Cases of amyloidosis with diabetic encephalopathy

Abstract


Basic clinical manifestations of diabetic encephalopathy in pre-stroke and stroke stages in the elderly are considered. Psychometrical tests (Shulte tables of and Mini Mental Score Examination scale) were used to reveal cognitive impairments, which are markers of diabetic encephalopathy progression. The case of intravital visualization of diabetic cerebral angiopathy using magnetic resonance imaging in susceptibility weighted imaging mode was described in detail. And the case of amyloidosis confirmed by kidney biopsy material coloring with Congo Red. The results of immunological examination are given, proving a high rate of Interleukin-1 production - initiator of serum amyloid A synthesis in liver (serum amyloid A). Histories of lethal cases and pathohystological analysis results of ultrathin sections, obtained by the means of cerebrum autopsy with Congo Red coloring, were investigated. Autopsy materials with positive qualitative reaction on amyloid were taken for further analyzing in polarizing light and amyloid typing. AA-amyloid was discovered in all cases. Morphologic characteristic of diabetic encephalopathy was revealed using coloring by hematoxylin, eosin and Van Gieson’s stain: angioedema, microhemorrhagia, leukoaraiosis, gliomatosis and atrophy of neurons. Case of genetic polyorganic AA- amyloidosis, not diagnosed intravital, was described in detail. It was established that impaired protein metabolism with its final conformation in toxic amyloid components of tissues is an early and fairly frequent manifestation of diabetic encephalopathy metabolic disorders. The substantiated opinion, implying the necessity of deep protein metabolism investigation in cases of diabetes complicated with encephalopathy and amyloidosis, is given. The term «diabetic amyloid encephalopathy» is offered to include in diabetic encephalopathy classification.

Введение. Изучение когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом (СД) начато W.R. Miles, H.F. Root [13] в 1922 г., а после исследований R.N. DeJong [9] в 1950 г. они признаны маркером диа- бетической энцефалопатии (ДЭ). Деменция при СД 2-го типа диагностируется в 1,9 раза чаще, чем у людей того же возраста, но без диабета [5]. В на- стоящее время считается, что инсулинорезистент- ность клеток гиппокампа является условием сниже- ния кратковременной и долговременной памяти, а также познавательных функций [12]. Препятствует взаимодействию инсулина и специфичных к нему рецепторов гиппокампа бета-амилоид - аномальное эозинофильное белковое вещество, так называемый конформационный белок, исследование которого так популярно при болезни Альцгеймера. S.M. de la Monte [8] даже назвал болезнь Альцгеймера диа- бетом мозга. Однако, несмотря на лавинообразный рост числа больных СД во всём мире с 110,4 млн в 1994 г. до прогнозируемых Всемирной организа- цией здравоохранения 300 млн человек в 2025 г., белковый обмен у больных СД-2 изучается недо- статочно даже на уровне докторских диссертаций [6], не говоря уже о внедрении в лечебную практику средств, растворяющих бета-амилоид [10], напри- мер EPPS (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinepropanes ulphonicacid). Цель работы. Выявить некоторые клинико- морфологические особенности доинсультной и инсультной стадии ДЭ при использовании магнит- но-резонансной томографии (МРТ) «Toshiba» 1,5 Тесла в режиме сверхчувствительного взвешенного изображения (susceptibility weighted imaging - SWI) и световой микроскопии биопсийных и аутопсийных препаратов. Материалы и методы. Обследовано 37 боль- ных в доинсультной стадии ДЭ в возрасте 78-80 лет с длительностью заболевания СД-2 от 6 до 17 лет, поступивших в госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) в состоянии декомпенсации СД-2 и уровнем гипергликемии более 11 ммоль/л. Все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю груп- пу вошли 19 человек, во 2-ю группу - 18 человек с разным стажем СД-2: 6,18±1,05 и 17,25±4,1 лет, 58 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования но примерно одинакового возраста: 78,54±4,15 и 80,5±3,2 лет - и одинакового уровня гиперглике- мии: 13,54±4,2 и 13,51±3,2 ммоль/л соответствен- но. Всем больным проводилось неврологическое и психометрическое обследование с применением таблиц Шульте и шкальной оценки когнитивных функций: Mini Mental Score Examination (MMSE). Кроме того, изучены истории болезни 20 больных того же возраста, поступивших в ГВВ по поводу острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), которое закончилось летальным исходом (инсультная стадия ДЭ). Кусочки головного мозга фиксировали в растворе IHC Zink Fixative, изготавливали серийные парафи- новые срезы толщиной 10±1 мкм. Препараты окра- шивали гематоксилином, эозином, по Ван-Гизону, когорот по общепринятым методикам [1, 3, 7]. В случаях положительного конгофильного результата для типирования АА- и AL-амилоидоза гистологиче- ские срезы инкубировали в растворе марганцево- кислого калия и окрашивали повторно. Препараты просматривали под микроскопом «Olympus AX70» с цифровой камерой «Olympus DP50». Микро- фотографирование препаратов осуществлялось с использованием программы AnalysisPro 3.2. Кон- гофильные результаты для выявления дихромии повторно анализировали в поляризующем свете. Цифровые результаты психометрических методик обработаны на персональном компьютере с ис- пользованием t-критерия Стъюдента в пределах 95% достоверности. Результаты и их обсуждение. Неврологические проявления ДЭ заключались в неврозоподобных жа- лобах (головная боль, не купируемая анальгетиками, головокружение, сниженное настроение, общая по- вышенная утомляемость, рассеянность внимания, снижение памяти на текущие события, замедленность мышления и предпринимаемых действий, нарушения сна ночью и сонливость днём), в рассеянной очаговой неврологической микросимптоматике (нарушения координации, шаткость при ходьбе, анизокория, сла- бость конвергенции, пирамидные и экстрапирамид- ные знаки) и когнитивных нарушениях (от умеренных до выраженных), нарастающих по мере увеличения стажа заболевания, но не зависящих от уровня гипер- гликемии. Скорость чтения таблиц Шульте в 1-й группе была 1,5±0,7 мин, во 2-й - 2,42±0,75 мин (р<0,05). Суммарный балл по шкале MMSE в 1-й группе оказал- ся 26,6±1, во 2-й - 21,3±1,25 (р<0,05). У 10 больных 2-й группы с более выраженной симптоматикой ДЭ выполнена МРТ головного мозга, по результатам которой обнаружены признаки перивентрикулярной демиелинизации, кистозно-глиозных изменений и ангиопатии. Наиболее показательным является наблюдение 50-летнего больного Т., страдающего СД-2, ожи- рением 2 ст. в течение 5 лет и гипертонической болезнью (ГБ) с 20-летнего возраста. У старшей сестры больного - СД-2. Больной поступил на терапевтическое отделение госпиталя в связи с гипертоническим кризом, который быстро купиро- вали гипотензивными средствами. Однако больной продолжал жаловаться на сильные головные боли, не уменьшающиеся при пероральном приёме и инъекционном введении анальгетиков. Отчётливой неврологической очаговой симптоматики не обна- ружено. В связи с этим назначена МРТ головного мозга, которая выявила признаки перивентрику- лярного глиоза и ангиопатии (рис. 1). а б Рис. 1. Прижизненная морфология диабетической энцефалопатии доинсультного периода: а - МРТ SWI-картина диабетической ангиопатии с микрокровоизлияниями в области Варолиевого моста и мозолистого тела; б - МРТ T1 ВИ-перивентрикулярные множественные очаги демиелинизации и глиоза. Стрелки указывают на характерные нейровизуализационные объекты ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 59 Клинические исследования С учётом наличия множественной фокальной демиелинизации проведено иммунологическое обследование. Исследование пролиферативной активности лимфоцитов с митогенами и с основным белком миелина патологии не выявило. Спонтан- ная, индуцированная продукция и сывороточное содержание цитокина фактора некроза опухолей альфа (обычного участника демиелинизации) были нормальными. Типирование HLA-генов 2-го класса гистосовместимости (PCR-SSP) не выявило харак- терного для первичной демиелинизации аллеля HLA-DRB1*15. В то же время индуцированная про- дукция интерлейкина-1 (IL-1b) достигала 1608 пг/ мл, что в 4-5 раз превышало результаты допустимо нормальной индивидульной продукции этого цито- кина при спонтанной его продукции 39 пг/мл. Кроме того, выявлено значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - 40 мл/мин, что потребовало ультразвукового обследования почек, в результате которого найдена киста правой почки с пристеночным тканевым компонентом. Контрастная компьютерная томография (КТ) почек определила накопление контраста элементами стенки кисты (III-я категория по Босняку). Проведена секторальная резекция почки. Биоптат почки направлен в патоло- гоанатомическую лабораторию. При окраске гематоксилином и эозином биоп- сийного материала почки обнаружено отложение аморфных розовых эозинофильных масс по ходу капиллярных петель клубочков, базальной мембра- ны канальцев. При окраске конго красным обнару- жена очагово-диффузная полиморфноклеточная кирпично-красная (конгофильная) инфильтрация стромы. Картина МРТ в режиме SWI, повышенное содер- жание интерлейкина-1 крови и результаты окраски срезов биоптата почки конгорот свидетельствуют о наличии у больного Т. ДЭ со стажем СД-2 всего 5 лет, амилоидоза почек и ангиопатии головного мозга с микрокровоизлияниями в паренхиматозную ткань, что характерно для амилоидного поражения сосудов. У 20 больных СД-2, поступивших в ГВВ по поводу ОНМК, наблюдалось тяжёлое клиническое состояние, которое закончилось летальным исходом. Судя по документально подтверждённому анамнезу, у 90% больных данный инсульт был третьим, у 10% - вторым. При производстве КТ выявлялись территориальные инфаркты мозга с максимальным диаметром очага от 10,8 до 17,4 см, захватывающие 2 или 3 доли мозга. Кроме того, у всех больных визуализировались мно- жественные кисты базальных ганглиев, не превышав- шие 1,3-2,0 см в диаметре, что свидетельствовало о ранее перенесённых субклинических лакунарных инсультах, характерных для инсультного периода ДЭ. Кроме фатальных церебральных инсультов, причиной смерти в 2 случаях были разрывы аневризм аорты, в одном - некроз тонкого кишечника и ещё в одном - клиновидный инфаркт почки. У 60% больных в анамнезе был перенесённый острый инфаркт миокарда, у 50% больных сопутствующей сосудистой патологией был облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Гистопатолгия аутопсийного мозгового материала имела следующие особенности: 1. Некроз стенок сосудов с множественными микрогеморрагиями в паренхиму мозга (в 15% ау- топсий). 2. Склероз сосудов с перивазальной атрофией нейронов и аневризматическими микрополостями в стенках сосудов с глиальной инфильтрацией (в 30% аутопсий). 3. Ангиодистрофические очаги с образованием лакун и криблюр, диффузным разрежением нейро- пиля, лейкоареозом и фокусами глыбчатого распада паренхиматозной ткани (в 55% аутопсий). Все ультратонкие срезы аутопсийных препаратов с выявленными микрогеморрагическими изменениями головного мозга положительно окрашивались конго красным и имели подтверждение в виде дихромии при просмотре препаратов в поляризующем микроско- пе. При обработке препаратов с целью типирования амилоида регистрировалась потеря сродства ткани к окраске конго красным, что указывало на присутствие в ней АА-амилоида, тинкториальные свойства которо- го отличаются от AL-амилоида. Во всех панкреатических препаратах имелись при- знаки либо гиалиноза, либо липоматоза, либо некроза и воспаления, либо их различные сочетания, что при некотором допущении можно расценивать как резуль- тат диабетической ангиопатии и дисметаболических изменений [14], тем более что гиалиновые включения ведущими специалистами расцениваются как «запол- ненные белками, задыхающиеся и распадающиеся лизосомы» [4]. Приводим случай не диагностированного при жизни системного амилоидоза. Больная П-ва, 80 лет, поступила в госпиталь по скорой помощи в связи с декомпенсацией СД-2 (гипергликемия 17 ммоль/л) и клиникой декомпенсации ХСН. Страдает СД-2 около 20 лет, диету соблюдает не строго, при- нимает диабетон 2 таблетки утром, глюкофаж-850 во время ужина. Сахар натощак 8-9 ммоль/л, пост- прандиальную гликемию не контролирует. Длитель- ное время страдает ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, диагностирована пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, 3 года назад установлен постоянный электрокарди- остимулятор. Объективно. Масса тела - 69 кг. Рост - 164 см. Со- стояние тяжёлое. Оглушение. Запах ацетона в выды- хаемом воздухе. Азотемия. Микотическое поражение ногтей стоп. Пастозность. Артериальное давление - 110/50 мм рт. ст. Пульс - 85 в 1 мин., аритмичный, слабого наполнения и напряжения, легко сжимаемый. Частота дыхания - 26 в 1 мин. Пульсация стопных ар- терий ослаблена. На электрокардиограмме - низкий вольтаж, коронарная недостаточность переднебоко- 60 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис 2. Полиорганный амилоидоз. Отложение амилоида: а - в кровеносных сосудах почечных клубочков; б - в стенках кровеносных сосудов мягкой мозговой оболочки; в - в стенках кровеносных сосудов печени; г - в стенках кровеносных сосудов легких (стрелками указаны перечисленные объекты) вой стенки. Рентгенограмма лёгких в двух проекциях выявила двустороннюю пневмонию, двусторонний гидроторакс, больше справа, застой в малом круге кровообращения. Неврологически - рассеянная ор- ганическая симптоматика, симметричная гипестезия по типу носков. Анализы крови: гемоглобин - 80 г/л; эритроциты - 2,71×1012; тропонин - 0,470 нг/мл (нор- ма 0,000-0,014); креатинин - 1116 мкмоль/л (норма 45-130). В моче выявлен белок - 0,935 г/л (норма 0,000-0,200). За время наблюдения состояние больной оста- валось тяжелым, нарастали явления полиорганной недостаточности. На седьмой день пребывания в блоке реанимации наступила остановка дыхания и кровообращения. Патолого-анатомический диа- гноз: идиопатический генерализованный амило- идоз. При окраске гистологических препаратов конгорот выявлено отложение амилоида в кровеносных сосудах почечных клубочков, в стенках кровеносных сосудов мягкой мозговой оболочки, в стенках кровеносных со- судов печени, в стенках кровеносных сосудов легких (рис. 2). В целом картина амилоидоза у б-ной П. соответ- ствует тетраде Шварца, что и объясняет полиорганную старческую деградацию и смерть. Заключение. Установлено более частое (в 15% случаях аутопсий) и более раннее (с 50-летнего возраста) нарушение белкового обмена при ДЭ до- инсультного и инсультного периода по сравнению с данными литературных источников: 5,5% и 60 лет соответственно [3, 4, 10], а также и более раннее на- чало стромально-сосудистого диспротеиноза (при 5-летнем стаже СД-2), тогда как методические реко- мендации Министерства здравоохранения Россий- ской Федерации указывают на осложнения диабета после 10 лет заболевания [2]. Конечно, патологиче- ский процесс, приводящий к амилоидозу, начинается задолго до клинических проявлений и осложнений СД-2, поэтому важным является возможность его предиктивной диагностики на предамилоидной стадии инициации, а именно воспаления. Для этого следует чаще определять продукцию индуцирован- ного интерлейкина-1b - макрофагального медиатора синтеза сывороточного аналога амилоида в печени [3], а в качестве предиктивной терапии использовать антиоксидантные препараты [11]. Нам кажется воз- можным обсуждение нового термина «диабетическая амилоидная ангиоэнцефалопатия» для введения его в классификацию ДЭ.

