Functional magnetic resonance imaging tomography in assessing the functional state of the brain in patients with opioid addiction

Abstract

The possibilities of functional magnetic resonance imaging in the diagnosis of opioid dependence syndrome are considered. It is known that opioid addiction is one of the leading problems of modern narcology. Despite the fact that the number of researches of the neurobiological effects of opioids is increasing every year, the pathogenetic effects of dependence on this narcotic substance are still not fully understood. Functional magnetic resonance imaging rest allows one to assess the functional connectivity of the remote from each other parts of the brain and makes a great contribution to understanding the mechanisms of development of addictive disorders in general. In patients with opioid dependence, an analysis was made of the neural network of the passive mode of the brain (default mode network). This resting network is associated with the processes of control and thinking, including emotional and cognitive components, and consists of medial frontal regions, posterior cingulate sections, precuneus, lower parietal and temporal divisions. It was found that, in comparison with the control group, in all patients suffering from opioid dependence, weakened functional connections of all structures of the cerebro-spinal cord system (p<0,05). In this case, changes in the medial prefrontal cortex and precuneus are more pronounced in patients who are in the state of opioid intoxication, and in the parietal-temporal regions in patients who are in a state of remission up to 1 month. The correlation of cortical structures responsible for the «behavior control» system (orbitofrontal cortex, prefrontal cortex) with subcortical structures responsible for emotions in the limbic system was also evaluated. In comparison with the control group, in patients with early remission, weakened functional connections between cortical structures and left contiguous nucleus, almond-shaped body from two sides. In patients in a state of intoxication in addition to these changes, the functional relationship between the orbital frontal cortex and the shell on the left has been weakened. The weakening of functional links in the network of the passive mode of the brain in the groups of drug addicts suggests that they have violated the processes of control, thinking and making the right decision. The resulting functional changes can form the basis for creating biomarker maps for patients suffering from opioid dependence, which can be used to guide and evaluate the treatment of this pathology.

