Experience with the use of daptomycin in patients with infective endocarditis oncohematological and cardiosurgical profile

Abstract


The study of the effectiveness of antibacterial therapy with daptomycin in the treatment of gram-positive infection in 44 patients with infectious endocarditis was conducted. Primary infectious endocarditis developed in 15 patients, including 3 patients who were observed for oncohematological diseases (acute leukemia, myelodysplastic syndrome). In 29 patients secondary endocarditis was diagnosed, among the secondary forms of the disease endocarditis prevailed after cardiac surgery. In 32 patients, the bacteriological study revealed the pathogen. Among the identified pathogens included: 7 patients - methicillin-sensitive S. aureus,5 - methicillin-resistant S. aureus, 3 - methicillin-resistant S. Epidermidis in 9 - Enterococcus faecalis, 8 - Streptococcus bovis. All patients were prescribed antibacterial therapy with daptomycin, in monotherapy and in combination with beta-lactams, and surgical treatment was also performed. The average dose of daptomycin was 6,9±0,8 mg/kg/ day, the average duration of treatment 26,2±9,4 days. In 20 (45,4%) patients, repeated surgical treatment with a positive result were performed, there were no fatal outcomes among the operated patients. Of the 44 patients treated with daptomycin, 5 died (due to the inability to provide surgical treatment), in 1 case an early relapse of infectious endocarditis developed, in other cases there was a positive dynamics on the background of treatment, the resolution of infectious complications. No cases of resistance of the infectious agent to daptomycin have been reported. Thus, the use of daptomycin in the treatment of gram-positive infections in patients with cardiosurgical and oncohematological profile is justified and shows good results in tolerability and effectiveness both in monotherapy and in combination with other antibiotics.