V I Golovkin

Email: golovkin@hotmail.com

D A Gulak

T A Garan

I P Magonov

  1. Меркулов, Г.А. Курс патолого-гистологической техники / Г.А. Меркулов. - М.: Медицина, 1969. - 246 с.
  2. Рощин, Д.О. Принципы кодирования состояний у лиц, стра- дающих сахарным диабетом: метод. рек. / Д.О. Рощин, Т.П. Сабгайда, Е.М. Секриеру. - М., 2013. - 25 с. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 61 Клинические исследования
  3. Саркисов, Д.А. Общие принципы и методы окрашивания гистологических препаратов / Д.А. Саркисов, Ю.Л. Перов. - М.: Медицина, 1996. - 314 с.
  4. Серов, В.В. Старческий амилоидоз и его место в патологии человека / В.В. Серов // Клин. геронтология. - 1995. - № 1. - С. 3-8.
  5. Табеева, Г.Р. Цереброваскулярные расстройства в пожилом возрасте / Г.Р. Табеева, Ю.Э. Азимова // Практ. мед. - 2010. - С. 1-56.
  6. Янишевский, С.Н. Поражение головного мозга при сахарном диабете 2-го типа: автореф. дис. … д-ра мед. наук / С.Н. Янишевский. - СПб.: ВМА, 2014. - 32 с.
  7. Bennhold, H. Eine spezifiche Amyloidfarbung mit kongorot / H. Bennhold // Munchen medizinscher wochenschrift. - 1922. - № 2. - S. 1537-1538.
  8. De la Monte, S.M. Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer’s disease / S.M. de la Monte, Wands J.R. // J. Alzheimers Dis. - 2005. - Vol. 7 (1). - P. 45-61.
  9. DeJong, R.N. The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes / R.N. DeJong // J. Nerv. Ment. Dis. - 1950. - Vol. 111. - P. 181-206.
  10. Eisele, Y.S. Targeting protein aggregation for the treatment of degenerative diseases / Y.S. Eisele [et al.] // Nat. Rev.Drug. Discov. - 2015. - Vol. 14, № 11. - P. 759-780.
  11. Greenberg, S. Cerebral amyloid angiohathy: prospects for clinical diagnosis and treatment / S. Greenberg // Neurology. - 1998. - Vol. 51. - P. 690-694.
  12. McNay, E.C. Brain insulin signaling: A key compont of cognitive processes and a potential basis for cognitive impairment in type 2 diabetes / E.C. McNay, A.K. Recknagel // Neurobiology of learning and memory. - 2011. - Vol. 96 (4). - P. 517-528.
  13. Miles, W.R. Psychologic tests applied to diabetic patients / W.R. Miles, H.F. Root // Arch. Int. Med. - 1922. - Vol. 30. - P. 767-777.
  14. Opie, E.L. Disease of Pancreas. Its cause and Nature. 2-nd ed. / E.L. Opie // Philadelphia/London: Lippincott. - 1910. - 130 р.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0


Copyright (c) 2018 Golovkin V.I., Gulak D.A., Garan T.A., Magonov I.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.