Full Text

Введение. Опиоидная наркомания относится к числу наиболее часто встречающихся видов аддик- тивной патологии, уступающих по распространен- ности лишь алкоголизму [1, 11]. Отдельно взятые способы и методики раннего выявления лиц, упо- требляющих опиоидные наркотические вещества, малоинформативны и не отвечают современным тенденциям роста аддиктивной патологии, что требует пересмотра данной концепции в целом с точки зрения комплексной диагностики данных состояний. Этим обусловливается целесообраз- ность поиска дополнительных (к существующим клинико-психопатологическим и лабораторным) комплексных методик диагностики аддиктивных расстройств (прежде всего опиоидной наркомании и алкоголизма), включающих психологические, лабораторные и объективизирующие инструмен- тальные методики, в том числе функциональную и структурную нейровизуализацию. Вместе с тем взгляды на этиологию и патогенез синдрома за- висимости от опиоидов зачастую не совпадают. Внедрение в клиническую практику лучевых функ- циональных методик нейровизуализации может помочь в изучении патофизиологических меха- низмов формирования аддикций, а также оценки эффективности ее лечения [1, 11]. В последние годы в изучении эмоциональных, сенсорных и когнитивных процессов при патологии 72 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования центральной нервной системы (ЦНС) и в норме все активнее начинает применяться новая разно- видность функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) - фМРТ покоя. Последняя по- зволяет оценить функциональную коннективность, которая характеризует функциональную связность удаленных друг от друга отделов головного мозга, что в свою очередь помогает понять функциональ- ную организацию и иерархию головного мозга. В основе получения сигнала при проведении фМРТ покоя лежат низкочастотные колебания временных последовательностей. В отличие от методик исследования, зависимых от выполнения когнитивной нагрузки, использова- ние фМРТ покоя особенно выгодно тем, что она не требует активного участия пациента, что позволяет исключить субъективизм и исследовать локальные нейронные реакции и межрегиональные связи для всех областей мозга в рамках одного и того же ис- следовательского протокола [14]. Функциональная МРТ покоя помогает шире взглянуть на функцио- нальные связи между различными участками ЦНС как в норме, так и при патологии различного генеза. Функциональная коннективность в ближайшие годы может стать основой для разработки биомаркеров психических расстройств и нейродегенеративных заболеваний, а также для оценки эффективности проводимой терапии [2, 3]. Нейросеть пассивного режима работы головного мозга (СПРР) связана с процессами контроля и мышления, включая эмоци- ональные и когнитивные его компоненты, и состоит из медиальных лобных областей (МЛО), задних от- делов поясной извилины, предклинья (ПКл), нижних теменных и височных отделов (НТВО) [2]. Героиновая зависимость - тяжелое рецидивиру- ющее расстройство, связанное с нарушением когни- тивного контроля за дозой и частотой употребления этого психоактивного вещества и сформированным абстинентным синдромом [5]. При хронической нар- котической или алкогольной интоксикации передние отделы мозга оказываются в едином сложном зам- кнутом состоянии возбуждения с участием систем «награды», «побуждения к действию», «эмоциональ- ной памяти», «когнитивного контроля». Локально система «награды» расположена в добавочном ядре и бледном шаре; система «побуждения к действию» - в орбитофронтальной и подмозолистой коре; система «эмоциональной памяти» - в миндалине и гиппокампе; система «когнитивного контроля» - в префронтальном и орбитофронтальном кортексе и передней ободочной извилине. Предполагается, что снижение чувствительности системы «награды» к естественным стимулам, нарушение деятельности и ослабление системы «когнитивного контроля» или, напротив, увеличение активности систем «эмоциональной памяти», «побуждения к действию» приводит к «замыканию аддиктивного круга» и раз- витию зависимости. Функция принятия решения осуществляется в нескольких областях мозга [4, 13] и может требовать обмена информацией через двигательные, эмоциональные и когнитивные зоны коры [7, 8]. Два отдельных, но взаимосвязанных функциональных пути вносят свой вклад и способ- ствуют принятию «здорового» для наркозависи- мого решения. Первый - это путь «сверху вниз», исходящий из лобной коры, которая осуществляет исполнительный контроль над компульсивными импульсами подкорковых структур (например, из полосатого тела) [6, 10]. Второй - это путь «снизу- вверх», происходящий из подкорковых структур, которые пытаются преодолеть торможение коры [9, 12]. Таким образом, функциональная целостность корковых и подкорковых схем является ключевым компонентом в способности выбирать правильные действия, соответствующие конкретной ситуации, в частности связанной с воздержанием от приема наркотиков. Цель исследования. Оценить функциональное состояние головного мозга у пациентов с синдро- мом зависимости от опиоидов с применением фМРТ. Материалы и методы. Исследование