Full Text

Введение. Развитие инфекционных осложнений в таких областях, как кардиохирургия и онкогематолгия представляют собой значительную проблему. Паци- енты таких отделений имеют высокий риск развития инфекций, обусловленных грамположительными патогенами, особенно при выполнении различных ин- вазивных вмешательств, связанных с имплантацией инородных тел (порты, венозные катетры, клапаны сердца, сосудистые протезы, эндокардиальные си- стемы для электрокардиостимуляции) [2, 4, 10, 13]. Несмотря на проводимую антибактериальную тера- пию регистрируются случаи развития инфекционного эндокардита (ИЭ) - жизнеугрожающего заболевания, сопровождающегося даже в современных условиях существенным риском неблагоприятного исхода, который в отсутствие лечения наступает практически неизбежно. Заболеваемость ИЭ регистрируется во всех странах мира и в Российской Федерации составляет более 10000 человек в год, из которых около 2500 нуждаются в хирургическом вмешательстве. Мужчины заболевают в 1,5-3 раза чаще, чем женщины. Чаще заболевают лица трудоспособного возраста (20-50 лет), 25% всех случаев фиксируется в возрастной группе от 60 лет и старше. Частота первичного ИЭ составляет 41,1-69,7% [7]. Протезный эндокардит (ПЭ) составляет 10-20% от всех случаев заболевания ИЭ. Риск заболевания значительно выше в первые шесть месяцев после имплантации протеза, но обнаружение госпитальной флоры в крови и на удаленных протезах в течение года, переместили сроки раннего ПЭ до 12 месяцев [7]. Причиной раннего протезного эндокардита ста- новится инфицирование во время операции или в раннем послеоперационном периоде через катетеры (в основном центральные) инфекционными агентами. В онкогематологии развитие данного осложнения обусловлено кардиотоксичностью некоторых схем лечения, а также глубоким снижением иммунитета и адаптации организма к воздействию патогенной микрофлоры. Важнейшей проблемой терапии ИЭ является ра- стущая полирезистентность возбудителей к наиболее часто применяемым антибиотикам. В большинстве 18 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования случаев причиной инфекционного эндокардита у взрослых являются: Streptococcus viridans, S. aureus, Streptococcus bovis, Enterococci и редко встреча- ющиеся бактерии из группы HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella и Kingella) (3%) [4]. Появление полирезистентных штаммов стафило- кокка, энтерококка, пневмококка и других микроорга- низмов привело к снижению эффективности наиболее часто применяемых режимов антибактериальной терапии ИЭ, в том числе к ванкомицину. Последний имеет ряд особенностей, которые ограничивают кли- ническую эффективность (медленное развитие бакте- рицидного эффекта, недостаточное проникновение в ткани, низкая активность в биопленках и выраженная нефротоксичность). Проведенные клинические ис- пытания и внедрение в клиническую практику дапто- мицина позволило снизить летальность и улучшить прогноз [1, 4, 9]. Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отно- шении грамположительных бактерий. В присутствии ионов кальция он связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состо- янии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приво- дит к стремительному ингибированию синтеза белка, дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты и гибели клетки с незначительным лизисом. In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганиз- мов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «кон- центрация-время»/минимальная ингибирующая кон- центрация) и Сmax/МИК (максимальная концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием [1]. В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам - EUCAST) даптомицина составляет ≤1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет >1 мг/л входят природно-устойчивые грамотрицатель- ные микроорганизмы. Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в том числе метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние по- слеоперационные эндокардиты). Фармакологическое взаимодействие с другими лекарственными средствами ограничено, так как препарат имеет минимальный метаболизм in vivo и не ингибирует цитохром Р450. Даптомицин имеет концентрационно-зависимую фар- макокинетику (эффективность пропорциональна зна- чению пиковой концентрации), период полувыведения составляет 8 ч., длительность постантибиотического эффекта около 7 ч., что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки. Линейная фармакокинетика даптомицина предотвращает его кумуляцию, что определяет хо- роший профиль безопасности и минимизацию риска побочного действия [1, 12]. Цель исследования. Определение эффектив- ности и безопасности применения даптомицина при лечении ИЭ, вызванного грамположительной микро- флорой у больных онкогематологического профиля с нейтропениями и у больных кардиологического профиля после кардиохирургических вмешательств. Материалы и методы. Исследование прово- дилось на базах Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Городской Покровской больницы (Санкт- Петербург), Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (Москва) с 2012 по 2018 г. Всего в исследование было включено 44 больных, из которых 33 мужчины и 11 женщин. Возраст больных от 30 до 80 лет, средний возраст составил 57,6±15,3 лет, больных старше 60 лет - 20. Результаты и их обсуждение. Первичный ИЭ развился у 15 больных, в том числе у 3 больных, на- блюдавшихся по поводу онкогематологических за- болеваний (острый лейкоз, миелодиспластический синдром). У 29 больных был диагностирован вторич- ный эндокардит. Среди вторичных форм эндокардита нарастает частота ИЭ, ассоциированного с оказанием медицинской помощи. В нашем исследовании до- минировал эндокардит после кардиохирургичсеких вмешательств - 15 больных, из которых 11 - после протезирования клапана, 4 - после установки элек- трокардиостимулятора/кардиовертера дефибрил- лятора. В современной литературе представлены данные, что частота развития ИЭ, ассоциированного с медицинскими вмешательствами растет во всем мире и достигает 34,2-53% [2, 5, 6, 11, 13]. Среди вто- ричных форм регистрировался ИЭ на фоне пролапса митрального клапана, ревматических заболеваний, врожденных пороков сердца. Входными воротами инфекции были нозокоми- альные причины, в том числе инфицирование цен- трального венозного катетера, также ИЭ развивался на фоне мочевой инфекции, стоматологических вме- шательств, инфекций кожи [9]. Наличие инфекции констатировали на основании клинической картины, лабораторных и микробиологи- ческих исследований. У 32 пациентов при проведении бактериологического исследования был выявлен воз- будитель. По данным Дехнич А.