иссле- дования давно зарекомендовали себя в качестве надежных методов для оценки функционального состояния головного мозга, степени нейродеге- нерации и оценки эффективности проводимой те- рапии. В количественной электроэнцефалографии более объективны и информативны относительные показатели вследствие большой межиндивидуаль- ной вариабельности абсолютных значений спектров мощности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), напри- мер соотношение быстрых (α+β) и медленных волн (θ+δ) ЭЭГ (δ - дельта-диапазон; θ - тета-диапазон; α - альфа-диапазон; β - бета-диапазон). Соотноше- ние (θ+δ)/(α+β) спектров мощности ЭЭГ эффективно в оценке функционального состояния головного мозга, эффективности нейропротективной терапии и нетрадиционной терапии (музыкотерапии) у боль- ных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) в остром и отдаленном периодах, у больных в комах [13, 22]. В литературе описаны и другие относительные по- казатели спектров мощности ЭЭГ (δ+ θ+β1)/(α+β2); (δ +θ+β1)/(α1+β2); (δ+θ)/(α1+β1 +β2), использующи- еся для исследования функционального состояния головного мозга и эффективности нейропротек- тивной терапии у больных с ЧМТ [12]. Спектраль- ный анализ с оценкой динамики различных ритмов ЭЭГ широко применяется в интраоперационном нейромониторинге в сосудистой хирургии [3]. В детской неврологии для наблюдения за созрева- нием корковых ритмов с успехом используется отношение α/θ-спектров мощности ЭЭГ. Высокий индекс тета-волн положительно коррелирует с на- личием неврологической органической микросим- птоматики, отрицательно связан с продуктивностью исполнения интеллектуальных проб, обучаемостью сложной сенсомоторной деятельности, положи- тельно - с эмоциональными расстройствами [6]. Также известно, что высокая мощность спектров ЭЭГ в альфа-диапазоне (в частности, в альфа-2 диапазоне) и низкая мощность спектров ЭЭГ в тета-диапазоне свидетельствуют о достаточных когнитивных функциях [8]. У больных с деменцией, а также у детей с задержкой речевого, моторного развития наблюдают снижение мощности спектров ЭЭГ в альфа-диапазоне и увеличение мощности спектров ЭЭГ в тета-диапазоне [18]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 7 Клинические исследования Нейровоспаление является одним из основных компонентов патогенеза повреждения центральной нервной системы при воздействии на нее различных патогенных факторов: травматического, инфекцион- ного или гипоксически-ишемического. При ЧМТ в ответ на первичное структурное по- вреждение мозга развивается воспалительный про- цесс, который сопровождается высвобождением большого числа регуляторных пептидов и потен- циально нейротоксичных медиаторов - цитокинов. Цитокины синтезируются активированной макро- и микроглией, поврежденным эндотелием сосудов, а также резидентными клетками иммунной системы в центральной нервной системе, которые активиру- ются в присутствии инфекции или при повреждении [4, 5]. Активация микроглии первично носит нейро- протективный характер. Сверхактивация микроглии оказывает цитотоксические эффекты, ускоряя по- вреждение нейронов, что запускает порочный круг между дегенерацией нейронов и реактивным микро- глиозом и приводит к гибели нейронов, глии путем апоптоза или некроза [4]. Известно, что отсроченная гибель нейронов после травматического повреждения мозга находится в прямой взаимосвязи с апоптозом астроцитов и олигодендроцитов [9, 10, 20]. Также известно, что посттравматический воспалительный процесс в головном мозге имеет сходство с таковым при болезни Альцгеймера. При болезни Альцгеймера и черепно-мозговой травме включаются одни и те же механизмы нейронной дегенерации [13, 15, 16]. На долю некроза как механизма нейрональной смерти приходится лишь треть погибших нейронов при ЧМТ; оставшиеся две трети по различным признакам могут быть отнесены к разным видам апоптоза [9, 23]. П о с о в р е м е н н ы м п р е д с т а в л е н и я м у В И Ч - инфицированных больных повреждение нейронов головного мозга происходит под действием нейро- токсических веществ - цитокинов, хемокинов, оксида азота и других, выделяемых макрофагами и глиаль- ными клетками в результате хронического воспали- тельного процесса, обусловленного персистенцией ВИЧ [17]. Основным условием инфицирования клетки ВИЧ является наличие на ее поверхности двух рецеп- торов - CD4 и одного из двух корецепторов - CCR5 и CXCR4. Данными рецепторами обладают клетки центральной нервной системы, задействованные в иммунном ответе (микроглиальные клетки, астроциты, олигодендроциты, клетки капиллярного эпителия). При персистенции индуцирующего стимула, на- пример при ВИЧ-инфекции, микроглия активируется и длительно поддерживается в таком состоянии, что обеспечивает стимул для последующей акти- вации иммунокомпетентных клеток, рост маркеров активации микроглии и молекул клеточной адгезии. Образование активированной фагоцитирующей микроглии вокруг нейронов вызывает их поврежде- ние и прогрессирующую необратимую гибель. Хемо- аттрактанты, выпускаемые гибнущими нейронами, вызывают еще больший приток в очаг повреждения активированной микроглии по механизму «порочного круга» [4]. Гипотезу хронического нейровоспаления в ре- зультате устойчивой активации глиальных клеток у ВИЧ-инфицированных больных подтверждают и со- временные методы функциональной нейровизуализа- ции, например магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). A. Brand [14] приводит данные МРС по хими- ческим сдвигам резонансных пиков мио-инозитола, холина и других химических соединений у больных с ВИЧ-инфекцией. Мио-инозитол является пред- шественником фосфотидилинозитола, входящего в состав клеточных мембран, а также содержится в глиальных клетках, поэтому может выступать марке- ром их повреждения. Увеличение резонансных пиков мио-инозитола и холина у ВИЧ-инфицированных под- тверждает гипотезу о пролиферации клеток глии на фоне хронического нейровоспаления [17]. Помимо потенцирования процессов нейродегене- рации и апоптоза активированная микроглия умень- шает способность нейронов проходить долгосрочное потенцирование в гиппокампе, тем самым уменьшая способность формировать воспоминания [19]. Синдром когнитивных нарушений начинает форми- роваться на самых ранних стадиях ВИЧ-инфекции, при отсутствии жалоб на снижение когнитивных функций у ВИЧ-инфицированных и структурных изменений вещества мозга на МРТ, что подтверждено нейро- физиологическими исследованиями [2]. При отказе ВИЧ-инфицированных больных от антиретровирус- ной терапии закладывается основание для развития синдрома когнитивных нарушений и ВИЧ-деменции в результате хронического нейровоспаления, вто- ричного повреждения нейронов головного мозга и их микроокружения, нейродегенерации и апоптоза. Цель исследования. Обосновать соотношение α-/θ-спектров мощности ЭЭГ в качестве количествен- ного электрофизиологического критерия степени нейродегенерации у больных с энцефалопатией раз- личного генеза и его практического применения для оценки эффективности проводимой терапии. Материалы и методы. Проанализированы дан- ные анамнеза, неврологического осмотра, лабора- торных исследований и электроэнцефалограмм (ЭЭГ) у 389 человек; из них 169 больных с последствиями ЧМТ в отдаленном периоде (1-я группа); 20 пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), - 2-я группа и 200 больных, страдающих дис- циркуляторной энцефалопатией (ДЭ), 150 из которых составили 3-ю группу, остальные 50 - контрольную группу Б. Больные 1-й группы в свою очередь были разделены на две подгруппы: 1а и 1б. В 1а подгруппу вошло 65 боль- ных с отдаленными последствиями легкой ЧМТ в возрас- те 40,2±13,9 лет. Цефалгический синдром наблюдался у 22 (34%) больных, астенический синдром - у 16 (24%) больных, эписиндром и синкопальные состояния - у 9 (14%) больных; 18 (28%) больных без неврологической 8 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования симптоматики с полиморбидными заболеваниями были направлены на обследование неврологом. 1б подгруп- пу составили больные с отдаленными последствиями средней и тяжелой ЧМТ, их возраст составил 41,8±12,7 лет. У 43 (41%) больных наблюдался цефалгический синдром, астенический - у 35 (34%) больных, эписин- дром и синкопальные состояния - у 18 (17%) больных; 8 (8%) больных без неврологической симптоматики с полиморбидными заболеваниями были направлены на обследование неврологом. У 92 (54%) больных с отдаленными последствиями ЧМТ длительность посттравматического периода со- ставила до 5 лет, у 42 (25%) больных - до 10 лет, у 35 (21%) больных - более 10 лет. ЭЭГ у больных с отдаленными последствиями ЧМТ проведена на электроэнцефалографе фирмы «Мицар- ЭЭГ» (Санкт-Петербург) в Городской Александровской больнице Санкт-Петербурга и Санкт-Петербургском научно-практическом центре медико-социальной экс- пертизы, протезирования и реабилитации инвалидов им. Г.А. Альбрехта в 2004-2009 гг. Больные 2 группы в возрасте 31,7±6,7 лет находи- лись в субклинической стадии ВИЧ, шестеро из них получали антиретровирусную терапию. ЭЭГ у ВИЧ- инфицированных больных, наблюдавшихся в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекцион- ными заболеваниями, проведена на электроэнцефа- лографе фирмы «Нейрон-Спектр-3» (Иваново) в кли- нике Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук в 2011-2012 гг. В контрольную группу А для сравнения с 1а, 1б подгруппами и 2 группой вошли 19 испытуемых в возрасте 33±12 лет (10 мужчин, 9 женщин), у которых отсутствовали в анамнезе перинатальная патология, черепно-мозговые травмы, неврологические и психиа- трические заболевания, судорожные припадки и прием лекарственных препаратов на момент обследования, было нормальное умственное и физическое развитие. 