проведе- но на кафедре рентгенологии и радиологии Воен- но-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) в период с 2015 по 2017 г. Обследованы 82 мужчины в возрасте 30,9+2,6 лет, из них 64 чел. страдали синдромом зависимости от опиоидов в течение 9,1+3,4 лет, проходили лечение в клинике психиа- трии и токсикологическом отделении клиники воен- но-полевой терапии (ВПТ), а также в Межрайонном наркологическом диспансере № 2. Все пациенты были осмотрены психиатром-наркологом, который подтверждал наличие критериев для включения в исследование. В контрольную группу (КГ) вошли 18 здоровых испытуемых в возрасте 27,7+1,3 года без призна- ков зависимости от наркотических и психотропных веществ. С целью последующей оптимальной обра- ботки нейрофункциональных данных все пациенты, страдающие синдромом зависимости от опиоидов, по срокам давности прекращения употребления наркотиков были разделены на четыре подгруппы: 1-я подгруппа - 16 (25%) пациентов в состоянии ге- роиновой интоксикации, 2-я подгруппа - 15 (23,4%) пациентов с ремиссией до 1 месяца, 3-я подгруппа - 16 (25%) пациентов с ремиссией от 1 до 6 месяцев и 4-я подгруппа - 17 (26,6%) человек с длительной ремиссией более 6 месяцев (7,3+2,2 года). Все испытуемые были проинформированы о про- водимом исследовании и подписали информирован- ное добровольное согласие. Критерием исключения из эксперимента было подтвержденное при МРТ на- личие грубых морфологических изменений в головном мозге и отказ от проведения исследования. Четыре пациента из 3-й подгруппы получали поддерживаю- щую терапию антидепрессантами из группы селек- тивных ингибиторов обратного захвата серотонина. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 73 Клинические исследования Поэтому за 5 дней до запланированного исследования они добровольно прекращали прием препаратов, а после проведенной МРТ незамедлительно возобнов- ляли лечение. Пациенты из 1-й подгруппы получали опиоиды (трамадол в дозе до 250 мг/сут) в рамках краткосрочной заместительной терапии для умень- шения степени тяжести абстинентных расстройств. В исследование также были включены пациенты с диагнозом острого парентерального отравления опиоидами, доставленные скорой медицинской по- мощью в токсикологическое отделение клиники во- енно-полевой терапии. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе для проведения фМРТ осуществлялись сле- дующие процедуры: отбор пациентов с диагнозом «синдром зависимости от опиоидов», изучение их медицинской документации, сбор анамнеза, опре- деление актуального состояния больного, стажа употребления им наркотических веществ. Пациенты моложе 18 и старше 40 лет, злоупотреблявшие дру- гими психоактивными веществами, не относящимися к классу опиоидов, не включались во второй этап ис- следования. На втором этапе выполнялась фМРТ на магнит- но-резонансном томографе «Toshiba Vantage Titan» с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл с исполь- зованием последовательности FE-EPI RS-FMRI (RS- fMRI). Для морфологической оценки головного мозга применялись традиционные последовательности МРТ, а для наложения карт активаций на структуры головного мозга использовалась последовательность ISOTROPIC-FE 3D. При проведении МРТ пациент в аппарате на- ходился в положении лежа на спине, область сканирования - голова с применением головной катушки. При сканировании пациенту давались указания ни о чем не думать и не совершать даже самых минимальных движений. При выполнении последовательности фМРТ покоя пациент лежал в состоянии полного покоя в течение 6 мин без предъявления каких-либо стимулов. Суть данной методики состоит в выявлении стойких функцио- нальных связей между структурами головного мозга или же их отсутствия. Далее следовал этап постпроцессинговой обра- ботки и собственно статистического анализа. Изна- чально получались файлы изображений в формате DICOM. С помощью программы MRIConvert формат файлов менялся с DICOM на NIFTI. На базе программ- ного обеспечения MATLAB (Neural Network Toolbox) инсталлировался и запускался пакет CONN Functional Connectivity Toolbox 17, который выполнял пред- обработку полученных данных отдельно для каждого исследования. Стадия препроцессинга включала коррекцию движения, пространственную нормализациию и сглаживание изображений согласно требованиям программного обеспечения (рис. 1). В ходе этапа предобработки изображения каждо- го испытуемого преобразовывались в стандартизи- рованное анатомическое пространство. Простран- ственную нормализацию изображений осуществляли путем создания стандартного шаблона с использова- нием аффинных жестких и нелинейных преобразова- ний (деформации или искривления изображений для 3D-обработки). Аффинное преобразование прово- дилось по 12 параметрам (3 смещения изображения, 3 перемещения в пространстве, 3 вращения по осям Рис. 1. Обработка функциональных данных с помощью статистического параметрического картирования 74 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования x, y, z и 3 изменения размера изображения). Изна- чальный размер воксела составлял 2×2×2мм. После этапа пространственной нормализации выполнялось Гауссовское сглаживание с полушириной, равной 8 мм по осям X, Y, Z. Изменения в каждом вокселе оце- нивались в соответствии с общей линейной моделью. Вслед за этапом шумоподавления и двухуровневой обработки оценивалась корреляция на основе «ин- тересующих» исследователя зон. В результате из перестроенных, нормализованных и сглаженных изображений строились 2 статистические t-карты, характеризующие соответственно активации и функциональные угнетения структур мозга в ответ на предъявление вышеописанного стимульного ма- териала. Следующей стадией был групповой анализ, в процессе которого методом одновыборочного t-теста проводилось выявление типичных для каждой группы изменений B.O.L.D.-сигнала с получением параметрических карт для каждой из них. Уровень статистической значимости не превышал порог p=0,05 для р-FDR (предел ложного обнаружения - вероятность ложноположительной связности между вокселями, False Discovery Rate). Для каждого паци- ента определялось количество и локализация участ- ков активации в проекции вещества головного мозга. Результаты представлялись в графическом виде с наличием иллюстраций зон активации в проекции головного мозга в трех плоскостях, совмещением с анатомическими структурами, с указанием структур, а также с проекцией на трехмерную реконструкцию поверхности головного мозга. На основе получен- ных данных моделировалось графическое отобра- жение функциональных связей между структурами головного мозга в виде коннектома и в формате 3D с указанием доминантных структур и интенсивности их связности между собой. Все перечисленные этапы обработки нейрофунк- циональных данных предъявляли высокие требования к аппаратной составляющей. Анализ проводился с применением компьютера с процессором Intel Xeon 8 ядер, 32 потока и с объемом оперативной памяти не менее 32 Гб на основе операционной системы MacOS Sierra. Результаты и их обсуждение. Установлено, что у всех пациентов, страдающих синдромом зави- симости от опиоидов, по сравнению с контрольной группой отмечалось ослабление функциональных связей всех структур СПРР (pFDR<0,05). При этом изменения в СПРР в МЛО и ПКл были более выраже- ны у пациентов 1-й подгруппы, а изменения в СПРР в НТВО были максимально выражены у пациентов 2-й подгруппы. В норме медиальная префронталь- ная кора участвует в процессах принятия решения и регулирования эмоций. У контрольной группы она имела функциональные связи с медиальной фронтальной корой, левым и правым фронтальными полями, левой и правой орбитофронтальной корой, левым прилежащим ядром, правой и левой парацингулярными извилинами. Необходимо отметить, что у пациентов, находящихся в состоянии интоксикации, функциональные связи в СПРР (МЛО) становились ослабленными до статистически недостоверного уровня. Выявлено, что функциональная связь ме- диальной префронтальной коры с предклиньем достоверно увеличивалась у пациентов с ранней ремиссией (табл. 1). Достоверное увеличение связи СПРР (МЛО) с предклиньем в подгруппе ранней ремиссии, воз- можно, связано с восстановлением контроля MPFC над структурами эмоциональной эпизодической памяти и усилением функции осознанной обработки эмоциональной информации у наркозависимых в постабстинентном периоде, что связано с необхо- димостью воздержания от приема наркотиков. В группе пациентов с ремиссией до 1 месяца отчетливо визуализируется обеднение функциональных связей в СПРР (МЛО) (рис. 2). Данный факт следует соотносить с возможным восстановлением нормального функционального коннектома при более длительных сроках ремиссии у наркозависимых. На рисунке 3 представлено простран- ственное отображение функционального коннектома СПРР (МЛО) в формате 3D у пациентов в состоянии ранней ремиссии (а) и в норме (б). Для наглядности на рисунке 4 представлен общий вид сети СПРР (МЛО, НТВО, ПКл) головного мозга пациентов, находящихся в состоянии интоксикации (а) и в норме (б). Показано, что у пациентов с ранней ремиссией отмечается ослабление функциональных связей Таблица 1 Функциональные связи медиальной префронтальной коры с другими структурами головного мозга 2-я подгруппа КГ структура ГМ T value структура ГМ T value Медиальная фронтальная кора 9,19 Медиальная фрон- тальная кора 10,12 Предклинье 8,48* Предклинье 3,81 Левое фрон- тальное поле 7,52 Левое фронталь- ное поле 7,24 - - Правое фронталь- ное поле 8,55 - - Левое прилежащее ядро 3,45 - - Правая орбитоф- ронтальная кора 3,81 - - Левая орбитоф- ронтальная кора 4,06 - - Левая парацингу- лярная извилина 8,37 - - Правая парацингу- лярная извилина 8,09 Примечание: ГМ - головной мозг; T value - уровень интен- сивности связи; * - p<0,05. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 75 Клинические исследования Таблица 2 Функциональная связь орбитофронтальной коры с подкорковыми структурами Таблица 4 Функциональные связи передней и задней поясной извилины 1-я подгруппа 2-я группа структура ГМ T value структура ГМ T value Левая парацингу- лярная извилина 21,97↑ Левая парацингу- лярная извилина 9,35↓ Правая пара- цингулярная извилина 8,49↓ - - Предклинье 8,65↑ - - Левое фронталь- ное поле 6,47↑ - - Примечание: * - p<0,05. Таблица 3 Функциональные связи подкорковых структур 1-я подгруппа 2-я подгруппа структура ГМ T value структура ГМ T value Левая скор- лупа - правая скорлупа 26,79↑ Левая скорлупа - правая скорлупа 8,20↓ Левая скор- лупа - левый таламус 8,20 Левая скорлупа - левая ОФК 6,68↑ Левая скорлупа - левый блед- ный шар 7,67↓ Левая скорлупа - затылочное поле 6,59↑ Левый тала- мус - правый таламус 14,72↓ Правая скорлупа - левый таламус 7,87↑ Левое мин- далевидное тело - правое миндалевид- ное тело 9,49↑ Правый таламус - левый таламус 15,88↓ Правое мин- далевидное тело - правый гиппокамп 10,69↑ - - Примечание: ↑ - увеличение интенсивности связи по сравнению с нормой; ↓ - уменьшение интенсивности связи по сравнению с нормой, p<0,05. между корковыми структурами и левым прилежа- щим ядром, миндалевидным телом с двух сторон. У пациентов в состоянии интоксикации функцио- нальных связей между орбитофронтальной корой и иными подкорковыми структурами достоверно не выявлено. У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, по сравнению с контрольной группой связь «левая орбитофронтальная кора - левая скорлупа» достоверно (p<0,05) увеличивалась (табл. 2). Полученные данные можно трактовать с по- зиций того, что скорлупа отвечает за моторное поведение, подкрепление эмоционального запо- Примечание: ↑ - увеличение интенсивности связи по срав- нению с нормой (p<0,05); ↓ - уменьшение интенсивности связи по сравнению с нормой (p<0,05). минания и играет роль в восприятии презрения и отвращения, что является особенно важным в личностных установках при отказе от наркотиков на ранних сроках. Этот факт следует соотносить с активацией скорлупы по данным фМРТ с выполне- нием нагрузочного теста. Установлено, что функциональная коннективность подкорковых структур у пациентов, находящихся в интоксикации и в состоянии ремиссии, отличается от коры изменением функциональных связей в от- дельных подкорковых структурах (табл. 3). Данные приведены для каждой группы по сравнению с нормой (p<0,05). Выявлено, что с усилением интенсивности функ- циональных связей между отдельными структурами головного мозга сама нейросеть «богаче» не стано- вится (рис. 5). Подтвержден факт того, что передняя поясная извилина участвует в выполнении когнитивных функ- ций, таких как ожидание награды, принятие решений, управление импульсивностью и эмоциями, а функция задней поясной извилины заключена в контроле эмо- циональной памяти. В таблице 4 представлены данные по оценке функциональной коннективности передней и задней поясных извилин головного мозга с другими окружающими их структурами. Заключение. У всех пациентов, страдающих за- висимостью от опиоидов, по результатам фМРТ по- коя отмечается «угнетение» функциональных связей по сравнению с нормой. Эти изменения отмечаются как в сетях пассивного режима работы головного мозга, так и в корковых и подкорковых структурах, что свидетельствует о нарушении функций кон- троля, принятия правильного решения, мышления, когнитивных и эмоциональных компонентов у нар- козависимых. Данные фМРТ позволяют выявить прямую зависимость между сроками ремиссии и кластерами активаций, функциональной коннектив- ностью нейросетей, что свидетельствует о восста- новлении функции структур головного мозга после 76 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования а б Рис. 2. Коннектом, представляющий функциональные связи в СПРР (МЛО): а - ремиссия до 1 месяца; б - контрольная группа а б Рис. 3. Объемное отображение функциональных связей СПРР (МЛО) у пациентов в состоянии ранней ремиссии (а) и в норме (б) прекращения употребления наркотических веществ. Функциональная МРТ покоя является совершенно новой методикой проведения функциональной МРТ и предоставляет большие преимущества в области исследований синдрома зависимости от опиоидов. Данная методика помогает шире взглянуть на функ- циональные связи между различными участками ЦНС как в норме, так и при патологии различного генеза. Функциональная коннективность в ближайшие годы может стать важнейшим биомаркером для диагно- стики аддиктивной патологии и других психических расстройств. На сегодняшний день практически отсутствуют объективные нейровизуализационные критерии аддиктивных расстройств. Применение фМРТ позво- ляет выявлять структуры головного мозга, непосред- ственно задействованные при опиоидной наркома- нии, определять связи между ними и создавать карту нейросетей «зависимого» мозга. Использование фМРТ имеет важное значение в изучении механизмов патогенеза, для качественной и эффективной диа- гностике и в выборе тактики лечения аддиктивных расстройств. Полученные данные о функциональных изменениях в структурах головного мозга у пациентов, страдающих опиоидной зависимостью, помогут уточнить пато- генетические особенности данной патологии с воз- можностью последующей разработки основных объ- ективных диагностических критериев при синдроме зависимости от опиоидов, исключающих субъективизм врача-нарколога на этапе составления экспертного заключения.
×

