Analysis of decreased bioelectric activity of a brain with pharmacoresistant epilepsy

Full Text

Введение. Успешное хирургическое лечение фокальной фармакорезистентной эпилепсии подраз- умевает удаление или дисконнекцию эпилептогенной зоны (ЭЗ), ответственной за генерацию приступов [7]. Интериктальная регистрация эпилептической актив- ности позволяет определить границы зоны ирритации (ЗИ). Однако зачастую эта область не совпадает с ЭЗ [3, 7]. Наиболее близкой по локализации к ЭЗ является зона начала приступа (ЗНП). Ее определение требует регистрации нескольких эпилептических при- ступов при помощи электрофизиологических методик (видеоэлектроэнцефалографический (ВЭЭГ) монито- ринг, инвазивный продолженный мониторинг). Тем не менее даже в этом случае после удаления ЗНП может происходить актуализация латентных ЗНП. Актуальным является поиск нового маркера, по- зволяющего установить границы ЭЗ. Потенциальным маркером ЭЗ являются патологические высокочастот- ные осцилляции (пВЧО). Патологические ВЧО - это колебания биоэлектрической активности головного мозга в диапазоне от 80 до 500 Гц, в норме отсутству- ющие и ассоциированные с эпилептогенезом. Цель исследования. Уточнить параметры пВЧО и определить их диагностическую значимость для локализации ЭЗ при фармакорезистентной фокальной эпилепсии. Материалы и методы. В исследование вошли 12 пациентов (7 женщин и 5 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет), проходивших лечение в клинике Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. профессора А.Л. Поленова в 2017 г. по поводу фармакорезистентной эпилепсии. Критериями включения в исследование были: 1) наличие фармакорезистентной симптоматической эпилепсии; 2) невозможность точно локализовать ЭЗ на основании неинвазивных методик исследования; 3) проведение продолженного электрокортикографического (ЭКоГ) мониторинга с целью определения ЭЗ. Всем пациентам до оперативного вмешательства выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) с напряженностью магнитного поля 3 Тл с применением стандартных и специализированных импульсных последовательностей с прицельной визуализацией медиобазальных отделов височных долей. ВЭЭГ-мониторинг выполнялся в состоянии пассивного бодрствования, при засыпании и в стадиях медленного сна, средняя продолжительность регистрации - 3 ч. Мониторинг биоэлектрической активно- 76 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования сти коры мозга проводился в стандартных отведениях по системе «10-20» в биполярных монтажах на аппа- ратно-программном комплексе «Мицар-ЭЭГ-202» или «Мицар-ЭЭГ-201» общества с ограниченной от- ветственностью (ООО) «Мицар» (Санкт-Петербург). Полоса пропускания - фильтр низких частот 70 Гц; постоянная времени 0,5 с. Для верификации ЭЗ пациентам проводился про- долженный инвазивный мониторинг. В 9 случаях была поставлена задача латерализовать ЭЗ, в 8 случаях необходимо было дифференцировать ее лобную и/ или височную локализацию. В случаях с височной локализацией ЭЗ (пять случаев) также требовалось оценить вовлеченность в нее медиальных и/или ла- теральных структур височной доли. Пациентам были имплантированы субдуральные электроды (от 4 до 20 контактов фирмы «Ad-Tech», Соединенные Штаты Америки) на кору лобных и височных долей. В ряде случаев дополнительно проводилась установка глубинных электродов типа Spencer: у 5 пациентов электроды были установлены в область гиппокампов; у 2 пациентов электроды были имплантированы в область амигдалы с двух сторон, у одного пациента - в область гетеротопии серого вещества, еще у одного пациента - в оба таламуса. Общее число изученных отведений для всех пациен- тов составило 318 (в среднем 26,5). После установки электродов всем пациентам проводилась контрольная компьютерная томография с целью подтверждения расположения электродов. Длительность инвазивного ЭКоГ-мониторинга составила от 4 до 20 ч (в среднем 7 ч 20 мин). Реги- страция биоэлектрической активности коры мозга проводилась на аппаратно-программном комплексе «Мицар-ЭЭГ-202» ООО «Мицар» (Санкт-Петербург) с полосой пропускания от 0,3 до 500 Гц. Анализ высоко- частотного компонента ЭКоГ выполнялся при помощи программного обеспечения Data Studio ООО «Мицар» (Санкт-Петербург) с параметрами фильтрации для диапазонов частот 80-250 и 250-500 Гц, чувствитель- ностью 10-20 мкВ/см, разверткой 240 мм/с [1, 5]. Для статистической обработки полученных данных применялся двусторонний точный критерий Фишера. Результаты и их обсуждение. Особенностью обследованной группы является длительное течение заболевания (4-37 лет, в среднем - 22 года). В 9 (75%) случаях в обследованной группе продолжительность заболевания превышала 20 лет. В 11 случаях се- миотика приступов была полиморфной и включала как частые фокальные