150 больных 3-й группы старшего возраста (50-70 лет) с интеллектуально-мнестическими расстройства- ми, у которых была диагностирована ДЭ I-III стадии на фоне гипертонической болезни, церебрального атеросклероза и ранее перенесенного мозгового инсульта, получали стандартную терапию, а также кортексин в дозе 10 мг внутримышечно однократно ежедневно в течение 10 дней. Результаты больных 3-й группы сравнивались с результатами больных контрольной группы Б, возраст которых также находился в диапазоне 50-70 лет. По- сле оценки неврологического статуса общепринятым способом и проведения ЭЭГ эти больные получали только стандартную терапию. Повторно ЭЭГ больным контрольной Б группы проводили сразу после завер- шения курса лечения и через 10 дней. Всем больным, страдающим ДЭ, ЭЭГ проводили в клинике Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова на электроэнцефалографе фирмы «Нейрон- Спектр-3» (Иваново) до лечения, сразу после лечения и через 10 дней. У всех обследуемых ЭЭГ регистрировалась в 19 отведениях по стандартной методике 10-20. Далее проводили спектральный анализ ЭЭГ с использова- нием алгоритма быстрого преобразования Фурье в 16 отведениях (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, T3, T4, T5, T6, C3, C4, P3, P4, O1, O2) при усредненном монтаже электродов. Анализировали безартефактные участки ЭЭГ длительностью 2-3 мин. Вычисляли показатели абсолютной (мкВ2/Гц) спектральной плотности мощ- ности сигнала ритмов в тета- (4-7 Гц) и альфа- (8-13 Гц) диапазонах, а также соотношение спектров мощ- ности ЭЭГ в альфа- и тета-диапазонах (К α/θ) в покое (фоновая запись ЭЭГ) и при функциональных нагруз- ках (проба с гипервентиляцией - ГВ). Также проводили топографическое картирование соотношения К α/θ в покое по областям у больных с отдаленными послед- ствиями ЧМТ и ВИЧ-инфицированных (лобные, височ- ные, центральные, теменные, затылочные области). Результаты спектрального анализа ЭЭГ и значений К α/θ в покое в 3-й группе больных оценивали в срав- нении с контрольной группой Б вследствие высокой зависимости мощности спектров ЭЭГ в альфа- и те- та-диапазонах от возраста [18]. Соотношение К α/θ у больных 3-й и контрольной Б групп анализировали до лечения, сразу после курса лечения и через 10 дней. Статистическую обработку данных проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в программах Statistica 6.0, Statistica 7.0 для Windows. Таблица 1 Результаты исследования К α/α в контрольной группе А и в 1-2 группах больных среднего возраста, мкВ2/Гц Группа Фоновая ЭЭГ Проба с ГВ Контрольная А 12,2±4,7 10,5±8,1 1-я 5,7±3,6 5,5±4,2 1а 6,7±5,3 5,5±4,4 1б 5,2±4,7 5,6±3,9 2-я 2,5±2,1 2,1±1,6 Результаты и их обсуждение. Установлено, что наименьшее значение К α/θ наблюдалось во 2-й группе (табл. 1). Статистически значимые различия (p<0,01) вы- явлены между контрольной группой А и 1-й группой, между контрольной группой А и 2-й группой, а также между 1а и 1б подгруппами и между 1-й и 2-й груп- пами. При функциональной нагрузке (проба с ГВ) стати- стически значимых различий между 1а и 1б подгруп- пами не выявлено. При этом статистически значимые различия (p<0,01) К α/θ выявлены между контрольной группой А и 1-й группой больных; между контрольной группой А и 2-й группой больных; между 1-й и 2-й группами. При проведении топографического картирования К α/θ в 1а и 1б подгруппах больных с последствиями ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 9 Клинические исследования Рис. 1. Результаты топографического картирования К α/θ покоя в контрольной группе А и во 2-й группе, 1а и 1б подгруппах: F - лобные области; С - центральные области; Т - височные области; Р - теменные области; О - затылочные области ЧМТ снижение К α/θ наблюдалось в лобных и височных областях, а во 2-й группе - в лобных, центральных, височных и теменных областях (рис. 1). У больных 3-й группы с дезорганизованной в раз- ной степени исходной биоэлектрической активностью К α/θ покоя был более низким по сравнению с больны- ми 1а, 1б подгрупп и 2-й группой. После применения курса стандартной терапии и кортексина усиливалась регулярность и выраженность альфа-ритма, у ряда больных исчезали медленные волны в дельта- и тета- диапазонах. При спектральном анализе ЭЭГ нараста- ли значения К α/θ покоя. Наиболее высокое значение К α/θ зарегистрировано у больных 3-й группы через 10 дней после окончания курса лечения