References

  1. Вальтер, Х. Функциональная визуализация в психиатрии и психотерапии / Х. Вальтер. - М.: Астрель, Полиграфиздат, 2010. - 432 с.
  2. Селиверстова, Е.В. Реорганизация сети пассивного режима работы головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона: анализ индивидуальных компонент по данным фмрт покоя / Е.В. Селиверстова [и др.] // Анналы неврологии. - 2015. - Т. 9, № 2. - С. 4-9. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 77 Клинические исследования а б Рис. 4. Пространственное отображение функциональных связей СПРР у пациентов, находящихся в состоянии интоксикации (а) и соответствующие норме (б)
  3. Селивёрстов, Ю.А. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: возможности и будущее метода / Ю.А. Селивёрстов [и др.] // Анналы неврологии. - 2013. - № 1. - C. 15-19.
  4. Brown, L. Sensory and cognitive functions of the basal Ganglia / L. Brown, J. Schneider, T. Lidsky // Curr Opinion Neurobiol. - 1997. - Vol. 7. - P. 157-163.
  5. Denier, N. Abnormal functional integration of thalamic low frequency oscillation in the BOLD signal after acute heroin treatment / N. Denier [et al.] // Hum. Brain. Mapp. - 2015. - Vol. 36. - P. 5287-300.
  6. Elliott, R. Executive functions their disorders / R. Elliott // Br. Med. Bull. - 2003. - Vol. 65. - P. 49-59.
  7. Groenewegen, H. The ventral striatum as an interface between the limbic and motor systems / H. Groenewegen, M. Trimble // CNS Spectr. - 2007. - Vol. 12. - P. 887-892.
  8. Groenewegen, H. The basal ganglia and motor control / H. Groenewegen // Neural Plast. - 2003. - Vol. 10. - P. 107-120. 78 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования а б Рис. 5. Функциональные коннектомы пациентов, находящихся в состоянии интоксикации (а), и соответствующие норме (б)
  9. Haber, S. The cortico - basal ganglia integrative network. The role of the Thalamus / S. Haber, R. Calzavara // Brain Res. Bull. - 2009. - Vol. 78. - P. 69-74.
  10. McNab, F. Prefrontal cortex and basal ganglia control access to working Memory / F. McNab, T. Klingberg // Nat. Neurosci. - 2008. - Vol. 11. - P. 103-107.
  11. Purves, D. Principles of Cognitive Neuroscience / D. Purves // Sunderland: Sinauer Associates. - 2013. - № 601. - P. 38-39.
  12. Sadikot, A. The primate centromedian-parafascicular complex anatomical organization with a note on neuromodulation / A. Sadikot, V. Rymar // Brain Res. Bull. - 2009. - Vol. 78. - P. 122-130.
  13. Tekin, S. Frontal-subcortical neuronal circuits and clinical neuropsychiatry: an update / S. Tekin, JL Cummings // J. Psychosom. Res. - 2002. - Vol. 53, № 2. - P. 647-654.
  14. Zhang, Y. Distinct resting-state brain activities in heroin- dependent individuals / Y. Zhang [et. al.] // Brain Res. - 2011. - Vol. 1402. - P. 46-53.

Statistics

Views

Abstract: 104

PDF (Russian): 210

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


Copyright (c) 2018 Tarumov D.A., Abdulaev S.K., Trufanov A.G., Ushakov V.L., Shamrey V.K., Zheleznyak I.S., Ipatov V.V., Romanov G.G., Kovalishin I.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies