Hormonal status in patients with solitary and multyple cysts of the breast

Full Text

Введение. В последние годы отмечено повы- шенное внимание к проблеме заболеваний молочных желез. Это объясняется тем, что рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место по показателям заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста, являясь одной из причин смертности [1]. Молочная железа (МЖ) - орган, который в отличие от большинства других органов организма, находя- щихся в относительно зрелом состоянии в течение эмбриональной жизни, достигает зрелого функцио- нального состояния только во время цикла беремен- ности-лактации за счет гормональных воздействий на клеточном уровне. Эти радикальные изменения в микро- и макроанатомии приводят к ремоделиро- ванию железы в молочно-секреторный орган. Такая пластичность предполагает жесткую гормональную регуляцию, которая имеет первостепенное значение для нормального функционирования железы [1]. Глу- бокое знание развития, анатомии, физиологии и регу- ляции МЖ является неотъемлемой частью понимания как нормальной физиологии этого органа, так и его доброкачественных и злокачественных заболеваний и их успешного лечения [16, 20]. Фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) у женщин - это доброкачественное заболевание МЖ, которое из- вестно также как мастопатия, кистозная дегенерация или фиброзно-кистозная дисплазия МЖ и составляет примерно 55% доброкачественных изменений МЖ [2, 3, 11]. Это хроническое заболевание, протекающее с клеточной пролиферацией и атипией или без нее, являющееся предрасполагающим фактором развития РМЖ [1, 18]. Тенденция к росту распространенности ФКБ носит характер геометрической прогрессии. Так, до 30 лет ФКБ встречается примерно у 25% женского населения, после 40 лет - в 60% случаев [17]. В целом вероятность малигнизации кист, по данным разных авторов, колеблется от 1,5 до 4% [17]. Этиология и патогенез кистозных образований МЖ до настоящего времени остается предметом дискуссий. В настоящее время не выявлено ни одного специфического фактора развития ФКБ, поскольку это заболевание является мультифакторным. Высказано 12 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования предположение, что образование кист и рост стромы являются следствием аномальной дольковой инволю- ции или расширения окклюзированных протоков [5]. В зарубежной литературе имеются противоречивые данные о зависимости возникновения патологических изменений МЖ от возраста. Так, Friedenreich C. et al. [7] сообщили о наличии статистической взаимосвязи между возрастом женщины и морфологическими из- менениями в ткани МЖ при кистозной дегенерации. Согласно результатам исследования, средний воз- раст пациенток с кистозными образованиями равен 33 годам, а с фиброзными изменениями - 45 годам. Однако В.А. Доровских [2] установил, что кистозные изменения превалируют у женщин позднего репро- дуктивного возраста, а в раннем репродуктивном воз- расте чаще наблюдается аденоз МЖ. С.С. Чистяков и др. [6], W. Berg, C.I. Campassi, O.B. Toffe [8] указывают на то, что определяющей причиной развития ФКБ является нейрогуморальный фактор, предполагаю- щий, что пусковыми механизмами процесса может быть стресс или депрессия. Другие авторы отводят большую роль гуморальным факторам, указывая на внутреннюю среду организма, состояние которой определяется синтезом биологически активных ве- ществ, в том числе гормонов [14, 15]. Так, развитие кистозных образований МЖ одни авторы связывают с прогестерондефицитным состоянием, другие - с относительной или абсолютной гиперэстрогенией [4, 12, 19], третьи - отводят роль нарушениям секреции