В. [1], Nadrah K. [9], Popov A.F. [10], частота выявления возбудителя со- ставляет 79-90%. Так, среди выявленных возбудите- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 19 Клинические исследования лей имели место: у 7 пациентов - метициллин-чувстви- тельный S. aureus, у 5 - метициллин-резистентный S. aureus, у 3 - метициллин-резистентный S. Epidermidis, у 9 - Enterococcus faecalis, у 8 - Streptococcus bovis. Выявление Enterococcus faecalis обусловлено преоб- ладанием мужчин пожилого возраста. Основными клиническим проявлением заболева- ния была лихорадка более 38оС. Проявления деком- пенсации сердечной недостаточности с падением фракции выброса левого желудочка регистрирова- лись в 90% случаев, также регистрировались нару- шения ритма и проводимости у 17 (38,6%) больных, вторичная нефропатия - у 12 (27,3%) больных, пора- жение кожи и слизистых - у 3 (6,81%). Преобладало моноклапанное поражение с преимущественным поражением аортального клапана - 16 (36,4%) паци- ентов, реже митрального - 13 (29,6%) пациентов. По- ражение трехстворчатого клапана регистрировалось у 5 пациентов, что обусловлено инфицированием электрокардиостимулятора. У 6 больных отмечалось поражение обоих клапанов. У больных кардиохирур- гического профиля среднее время от операции до развития ИЭ составило 9±3,2 месяца. Тромбоэмболические осложнения регистрирова- лись более чем в половине случаев. Так, у 8 пациентов регистрировалась тромбоэмболия головного мозга, у 7 - тромбоэмболия легких, в 10 случаях - тромбоэмбо- лия серезенки. Вегетации на клапанах при выполнении трансторакальной и чреспищеводной эхокардиогра- фии (ЧПЭхоКГ) были выявлены у 40 (90,9%) пациентов, абсцессы фиброзного кольца/створок клапанов - 9 (20,4%) пациентов, перфорация створок - 4 (9,1%) пациента. Однако приоритет отдавался ЧПЭхоКГ, так как данное исследование обладает значительными преимуществами. Во-первых, ультразвуковой датчик прилежит к задней поверхности левого предсердия, их разделяет лишь стенка пищевода и перикард, не ослабляющие ультразвуковой сигнал. Отсутствие акустических препятствий позволяет оптимально ви- зуализировать все структуры сердца, в особенности предсердия, луковицу аорты, атриовентрикулярные и аортальный клапаны, межпредсердную и межже- лудочковую перегородки. Во-вторых, для проведения ЧПЭхоКГ используют датчики с более высокой часто- той (5-7 МГц), что позволяет оценивать морфологи- ческие структуры размерами до 1-2 мм. В-третьих, разработаны мультиплановые трансэзофагеальные датчики, позволяющие изменять плоскость сканиро- вания без изменения его положения, обеспечивать качественное изображение интересующих структур сердца, небольших абсцессов [7, 14]. Дополнительно (по показаниям) выполнялось магнитно-резонансная томография сердца для бо- лее точной оценки поражения клапанного аппарата сердца и сердечной мышцы. Также рекомендуется выполнять позитронно-эмиссионную томографию и однофотонную компьютерную томографию [7]. Акцент в лабораторной диагностике был направлен на оценку динамики маркеров воспалительного процесса, таких как, С-реактивный протеин, фибриноген, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Также всем пациентам выполнялась прокальцитониновая проба, однако ее уровень в нашем исследовании не обладал высокой диагностической значимостью. Некоторым больным выполнялся анализ крови на пресепсин, который является неспецифическим маркером острой воспалительной реакции и обладает большей чув- ствительностью в диагностике сепсиса и ИЭ. Среднее значение у 14 пациентов составило 784,1±452,6 пг/мл (норма 373 пг/мл). Учитывая возможные побочные эффекты, регу- лярно оценивалась функция печени (аланинамино- трансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин), почек (креатинин с подсчетом скорости клубочковой фильтрации). В биохимическом анализе крови определялась выраженная диспротеинемия, обусловленная снижением альбуминов и увеличением содержания g-глобулинов. В ряде исследований ре- гистрировались побочные эффекты препарата в виде развития миопатий, что обуславливало повышение уровня креатинфосфокиназы. В нашем исследовании уровень данного фермента не превышал 3 верхних пороговых величины и не послужил поводом для от- мены антибиотика. В общеклинических анализах крови отмечалась характерная триада симптомов: анемия, лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Однако у больных онкогематоло- гического профиля оценка данных параметров была затруднена по причине основного заболевания. С целью лабораторной оценки тяжести сердечной недостаточности всем больным выполнялся анализ крови на Nt pro-BNP (N-терминальный фрагмент моз- гового натрийуретического пептида). У всех больных значение Nt pro-BNP выходило за рамки максималь- ного референтного значения лабораторного набора и составляло на момент постановки диагноза ≥9000 пг/мл, что свидетельствовало о наличии выраженной сердечной недостаточности. В динамике отмечалось постепенное снижение данного показателя, при вы- писке пациентов среднее значение Nt pro-BNP со- ставляло 4657±2344 пг/мл (норма 0-150 пг/мл). После верификации диагноза всем пациентам назначалась антибактериальная терапия. В качестве антибиотика первого ряда даптомицин был назначен 19 (43,2%) пациентам. Во всех остальных случаях даптомицин назначался во вторую и третью очередь, что обусловлено безуспешностью применения других антибактериальных схем. У 14 больных, в том числе больных онкогематологического профиля, проводи- лась комбинированная антибактериальная терапия даптомицин + бета-лактамы. Средняя доза препарата составила 6,9±0,8 мг/кг/день, средняя длительность лечения 26,2±9,4 суток (рекомендуемая доза дапто- мицина для взрослых - 6 мг/кг 1 раз в стуки в течение 2-6 недель). Нормализация температуры тела отме- чалась на 3-4 сутки. В большинстве случаев побоч- ных эффектов со стороны почек, а также клинически значимых миопатий зарегистрировано не было. У 20 20 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования (45,4%) пациентов было выполнено повторное хи- рургическое лечение с положительным результатом, летальных исходов среди оперированных больных не было. Часть больных не была оперирована из-за тяжести состояния, из которых 5 умерли. Из 44 больных, получавших лечение даптомици- ном, умерло 5, в 1 случае развился ранний рецидив ИЭ, в остальных случаях отмечалась положительная динамика на фоне лечения, разрешение инфекцион- ных осложнений. По данным Guleri A. [6], Rabkin D.G. [11], Sohail M.R. [13], у 80-90% больных, получавших лечение даптомицином, терапия была успешной. Случаев резистентности инфекционного агента к даптомицину зарегистрировано не было. Заключение. Использование даптомицина при лечении грамположительных инфекций у больных кардиохирургического и онкогематологического про- филя оправдано и показывает хорошие результаты по переносимости и эффективности как в варианте моно- терапии, так и в комбинации с другими антибиотиками. В случае ИЭ и невозможности выявления инфек- ционного возбудителя использование даптомицина возможно, но после доказанной неэффективности использования других антибактериальных схем. Про- ведение антибактериальной терапии в рекомендо- ванных дозировках и в рекомендованный промежуток времени не исключает повторного хирургического лечения в ранние сроки при наличии показаний.

References

  1. Дехнич, А.В. Даптомицин: обзор фармакологических, клини- ческих и микробиологических параметров / А.В. Дехнич, А.И. Данилов // Клин. микробиол. и антимикробная хими- отерапия. - 2010. - № 12 (4). - С. 295-313.
  2. Baddour, L.M. Clinical practice. Infections of cardiovascular implantable electronic devices / L.M. Baddour, Y.M. Cha, W.R. Wilson // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 367. - P. 842-849.
  3. Canton, R. A potential role for daptomycin in enterococcal infections: what is the evidence? / R. Canton, R. Chaves, A. Johnson // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - № 65. - P. 1126-1136.
  4. Fowler, V.G. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus / V.G. Fowler [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 355. - P. 653-665.
  5. Gaca, J.G. Outcomes for endocarditis surgery in North America: a simplified risk scoring system / J.G. Gaca [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2011. - № 141. - P. 98-106.
  6. Guleri, A. Effectiveness and safety of daptomycin in patients with infective endocarditis undergoing heart valve replacement: a subgroup analysis from real-world data / A. Guleri, R. Utili, P. Dohmen, K. Hamed // Ther. Adv. Infect. Dis. - 2017. - № 4 (2).- P. 41-47.
  7. Habib, G. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Habib [et al.] // Eur. Heart. J.- 2015. - № 364 (4). - P. 3075-3128.
  8. Kang, D.H. Early surgery versus conventional treatment for infective endocarditis / D.H. Kang [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366. - P. 2466-2473.
  9. Nadrah, K. Antibiotic combinations with daptomycin for treatment of Staphylococcus aureus infections / K. Nadrah, F. Strle // Chemotherapy Research and Practice. - 2011. - № 2011. - Р.10.
  10. Popov, A.F. Daptomycin as a possible new treatment option for surgical management of Methiillin-resistant Staphylococcus aureus sternal wound infection after cardiac surgery / A.F. Popov, J.D. Schmitto, T. Tirilomis // J. Cardiothorac Surg. - 2010. - № 5 (1). - Р. 57.
  11. Rabkin, D.G. Long-term outcome for the surgical treatment of infective endocarditis with a focus on intravenous drug users / D.G. Rabkin [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2012. - № 93. - P. 51-57.
  12. Safdar, N. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin / N. Safdar, D. Andes, W.A. Craig // Antimicrob Agents Chemother. - 2004. - № 48. - P. 63-68.
  13. Sohail, M.R. Infective endocarditis complicating permanent pacemaker and implantable cardioverterdefibrillator infection / M.R. Sohail [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2008. - № 83. - P. 46-53.
  14. Thuny, F. Impact of cerebrovascular complications on mortality and neurologic outcome during infective endocarditis: a prospective multicentre study / F. Thuny [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - № 28. - P.1155-1161.

Statistics

Views

Abstract - 102

PDF (Russian) - 73

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Khubulava V.G., Turin V.P., Koltsov A.V., Fisun A.Y., Fisun A.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies