Lipid status and vascular bloodstream of servicemen with initial liver fibrosis

Full Text

Введение. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), по данным Все- российского эпидемиологического исследования DIREG 1 (2007-2008 гг.), составила от 25 до 35%. Ее прогрессирование в течение 10 лет у 30% пациентов может вести к развитию цирроза и гепатоцеллюляр- ной карциномы. Недавно завершившееся исследо- вание DIREG 2 (2013-2014 гг.) продемонстрировало увеличение общей заболеваемости НАЖБП, доля ко- торой составила 37,3% от общероссийской популяции [3]. По данным, полученным нами в период с 2014 по 2017 г. при обследовании военнослужащих-мужчин до 55 лет, распространенность НАЖБП без сердечно-со- судистых заболеваний находилась на уровне 41%, при наличии субклинического атеросклероза - 67% [4]. Заболевание представлено 2 формами: жировой ге- патоз (жировая дистрофия печени без воспаления) и неалкогольный стеатогепатит (жировая инфильтрация с морфологическими признаками воспаления). Осо- бого внимания заслуживает доказанная ассоциация НАЖБП с коронарным и церебральным атероскле- розом, а также сахарным диабетом (СД) 2 типа [2, 7, 12]. В ряде отечественных [1, 3] и зарубежных [5, 9, 11] публикаций наличие жировой дистрофии печени и поджелудочной железы в сочетании с абдоминальным ожирением является одним из критериев метабо- лического синдрома, определяющего высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у этой категории пациентов. Клиническая картина НАЖБП скудная и неспеци- фичная, в связи с чем основную диагностическую ценность представляют результаты визуализирую- щих методик (ультразвуковое исследование - УЗИ, компьютерная и магнитно-резонансная томография) и применение панелей комплекса биохимических маркеров. Математическая обработка полученных данных дает представление о возможной некрово- спалительной активности, инсулинорезистентности, стадии фиброза и стеатоза, позволяет провести дифдиагностику между алкогольным и неалкогольным поражением печени [3, 6, 11]. В настоящее время появилась дополнительная возможность неинвазивной оценки степени фиброза и стеатоза печени - определение ее эластичности [8]. Изменение структуры печени за счет увеличения жирового и/или соединительнотканного компонен- тов повышает ее жесткость, что можно оценить при использовании механоэластографии. Данное ис- следование уже успешно применяется у пациентов с циррозом печени для контроля эффективности проводимой комплексной терапии, что позволило отказаться от дорогостоящей и инвазивной тонко- игольной аспирационной биопсии. Внедрение этой методики у пациентов с НАЖБП позволит сделать 98 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования предварительное заключение о морфологических из- менениях печеночной паренхимы, определить стадию заболевания, скорректировать проводимую терапию и дальнейший прогноз. Цель исследования. Выявить характерные осо- бенности обмена холестерина и состояния системы кровообращения у военнослужащих-мужчин с на- чальным фиброзом на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Материалы и методы. В клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) при проведении углубленного медицин- ского обследования у 102 военнослужащих-мужчин в возрасте 41±5,5 лет были выявлены ультразвуковые и дополнительные признаки НАЖБП. По результатам выполненной транзиентной эластографии были сфор- мированы 2 группы: I - 39 мужчин с начальными ста- диями фиброза (F1-F2 стадии по критериям между- народной группы по изучению гепатитов (METAVIR)) в возрасте 40±6,5 лет; II группа - 63 человека с нормаль- ной эластичностью печени в возрасте 42,2±5,3 лет. У обследованных оценивались жалобы, наличие в анамнезе гепатобилиарных заболеваний, объектив- ный статус (включая антропометрию - расчет индекса массы тела (ИМТ) и измерение окружности талии (ОТ)). Проводилось биохимическое исследование крови: общий холестерин и липопротеиды низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП), высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГЛ), коэффициент атероген- ности (КА), аполипопротеиды А1, В и их соотношение (апо А1, апо В, апо В/апо А1), аспарагиновая (АСТ) и аланиновая аминотрансферазы (АЛТ), гаммаглу- тамилтранспептидаза (ГГТП), общий билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ). Для оценки структуры камер и функции сердца определялся индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ), объем левого предсердия (ЛП), систолическая и диастолическая функции. С помощью соответствующих ультразвуко- вых методов оценивалась толщина комплекса интима- медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА), а также наличие жировой дистрофии печени. Эластичность паренхимы печени определяли на аппарате «FibroScan 502», ригидность сосудистого русла исследовалась на сфигмографе «VaSera 1500» с расчетом скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), сердеч- но-лодыжечно-сосудистого (СЛСИ) и лодыжечно- плечевого индексов (ЛПИ). Все обследуемые давали информированное согласие. В исследование не вклю- чались пациенты с ассоциированными клиническими состояниями, СД 2 типа, инфекционным поражением печени, болезнями накопления, употребляющие алко- голь в токсических дозах. Клиническое исследование было одобрено этическим комитетом ВМА (протокол № 169 от 22.12.2015 г.) и выполнялось в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации [13]. Статистическая обработка результатов прово- дилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10 for Windows. Оценка соответствия распределения количественных признаков нормаль- ному закону распределения или близкому к нему осуществлялась с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Результаты являлись показателями среднего значения признака (М) и его среднего квадратического отклонения (СКО). При сравнении количественных показателей в группах использовался параметрический t-критерий Стьюдента. Связь между качественными признаками оценивалась с помощью критерия χ2-квадрат Пирсона. Результаты и их обсуждение. У большинства обследуемых с НАЖБП отсутствовала ее выраженная клиническая симптоматика (диспептический, болевой абдоминальный синдром), что в целом является харак- терной чертой начальных стадий этого заболевания. Абдоминальное ожирение как один из факторов риска НАЖБП было более характерно для военнослужащих I группы (50%) при сравнении с мужчинами II группы (33%, p>0,05). У обследуемых с начальным фиброзом печени по сравнению со II группой также отмечалось не- которое недостоверное превышение таких показателей алиментарного статуса, как ИМТ и ОТ (29,9±3,6 кг/м2 и 95±11 см; 27,5±3,6 кг/м2 и 91±13,5 см соответственно, p>0,05). Наличие в анамнезе НАЖБП было выявлено у 50 и 33% мужчин I и II групп соответственно (p>0,05). Пониженная физическая активность определялась в группах у 27-28 % военнослужащих; недостаточное упо- требление в пищу сырых овощей и фруктов наблюдалось у 60% мужчин обеих групп. У пациентов с начальными стадиями печеночного фиброза выявлены более высо- кие значения общего холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП, ТГЛ, ЛПОНП) и КА при сохранении адекватного количества белков-переносчиков (табл. 1). В целом нарушения липидного спектра были диа- гностированы у 71% мужчин I группы и 55% военнос- лужащих II группы (p>0,05). Наиболее частым видом дислипидемии в I группе оказался II В тип по Фреде- риксону (57%), во II группе - 18% (χ2=3,5; p=0,01); II A тип встречался у 14 и 36% пациентов соответственно (p>0,05). Таблица 1 Особенности липидного обмена в группах, M±СКО Показатель I группа II группа p Общий холестерин, ммоль/л 5,8±0,7 5,5±0,7 >0,05 ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,6±0,25* =0,03 ЛПНП, ммоль/л 3,7±0,9 3,4±1,2 >0,05 ЛПОНП, ммоль/л 1,0±0,4 0,65±0,3* =0,05 ТГЛ, ммоль/л 2,0±0,7 1,3±0,6* =0,04 КА, у. е. 3,5±1,1 2,7±0,8 >0,05 апо А1, мг/дл 173±57 157±30 >0,05 апо В, мг/дл 127±17 108±20 =0,05 апо В/апо А1 0,85±0,27 0,7±0,26 >0,05 Примечание: * - p<0,05. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 99 Клинические исследования По результатам ультразвукового исследования сердца в целом у военнослужащих обеих групп определялась нормальная эхоструктура его камер и удовлетворительные параметры систолической и диастолической функции. Показатели, характеризую- щие ригидность артериального русла - СРПВ, СЛСИ, ЛПИ, - в выборке находились в пределах референтных интервалов. При начальном фиброзе печени у воен- нослужащих-мужчин отмечались большие значения ТИМ при сравнении со II группой (p=0,01). При этом частота выявляемого субклинического атеросклероза ОСА в I группе составила 65%, а во II группе - 35 % (χ2=2,2; p=0,04), таблица 2. Таблица 3 Биохимические показатели печени в группах, M±СКО Показатель I группа II группа p АЛТ, Ед/л 70,5±24 52±15* =0,03 АСТ, Ед/л 36,2±10,1 22,5±5,3 >0,05 Общий билирубин, мкмоль/л 15,1±8,5 11,3±4,2 >0,05 ЩФ, ммоль/л 81,0±9,0 91,3±16 >0,05 ГГТП, ммоль/л 72,8±22,4 37,6±6,7* =0,02 Примечание: * - p<0,05. Таблица 2 Оценка состояния сердца и сосудистого русла в группах, M±СКО Рис. Оценка упругоэластических свойств печеночной паренхимы в группах Примечание: ОТС - относительная толщина стенок, ФВ - фракция выброса ЛЖ, Е/А - диастолическая функция ЛЖ; * - p<0,01. У пациентов с начальным фиброзом печени отме- чались несколько больший уровень цитолитической активности (АЛТ; p=0,03) и холестатические прояв- ления (ГГТП; р=0,02) по сравнению с военнослужа- щими с нормальной эластичностью печени (табл. 3). Указанные в таблице 3 биохимические изменения в сочетании с данными механоэластографии (рисунок) могли свидетельствовать о переходе НАЖБП у обсле- дуемых I группы в стадию стеатогепатита, развитии некробиотического поражения печеночной паренхи- мы и ее фиброзирования. Таким образом, у военнослужащих-мужчин с на- чальным фиброзом на фоне НАЖБП был выявлен ряд характерных клинических и лабораторно-инструмен- тальных особенностей. Абдоминальное ожирение че- рез активацию адипокинового каскада способствует развитию инсулинорезистентности, в том числе и печеночной. Вследствие этого явления повышается уровень свободных жирных кислот в перифериче- ской крови, а их конверсия ведет к увеличению кон- центрации триглицеридов в кровеносном русле и в самой печени. Этот факт подтверждается высокой частотой дислипидемии II B типа в I группе и другими атерогенными изменениями липидного спектра [2]. В свою очередь, наличие атерогенной дислипидемии в сочетании с печеночной дисфункцией и инсулино- резистентностью создает все предпосылки для по- вреждения эндотелия и развития атеросклероза [10]. Взаимодействием этих факторов объясняется прак- тически двукратное превышение частоты начальных атеросклеротических изменений ОСА при начальном фиброзе печени. Разрастание соединительной ткани в печени наи- более часто является результатом некровоспалитель- ных реакций [3]. При условии отсутствия вирусной ин- вазии, болезней накопления, сосудистых аномалий и лекарственного повреждения основной причиной мо- жет служить переход НАЖБП от жировой дистрофии (гепатоз) в стадию воспаления (стеатогепатит). Таким образом, нарушение эластичности печени в сочетании с клиническими признаками ожирения, ультразвуко- вой картиной жировой печеночной дистрофии, а также дислипидемией может рассматриваться в качестве дополнительного критерия стеатогепатита. В свою очередь, фиброз печени метаболической этиологии ассоциирован с начальным атеросклеротическим ремоделированием, что позволяет расценивать его в качестве фактора риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. 100 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Выводы 1. Нарушение эластичности печени ассоциирова- но с абдоминальным ожирением, дислипидемией и повреждением сосудистой стенки, что указывает на взаимосвязь и общность данных заболеваний. Наи- более вероятным связующим звеном перечисленных состояний является инсулинорезистентность. 2. Выявление фиброза при неалкогольной жировой болезни печени следует рассматривать в качестве фактора риска прогрессирования как печеночной, так и сердечно-сосудистой патологии.

About the authors

A V Gordienko

I I Zhirkov

D Yu Serdyukov

Email: serdukovdu@yandex.ru

References

Supplementary files