Cases of amyloidosis with diabetic encephalopathy

Full Text

Введение. Изучение когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом (СД) начато W.R. Miles, H.F. Root [13] в 1922 г., а после исследований R.N. DeJong [9] в 1950 г. они признаны маркером диа- бетической энцефалопатии (ДЭ). Деменция при СД 2-го типа диагностируется в 1,9 раза чаще, чем у людей того же возраста, но без диабета [5]. В на- стоящее время считается, что инсулинорезистент- ность клеток гиппокампа является условием сниже- ния кратковременной и долговременной памяти, а также познавательных функций [12]. Препятствует взаимодействию инсулина и специфичных к нему рецепторов гиппокампа бета-амилоид - аномальное эозинофильное белковое вещество, так называемый конформационный белок, исследование которого так популярно при болезни Альцгеймера. S.M. de la Monte [8] даже назвал болезнь Альцгеймера диа- бетом мозга. Однако, несмотря на лавинообразный рост числа больных СД во всём мире с 110,4 млн в 1994 г. до прогнозируемых Всемирной организа- цией здравоохранения 300 млн человек в 2025 г., белковый обмен у больных СД-2 изучается недо- статочно даже на уровне докторских диссертаций [6], не говоря уже о внедрении в лечебную практику средств, растворяющих бета-амилоид [10], напри- мер EPPS (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinepropanes ulphonicacid). Цель работы. Выявить некоторые клинико- морфологические особенности доинсультной и инсультной стадии ДЭ при использовании магнит- но-резонансной томографии (МРТ) «Toshiba» 1,5 Тесла в режиме сверхчувствительного взвешенного изображения (susceptibility weighted imaging - SWI) и световой микроскопии биопсийных и аутопсийных препаратов. Материалы и методы. Обследовано 37 боль- ных в доинсультной стадии ДЭ в возрасте 78-80 лет с длительностью заболевания СД-2 от 6 до 17 лет, поступивших в госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) в состоянии декомпенсации СД-2 и уровнем гипергликемии более 11 ммоль/л. Все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю груп- пу вошли 19 человек, во 2-ю группу - 18 человек с разным стажем СД-2: 6,18±1,05 и 17,25±4,1 лет, 58 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования но примерно одинакового возраста: 78,54±4,15 и 80,5±3,2 лет - и одинакового уровня гиперглике- мии: 13,54±4,2 и 13,51±3,2 ммоль/л соответствен- но. Всем больным проводилось неврологическое и психометрическое обследование с применением таблиц Шульте и шкальной оценки когнитивных функций: Mini Mental Score Examination (MMSE). Кроме того, изучены истории болезни 20 больных того же возраста, поступивших в ГВВ по поводу острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), которое закончилось летальным исходом (инсультная стадия ДЭ). Кусочки головного мозга фиксировали в растворе IHC Zink Fixative, изготавливали серийные парафи- новые срезы толщиной 10±1 мкм. Препараты окра- шивали гематоксилином, эозином, по Ван-Гизону, когорот по общепринятым методикам [1, 3, 7]. В случаях положительного конгофильного результата для типирования АА- и AL-амилоидоза гистологиче- ские срезы инкубировали в растворе марганцево- кислого калия и окрашивали повторно. Препараты просматривали под микроскопом «Olympus AX70» с цифровой камерой «Olympus DP50». Микро- фотографирование препаратов осуществлялось с использованием программы AnalysisPro 3.2. Кон- гофильные результаты для выявления дихромии повторно анализировали в поляризующем свете. Цифровые результаты психометрических методик обработаны на персональном компьютере с ис- пользованием t-критерия Стъюдента в пределах 95% достоверности. Результаты и их обсуждение. Неврологические проявления ДЭ заключались в неврозоподобных жа- лобах (головная боль, не купируемая анальгетиками, головокружение, сниженное настроение, общая по- вышенная утомляемость, рассеянность внимания, снижение памяти на текущие события, замедленность мышления и предпринимаемых действий, нарушения сна ночью и сонливость днём), в рассеянной очаговой неврологической микросимптоматике (нарушения координации, шаткость при ходьбе, анизокория, сла- бость конвергенции, пирамидные и экстрапирамид- ные знаки) и когнитивных нарушениях (от умеренных до выраженных), нарастающих по мере увеличения стажа заболевания, но не зависящих от уровня гипер- гликемии. Скорость чтения таблиц Шульте в 1-й группе была 1,5±0,7 мин, во 2-й - 2,42±0,75 мин (р<0,05). Суммарный балл по шкале MMSE в 1-й группе оказал- ся 26,6±1, во 2-й - 21,3±1,25 (р<0,05). У 10 больных 2-й группы с более выраженной симптоматикой ДЭ выполнена МРТ головного мозга, по результатам которой обнаружены признаки перивентрикулярной демиелинизации, кистозно-глиозных изменений и ангиопатии. Наиболее показательным является наблюдение 50-летнего больного Т., страдающего СД-2, ожи- рением 2 ст. в течение 5 лет и гипертонической болезнью (ГБ) с 20-летнего возраста. У старшей сестры больного - СД-2. Больной поступил на терапевтическое отделение госпиталя в связи с гипертоническим кризом, который быстро купиро- вали гипотензивными средствами. Однако больной продолжал жаловаться на сильные головные боли, не уменьшающиеся при пероральном приёме и инъекционном введении анальгетиков. Отчётливой неврологической очаговой симптоматики не обна- ружено. В связи с этим назначена МРТ головного мозга, которая выявила признаки перивентрику- лярного глиоза и ангиопатии (рис. 1). а б Рис. 1. Прижизненная морфология диабетической энцефалопатии доинсультного периода: а - МРТ SWI-картина диабетической ангиопатии с микрокровоизлияниями в области Варолиевого моста и мозолистого тела; б - МРТ T1 ВИ-перивентрикулярные множественные очаги демиелинизации и глиоза. Стрелки указывают на характерные нейровизуализационные объекты ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 59 Клинические исследования С учётом наличия множественной фокальной демиелинизации проведено иммунологическое обследование. Исследование пролиферативной активности лимфоцитов с митогенами и с основным белком миелина патологии не выявило. Спонтан- ная, индуцированная продукция и сывороточное содержание цитокина фактора некроза опухолей альфа (обычного участника демиелинизации) были нормальными. Типирование HLA-генов 2-го класса гистосовместимости (PCR-SSP) не выявило харак- терного для первичной демиелинизации аллеля HLA-DRB1*15. В то же время индуцированная про- дукция интерлейкина-1 (IL-1b) достигала 1608 пг/ мл, что в 4-5 раз превышало результаты допустимо нормальной индивидульной продукции этого цито- кина при спонтанной его продукции 39 пг/мл. Кроме того, выявлено значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - 40 мл/мин, что потребовало ультразвукового обследования почек, в результате которого найдена киста правой почки с пристеночным тканевым компонентом. Контрастная компьютерная томография (КТ) почек определила накопление контраста элементами стенки кисты (III-я категория по Босняку). Проведена секторальная резекция почки. Биоптат почки направлен в патоло- гоанатомическую лабораторию. При окраске гематоксилином и эозином биоп- сийного материала почки обнаружено отложение аморфных розовых эозинофильных масс по ходу капиллярных петель клубочков, базальной мембра- ны канальцев. При окраске конго красным обнару- жена очагово-диффузная полиморфноклеточная кирпично-красная (конгофильная) инфильтрация стромы. Картина МРТ в режиме SWI, повышенное содер- жание интерлейкина-1 крови и результаты окраски срезов биоптата почки конгорот свидетельствуют о наличии у больного Т. ДЭ со стажем СД-2 всего 5 лет, амилоидоза почек и ангиопатии головного мозга с микрокровоизлияниями в паренхиматозную ткань, что характерно для амилоидного поражения сосудов. У 20 больных СД-2, поступивших в ГВВ по поводу ОНМК, наблюдалось тяжёлое клиническое состояние, которое закончилось летальным исходом. Судя по документально подтверждённому анамнезу, у 90% больных данный инсульт был третьим, у 10% - вторым. При производстве КТ выявлялись территориальные инфаркты мозга с максимальным диаметром очага от 10,8 до 17,4 см, захватывающие 2 или 3 доли мозга. Кроме того, у всех больных визуализировались мно- жественные кисты базальных ганглиев, не превышав- шие 1,3-2,0 см в диаметре, что свидетельствовало о ранее перенесённых субклинических лакунарных инсультах, характерных для инсультного периода ДЭ. Кроме фатальных церебральных инсультов, причиной смерти в 2 случаях были разрывы аневризм аорты, в одном - некроз тонкого кишечника и ещё в одном - клиновидный инфаркт почки. У 60% больных в анамнезе был перенесённый острый инфаркт миокарда, у 50% больных сопутствующей сосудистой патологией был облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Гистопатолгия аутопсийного мозгового материала имела следующие особенности: 1. Некроз стенок сосудов с множественными микрогеморрагиями в паренхиму мозга (в 15% ау- топсий). 2. Склероз сосудов с перивазальной атрофией нейронов и аневризматическими микрополостями в стенках сосудов с глиальной инфильтрацией (в 30% аутопсий). 3. Ангиодистрофические очаги с образованием лакун и криблюр, диффузным разрежением нейро- пиля, лейкоареозом и фокусами глыбчатого распада паренхиматозной ткани (в 55% аутопсий). Все ультратонкие срезы аутопсийных препаратов с выявленными микрогеморрагическими изменениями головного мозга положительно окрашивались конго красным и имели подтверждение в виде дихромии при просмотре препаратов в поляризующем микроско- пе. При обработке препаратов с целью типирования амилоида регистрировалась потеря сродства ткани к окраске конго красным, что указывало на присутствие в ней АА-амилоида, тинкториальные свойства которо- го отличаются от AL-амилоида. Во всех панкреатических препаратах имелись при- знаки либо гиалиноза, либо липоматоза, либо некроза и воспаления, либо их различные сочетания, что при некотором допущении можно расценивать как резуль- тат диабетической ангиопатии и дисметаболических изменений [14], тем более что гиалиновые включения ведущими специалистами расцениваются как «запол- ненные белками, задыхающиеся и распадающиеся лизосомы» [4]. Приводим случай не диагностированного при жизни системного амилоидоза. Больная П-ва, 80 лет, поступила в госпиталь по скорой помощи в связи с декомпенсацией СД-2 (гипергликемия 17 ммоль/л) и клиникой декомпенсации ХСН. Страдает СД-2 около 20 лет, диету соблюдает не строго, при- нимает диабетон 2 таблетки утром, глюкофаж-850 во время ужина. Сахар натощак 8-9 ммоль/л, пост- прандиальную гликемию не контролирует. Длитель- ное время страдает ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, диагностирована пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, 3 года назад установлен постоянный электрокарди- остимулятор. Объективно. Масса тела - 69 кг. Рост - 164 см. Со- стояние тяжёлое. Оглушение. Запах ацетона в выды- хаемом воздухе. Азотемия. Микотическое поражение ногтей стоп. Пастозность. Артериальное давление - 110/50 мм рт. ст. Пульс - 85 в 1 мин., аритмичный, слабого наполнения и напряжения, легко сжимаемый. Частота дыхания - 26 в 1 мин. Пульсация стопных ар- терий ослаблена. На электрокардиограмме - низкий вольтаж, коронарная недостаточность переднебоко- 60 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис 2. Полиорганный амилоидоз. Отложение амилоида: а - в кровеносных сосудах почечных клубочков; б - в стенках кровеносных сосудов мягкой мозговой оболочки; в - в стенках кровеносных сосудов печени; г - в стенках кровеносных сосудов легких (стрелками указаны перечисленные объекты) вой стенки. Рентгенограмма лёгких в двух проекциях выявила двустороннюю пневмонию, двусторонний гидроторакс, больше справа, застой в малом круге кровообращения. Неврологически - рассеянная ор- ганическая симптоматика, симметричная гипестезия по типу носков. Анализы крови: гемоглобин - 80 г/л; эритроциты - 2,71×1012; тропонин - 0,470 нг/мл (нор- ма 0,000-0,014); креатинин - 1116 мкмоль/л (норма 45-130). В моче выявлен белок - 0,935 г/л (норма 0,000-0,200). За время наблюдения состояние больной оста- валось тяжелым, нарастали явления полиорганной недостаточности. На седьмой день пребывания в блоке реанимации наступила остановка дыхания и кровообращения. Патолого-анатомический диа- гноз: идиопатический генерализованный амило- идоз. При окраске гистологических препаратов конгорот выявлено отложение амилоида в кровеносных сосудах почечных клубочков, в стенках кровеносных сосудов мягкой мозговой оболочки, в стенках кровеносных со- судов печени, в стенках кровеносных сосудов легких (рис. 2). В целом картина амилоидоза у б-ной П. соответ- ствует тетраде Шварца, что и объясняет полиорганную старческую деградацию и смерть. Заключение. Установлено более частое (в 15% случаях аутопсий) и более раннее (с 50-летнего возраста) нарушение белкового обмена при ДЭ до- инсультного и инсультного периода по сравнению с данными литературных источников: 5,5% и 60 лет соответственно [3, 4, 10], а также и более раннее на- чало стромально-сосудистого диспротеиноза (при 5-летнем стаже СД-2), тогда как методические реко- мендации Министерства здравоохранения Россий- ской Федерации указывают на осложнения диабета после 10 лет заболевания [2]. Конечно, патологиче- ский процесс, приводящий к амилоидозу, начинается задолго до клинических проявлений и осложнений СД-2, поэтому важным является возможность его предиктивной диагностики на предамилоидной стадии инициации, а именно воспаления. Для этого следует чаще определять продукцию индуцирован- ного интерлейкина-1b - макрофагального медиатора синтеза сывороточного аналога амилоида в печени [3], а в качестве предиктивной терапии использовать антиоксидантные препараты [11]. Нам кажется воз- можным обсуждение нового термина «диабетическая амилоидная ангиоэнцефалопатия» для введения его в классификацию ДЭ.

About the authors

V I Golovkin

Email: golovkin@hotmail.com

D A Gulak

T A Garan

I P Magonov

References

Supplementary files