приступы, со склонностью к серийному течению, так и редкие генерализованные приступы. В обследованной группе 11 (91,6%) па- циентов находились на политерапии двумя и более антиэпилептическими препаратами. Инвазивный мониторинг выполнен у 12 пациентов. Было проанализировано 318 треков. В 127 треках была зарегистрированы пВЧО в диапазоне 250-500 Гц. На основании полученного материала была пред- ложена рабочая классификация паттернов пВЧО для визуального анализа, которая включает три типа высокочастотной биоэлектрической активности на ЭКоГ у пациентов, страдающих эпилепсией (рис. 1): Продолженные высокочастотные осцилляции (рис. 1а). Модулированные пВЧО, ассоциированные с медленными волнами (рис. 1в). Модулированные пВЧО, ассоциированные со спайками (рис. 1д). Паттерн продолженных патологических высокочастотных осцилляций представляет собой тоническую высокочастотную активность. Данный паттерн наблюдался в 7 случаях. При регистрации этого паттерна важно учитывать возможность возникновения морфологически сходных артефактов небиологической природы и дифференцировать эти явления. Кроме того, считается, что продолженная активность с большей вероятностью является физиологической. За- Рис. 1. Паттерны патологической высокочастотной активности: а - продолженная высокочастотная активность в диапазоне 250-500 Гц; б - ЭКоГ в диапазоне до 70 Гц; в - выделенный фрагмент рис. б (модулированная осцилляция в диапазоне 250-500 Гц); г - эпилептическая активность в диапазоне до 70 Гц, представленная спайком; д - выделенный фрагмент рис. г (модулированные осцилляции в диапазоне 250-500 Гц, выявляемые при фильтрации спайка) ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 77 Клинические исследования Рис. 2. Эпилептическая активность коры правой височной доли (в рамке) регистрированные пВЧО, представленные паттерном продолженной активности, не были ассоциированы ни с функционально значимыми зонами, ни с возможно- стью регистрации артефактов (наличием артефактов в традиционном диапазоне частот, видеорегистрацией движений, плохим контактом электродов). В связи с этим данный паттерн был выделен в отдельный тип. В одном случае был зарегистрирован иктальный паттерн, дебютирующий с паттерна продолженной высокочастотной активности, что придает ему до- полнительную диагностическую значимость. У 9 (75%) пациентов был зарегистрирован паттерн, представленный модулированными пВЧО, ассоции- рованными с медленными волнами. Его регистрация возможна даже при отсутствии ЭА в диапазоне до 70 Гц. Можно утверждать, что, несмотря на низкую чувствительность пВЧО в диапазоне 250-500 Гц [8], в некоторых случаях она превосходит таковую для типичной ЭА. Паттерн, представленный модулированными пВЧО, ассоциированными со спайками, представля- ет особый интерес в контексте дополнения анализа ЭКоГ в диапазоне до 70 Гц. Известно, что специфич- ность интериктальной ЭА в отношении ЗНП и ЭЗ от- носительно низка. Для генерации эпилептического разряда требуется синхронизация патологически активных нейронов на большом протяжении. При этом возникающий разряд может проводиться на относи- тельно большом расстоянии. На основании анализа высокочастотной активности становится возможной классификация спайков на синхронизированные («супер-спайки») и несинхронизированные с ВЧО. В случае с длительно формирующимися эпилептически- ми системами такое разделение может быть значимо для локализации первичных и зеркальных очагов ЭА. Регистрация модулированных пВЧО, ассоцииро- ванных со спайками, позволяет дифференцировать два типа спайков. Можно предположить, что механизм генерации спайков, содержащих высокочастотный компонент, отличается от простых спайков. Генера- торы пВЧО характеризуются меньшим размером, что должно позволить более точно локализовать очаг патологической активности. В качестве примера применения анализа пВЧО для локализации ЭЗ при распространенной ЗИ приводим клинический случай. Пациентка Х., 30 лет. Диагноз: структурная фар- макорезистентная эпилепсия. Дебют заболевания с фокальных клонических приступов с нарушением со- знания и последующими моторными автоматизмами. Длительность заболевания около 25 лет. На фоне про- тивосудорожной терапии (вальпроат натрия 1000 мг/ сут, леветирацетам 1000 мг/сут, перампанел 8 мг/сут) отмечались ежедневные приступы. МРТ: без очаговой патологии. ВЭЭГ-мониторинг: эпилептическая актив- ность в правых лобных и височных отведениях, за- регистрирован приступ с началом из переднелобной области. При проведении инвазивного мониторинга: интериктальная эпилептическая активность высокого индекса в правых лобной и височной долях (рис. 2). При анализе высокочастотного компонента ЭКоГ обнаружены пВЧО в области средних и задних отделов лобной доли (рис. 3). Пациентке выполнена резекция эпилептогенной зоны в средних и задних отделах правой лобной доли. По данным гистологического исследования, в ис- сеченной коре обнаружена фокальная кортикальная дисплазия, тип IIa. Таким образом, данный клинический случай ил- люстрирует возможность более точной локализации ЭЗ, ассоциированной со структурным повреждением. Анализ высокочастотного компонента электрокор- тикограммы позволил установить вторичную зону ирритации, удаленную от ЭЗ. 78 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 3. Патологические высокочастотные осцилляции в диапазоне 250-500 Гц в области средних и задних отделов коры лобной доли (в рамке) Варианты взаимоотношений эпилептической ак- тивности (ЭА) в диапазоне до 70 Гц и пВЧО в диапазоне 250-500 Гц отражены на рисунке 4. В 5 (41,6%) случаях из двенадцати наблюдалось полное совпадение ВЧО и ЭА в диапазоне до 70 Гц по локализации, из них в 4 (33%) случаях - периодическое совпадение событий и во времени. В этих случаях ВА была представлена паттерном 3 - модулированными пВЧО, ассоциированными со спайками. У всех пациентов этой группы, согласно результатам предоперационного обследования, эпилептогенный очаг был локализован в области гиппокампа и коры височной доли. В этих случаях анализ ВА не предоставил дополнительной информации. В 7 (58%) случаях результаты анализа ВЧО расходились с представлениями об эпилептической системе, сформированными на основании традиционной электрокортикографии. Из них в 3 случаях (№ 6, 8, 12) ЗИ включала в себя область, генерирующую пВЧО. Это может быть объяснено как низкой чувстви- тельностью ВЧО в диапазоне 250-500 Гц, так и низкой специфичностью интериктальной ЭА. В этих случаях при наличии нескольких предположительных очагов дополнительный анализ ВЧО позволял локализовать ЭЗ в пределах полушария или одной доли головного мозга. В 4 случаях (№ 3, 7, 10, 11) пВЧО были зарегистри- рованы за пределами зоны раздражения. Экстратемпоральная локализация ЭЗ, согласно неинвазивным методикам диагностики, была ассо- циирована с расхождением данных анализа пВЧО и интериктальной ЭА (р=0,0476). Распределение па- циентов с совпадением и расхождением результатов анализа отражено в таблице. Поскольку интериктальные спайки генерируются более обширными участками коры, чем пВЧО, можно предположить, что при экстратемпоральной, особен- но фронтальной локализации ЭЗ, пВЧО помогают точ- нее указать локализацию генератора патологической активности. Четырем пациентам из двенадцати была показана резекция полюса височной доли и амигдалогиппокам- пального комплекса (3 пациента) или резекция экс- тратемпоральной ЭЗ (1 пациент). В указанных случаях при исследовании послеоперационного материала был установлен гистологический диагноз «фокальная Таблица Соотношение зон, генерирующих пВЧО и эпилептическую активность, количество наблюдений Рис. 4. Взаимоотношение эпилептической активности в диапазоне до 70 Гц и патологических высокочастотных осцилляций (250-500 Гц) ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 79 Клинические исследования кортикальная дисплазия» (ФКД). Во всех случаях ло- кализация пВЧО соответствовала локализации ФКД. Заключение. ЭКоГ является обязательной стан- дартной методикой при хирургическом лечении струк- турной эпилепсии [2, 4]. Однако ее чувствительность при регистрации эпилептической активности в диа- пазоне до 70 Гц остается низкой. При специфичности, равной 95%, чувствительность ЭКоГ составляет 33%. Патологические ВЧО в большей степени, чем интерик- тальные эпилептические разряды, ассоциированы с ЗНП. Более высокая чувствительность была обнару- жена для регистрации пВЧО в диапазоне 250-500 Гц (52%), а для пВЧО в диапазоне 80-250 Гц - 38% [6]. Удаление зон, генерирующих пВЧО, ассоциировано с лучшим прогнозом при хирургическом лечении эпи- лепсии в сравнении с удалением ЗИ, определяемой на интериктальной ЭКоГ [9]. Дополнение традици- онной ЭКоГ анализом высокочастотного компонента биоэлектрической активности позволяет уточнить представление о сформированной эпилептической системе при фармакорезистентной эпилепсии и улучшить функциональный исход хирургического вмешательства. Выводы Регистрация эпилептической активности на электрокортикограмме в диапазоне до 70 Гц не является единственным критерием эпилептизации нейронов коры головного мозга. Регистрация модулированных патологических высокочастотных осцилляций, ассоциированных со спайками, позволяет дифференцировать на электрокортикограмме вторичную зону ирритации. При экстратемпоральной, особенно лобной, лока- лизации эпилептогенной зоны патологические высо- кочастотные осцилляции более точно указывают на локализацию генератора патологической активности.

About the authors

N B Arkhipova

Email: exeast@gmail.com

A Yu Ulitin

M V Alexandrov

References

Supplementary files