пролактина (ПЛ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2, 14, 15]. Кистозные образования МЖ включают в себя ши- рокий спектр вариабельных заболеваний, охватывая доброкачественные и злокачественные заболевания МЖ [13]. В 2003 г. Американским колледжем радиоло- гии была разработана классификационная шкала BI- RADS-US для дифференциации кистозных поражений МЖ, включающих простую, кластерную, осложненную и комплексную кисты [10, 13]. Множество более ранних исследований посвящено оценке гормонального статуса женщин, страдающих доброкачественными заболеваниями МЖ. Однако до настоящего времени не существует единого мнения о содержании гормонов в периферической крови у пациенток с различными формами кистозной болезни МЖ. Цель исследования. Изучить особенности гор- монального статуса у больных солитарными и мно- жественными кистами молочной железы. Материалы и методы. В основу данного иссле- дования положен анализ результатов обследований и лечения 154 женщин, страдающих кистозной болез- нью МЖ; из них 116 пациенток с простыми солитарны- ми кистами (BI-RADS-US 2), 38 - с множественными кистами МЖ (BI-RADS-US 2 или 3). Возраст больных находился в диапазоне от 18 до 63 лет (средний возраст - 42,4±1,8 года). Методом стратификации в зависимости от возрастного периода группа обследованных, страдающих солитарными кистами МЖ, была разделена на несколько подгрупп: 1а - 36 пациенток раннего репродуктивного возраста (18-34 года), 1б - 41 пациентка позднего репродуктивного возраста (35-45 лет), 1в - 39 женщин пери- и пост- менопаузального возраста (46-63 года). Группа па- циенток, страдающих множественными кистами МЖ, также была разделена на подгруппы в зависимости от возрастного периода: 2а - 16 женщин раннего ре- продуктивного возраста (18-34 года), 2б - 9 женщин позднего репродуктивного возраста (35-45 лет), 2в - 13 женщин пери- и постменопаузального возраста (46-63 года). Диагностический алгоритм обследования включал сбор анамнеза, жалоб, клиническое обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) МЖ проводили с использованием линейных датчиков (с диапазоном частот от 7 до 15 МГц). Маммография проводилась женщинам старше 35 лет (в соответствии с приказом № 572н от 17.01.2014 г. Минздрава России) [4]. Ком- плексное УЗИ МЖ, помимо стандартной методики сканирования в В-режиме в продольной и передне- задней плоскостях, включало применение режимов цветового допплеровского картирования и энергети- ческой допплерографии для оценки васкуляризации кистозных образований МЖ. Количественное определение содержания гипофи- зарных гормонов (фолликулостимулирующего (ФСГ) и ЛГ, а также ПЛ) и половых гормонов (прогестерона (ПГ), эстрадиола (Э), общего тестостерона) проводи- ли всем пациентам с помощью стандартных наборов реактивов, используя иммунохимический анализ. При оценке результатов исключался фактор возможного ятрогенного воздействия на уровень определяемых гормонов, такой как прием ряда лекарственных пре- паратов (психотропных, гипотензивных, непрямых антикоагулянтов, препаратов половых стероидных гормонов и др.). Выявленные анэхогенные кистозные образования размером более 10 мм - макрокисты - подвергались дообследованию путем тонкоигольной аспирацион- ной биопсии (ТАБ) под УЗ-навигацией с экспресс- цитологическим исследованием. Цитологическое исследование 125 (81,1%) больных проводили после окраски по Романовскому - Гимзе путем световой микроскопии с увеличением в 40 раз. Использование в качестве навигации УЗИ имело ряд бесспорных пре- имуществ (отсутствие в ходе процедуры риска иони- зирующего облучения, возможность контролировать этапы эвакуации содержимого кистозной