кортексином Рис. 2. Сравнительная характеристика К α/θ покоя у больных, страдающих сосудистыми энцефалопатиями, до и после курса стандартного лечения и низкодозированной нейропротекции 10 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования по сравнению с контрольной группой Б. На рисунке 2 представлены результаты сравнительной оценки К α/θ в 3-й группе больных, страдающих ДЭ, и в кон- трольной группе Б. Заключение. Наиболее грубые и распространен- ные электрофизиологические изменения выявлены у больных с ВИЧ-инфекцией (наиболее низкие значения К α/θ в большинстве исследованных областей мозга). У больных с отдаленными последствиями ЧМТ на- блюдалось более умеренное и локальное снижение К α/θ (в лобно-височных областях) по сравнению с контрольной группой А. Данные различия могут быть обусловлены особенностями нейровоспаления и нейродегенерации у больных с ВИЧ-инфекцией и от- даленными последствиями ЧМТ. У последних первич- ное однократное (в некоторых случаях - повторное) структурное повреждение головного мозга послужило пусковым механизмом для развития процессов апоп- тоза и нейродегенерации. У ВИЧ-инфицированных больных повреждающий инфекционный фактор пер- систирует, вследствие чего развивается хроническое нейровоспаление и более выражены процессы апоп- тоза и нейродегенерации. Показатели К α/θ при функциональной нагрузке (проба с гипервентиляцией) практически идентичны у больных с отдаленными последствиями легкой и среднетяжелой ЧМТ. Известно, что гипервентиляция вызывает гипокапнию, преходящую гипоксию вслед- ствие рефлекторного вазоспазма, гипогликемию. В норме в 76% случаев наиболее частый тип переходных процессов выражается усилением синхронизации альфа-ритма и почти полным отсутствием нараста- ния медленно-волновой активности [1]. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что как легкая, так и среднетяжелая ЧМТ существенно снижают функ- циональные резервы головного мозга, что приводит к нарастанию неспецифических медленных волн, сни- жению значений К α/θ на фоне преходящий гипоксии при пробе с гипервентиляцией. У больных с сосудистыми энцефалопатиями за- регистрировано более низкое значение показателя К α/θ по сравнению с больными средней возраст- ной группы. Данный результат можно объяснить сочетанием реализации генетически заложенной программы старения мозга [21] и гипоксически- ишемического повреждения головного мозга, вза- имно потенцирующими процессы нейровоспаления и нейродегенерации [7]. Высокая интенсивность данных процессов нашла отражение в наличии интел- лектуально-мнестических нарушений в клинической картине у больных 3 группы в отличие от больных 1а, 1б подгрупп и 3 группы. Известно, что процессы, связанные со старением, изменяют реактивность микроглии, которая начинает синтезировать избыток провоспалительных цитокинов на фоне дефицита противовоспалительного ответа в контексте теории «inflammaging». Дизрегуляция продукции цитокинов является ключевым компонентом феномена старения и развития возраст-ассоциированных заболева- ний [7]. Кроме того, микроглия очень чувствительна к ишемии. Активированная микроглия является одним из наиболее важных клеточных компонентов нейро- воспаления после инсульта. На фоне сверхактивации микроглии запускается описанный выше запрограм- мированный ответ, приводящий к апоптозу и нейро- дегенерации, поэтому нейропротективная терапия патогенетически обоснована у данной категории больных. Показана более высокая эффективность кортексина в сравнении с базисной стандартной те- рапией и возможность мониторинга эффективности нейропротективной терапии с помощью косвенного электрофизиологического критерия нейродегене- рации К α/θ. Выявлено, что кортексин оказывает влияние на структурном уровне, возможно через активирующие системы ретикулярной формации ствола мозга и таламуса. Второй механизм, очевид- но, связан с влиянием препарата на деятельность блока программирования и контроля деятельности, т. е. на состояние фронто-стриато-паллидо-таламо- кортикальных кругов [11]. Таким образом, определение значений количе- ственного критерия К α/θ является методикой объ- ективизации функционального состояния головного мозга и оценки эффективности проводимой терапии, которая направлена на замедление процессов нейро- дегенерации у больных с энцефалопатией различного генеза. Рост спектральной мощности альфа-ритма и снижение спектральной мощности медленно-волно- вой составляющей в электроэнцефалографическом паттерне характеризуют успешную нейропротектив- ную терапию нейропептидами, в частности кортек- сином.

About the authors

O E Gurskaya

Email: gurskaya_olesya@mail.ru

V N Tsygan

A V Mirolubov

References

Supplementary files