полости в режиме реального времени и проведение постаспира- ционного контроля). Кроме того, для манипуляций под контролем УЗИ доступны отделы МЖ, расположенные близко к аксиллярной области. Результаты и их обсуждение. Все пациентки предъявляли жалобы на наличие в одной из МЖ узло- вого образования, выявленного при самообследова- нии (n=73; 47,4%) или в ходе диспансеризации (n=81; ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 13 Клинические исследования 52,6%). У 12 (14,8%) больных из группы, где кисты МЖ диагностированы в ходе диспансеризации, кисты МЖ выявлены при физикальном обследовании, у 53 (65,4%) - по результатам УЗИ МЖ, у 16 (19,8%) - при маммографии. Характерно, что солитарные кисты чаще всего локализовались в одной молочной железе (42,8%), в то время как множественные кисты располагались чаще в обеих МЖ (57,2%). Установлено, что в 43,2% случаев кисты МЖ рас- полагались в верхненаружном квадранте (ВНК) МЖ; в 5,6% случаев - в нижненаружном квадранте (ННК); в 3,2% - в нижневнутреннем квадранте (НВК); в 9,6% - в верхневнутреннем квадранте (ВВК), а диффузное поражение двух квадрантов и более выявлено в 38,4% наблюдений (рисунок). Вероятно, такое распределе- ние связано с особенностями морфофункциональной характеристики структурных единиц МЖ и архитекто- ники млечных протоков [3, 9]. У женщин, страдающих солитарными кистами, достоверно (p1-3≤0,01) увеличилась концентрация ЛГ в сыворотке крови подгруппы 1а - 10,79±10,3 мМЕ/л (табл. 1). У больных подгруппы 1в выявлены достоверно значимые (p2-3≤0,01 и p1-3≤0,01) отклонения по сравнению с идентичными показателями уровня гормонов в сыворотке крови в подгруппах 1а и 1б: снижение со- держания Э (43,02±6,2 пг/мл), ПГ (2,68±1,2 нмоль/л), ПЛ (9,92±2,99 мМЕ/л), ФСГ (21,52±2,8 мМЕ/мл) и ЛГ (8,83±2,06 мМЕ/мл). В группе больных, страдающих множественными кистами, статистически значимо (p1-2>0,05) увеличилась концентрация ЛГ в сыворот- ке крови в подгруппах 2а и 2б (7,74±8,6 мМЕ/мл и 10,22±10,55мМЕ/мл соответственно) на фоне сни- жения содержания идентичного показателя в под- группе 2в (11,3±5,65 мМЕ/мл; p1-3>0,05, p2-3>0,05). В подгруппе 2б отмечено статистически значимое (p1-2≤0,01) увеличение концентрации Э (334,21±95,16 пг/мл), таблица 2. Так, G. Gokalp, U. Topal, E. Kizilkaya [12], H. Hille et al. [13], J.M. Dixon [10] показали, что Э не только сти- мулирует пролиферацию эпителия молочных желез, но и ингибирует апоптоз опухолевых клеток. При этом абсолютная или относительная гиперэстрадиолемия, недостаточность прогестеронового воздействия приводят к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов МЖ, что способствует расширению протоков с образованием более круп- ных кист [13]. В подгруппе 2в выявлено достоверное (p1-3 ≤0,01) снижение уровня Э (41,56±6,37 пг/мл), Рис. Локализация кист МЖ по квадрантам Таблица 1 Содержание стероидных гормонов в сыворотке крови обследованных женщин, страдающих солитарными кистами МЖ Показатель Подгруппа р Показатель 1а 1б 1в р Э, пг/мл 154,82±108,9 156,11±95,16 43,02±6,2 р1-2>0,05 р1-3≤0,01 p2-3≤0,01 ПГ, нмоль/л 16,05±13,5 29,87±25,12 1,86±9,74 р1-2≤0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0.01 ПЛ, мМЕ/л 273,97±122,9 335,26±142,46 9,92±2,99 р1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,01 ФСГ, мМЕ/л 7,42±5,8 5,44±2,42 21,52±2,8 р1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,01 ЛГ, мМЕ/л 10,79±10,3 7,87±8,8 8,83±2,06 р1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,01 Тестостерон, нмоль/л 0,87±0,5 0,95±0,77 0,31±0,23 р1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,01 14 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Таблица 2 Содержание стероидных гормонов в сыворотке крови обследованных женщин с множественными кистами МЖ Показатель Подгруппа р Показатель 2а 2б 2в р Э, пг/мл 188,30±92,62 334,21±95,16 41,56±6,37 p1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,05 ПГ, нмоль/л 11,43±9,74 37,05±31,75 2,68±1,2 p1-2>0,05 p1-3≤0,05 p2-3≤0.01 ПЛ, мМЕ/л 203,18±119,96 253,71±274,15 8,8±1,14 p1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,01 ФСГ, мМЕ/л 5,78±2,16 8,04±8,7 18,74±5,58 p1-2>0,05 p1-3≤0,05 p2-3≤0,01 ЛГ, мМЕ/л 17,74±8,6 10,22±10,55 11,3±5,65 p1-2>0,05 p1-3>0,05 p2-3>0,05 Тестостерон, нмоль/л 1,07±0,28 0,71±0,74 0,36±0,27 p1-2>0,05 p1-3≤0,01 p2-3≤0,05 снижение концентрации ПГ (2,68±1,2 нмоль/л) и ФСГ (8,74±5,58 мМЕ/мл) в сравнении с идентичными по- казателями подгрупп 2а и 2б (p1-3 ≤0,05 и p2-3 ≤0,01), ПЛ (8,8±1,14 мМЕ/л; p1-3 ≤0,01). В группе женщин раннего репродуктивного возраста, страдающих множествен- ными кистами МЖ, соотношение ФСГ/ЛГ составило 1:3,5 (p≤0,01) в периферической крови. Противопо- ложная картина наблюдалась у женщин, страдающих солитарными кистами в пери- и постменопаузальном возрасте, где соотношение ФСГ/ЛГ составило 3:1 (p≤0,01). Общая динамика гормональных изменений в подгруппах 1в и 2в в основном сводилась к снижению в разной степени уровней исследуемых гормонов, за исключением нормальных значений базального уровня тестостерона. Возможно, на фоне затихания или же полного отсутствия менструальной функции, снижения концентрации гипофизарных и стероидных гормонов в периферической крови женщин пери- и постменопаузального возраста возникают измене- ния, приводящие к развитию кистозных изменений ткани МЖ. В большинстве случаев выявлены кисты с апокри- новой метаплазией (табл. 3). По данным M. Bibbo [8], в 4% наблюдений клеточного состава кист выявляются злокачественные клетки. Однако результаты цитоло- гического исследования противоречивы: E.A. Sickles et al. [18], J.S. Tsung et al. [19], полагают, что обычное цитологическое исследование не рекомендуется и расточительно по времени и ресурсам из-за недостат- ка диагностической ценности в клинической практике. С другой стороны, E.A. Sickles et al. [18] показали, что цитологическое исследование содержимого кист МЖ позволяет выявить апокринную метаплазию или гиперплазию эпителия, патогенетически важные маркеры риска РМЖ. Таблица 3 Результаты цитологического исследования аспирационной кистозной жидкости молочных желез Заключение. Показано, что кистозная дегенера- ция МЖ у женщин зависит от возраста и происходит на фоне изменения гормонального статуса. У женщин, страдающих солитарными и множественными киста- ми молочных желез в пери- и постменопаузальном возрасте, уровни прогестерона, эстрадиола, про- лактина, лютеинизирующего и фолликулостиму- лирующего гормонов снижаются, что и приводит к развитию кистозной дегенерации. Цитологическое исследование пункционного материала позволяет достоверно подтвердить клинический диагноз до на- чала лечения, определиться с дальнейшей тактикой лечения и выбрать оптимальный объем оперативного вмешательства, тем самым определить исход заболе- вания. С учётом совокупности изложенного необходи- мо отметить, что определение гормонального статуса и цитологической картины является обязательным компонентом в комплексном обследовании женщин, страдающих кистозными изменениями молочных желез, для адекватного выбора лечебной тактики.

About the authors

I I Dzidzava

Email: vmeda-nio@mil.ru

V A Odintsov

Sh B Bakhovadinova

Email: vmeda-nio@mil.ru

N A Kovalenko

Email: vmeda-nio@mil.ru

V I Iontsev

Email: vmeda-nio@mil.ru

V Ya Apchel

References

Supplementary files