Etiopathogenetic neuroreparative therapy of encephalopathies

Abstract


The possibility of neural tissue regeneration in encephalopathies of various genesis by influencing brain cell pool with reduced functional activity in the state of parabiosis is discussed. The use of a neuroprotective agent rekognan (citicoline) is a justified etiopathogenetic therapy realizing its effects through mechanisms of synthesis of membrane phospholipids, inhibition of synthesis of phospholipase A2, restoration of Na+/K+-adenosine triphosphate functioning, blocking of oxidative stress and apoptosis, modulation of choline, dopamine and glutamatergic neurotransmission. Electroencephalography study was made in order to investigate reactivity of a brain in 12 patients (6 men and 6 women, average age 57±11 years) with encephalopathies to treatment with the Rekognan. The relative index - K α/θ spectra of electroencephalogram power - was used to assess the dynamics of the functional state of a brain before and after the course of treatment with a neuroprotective agent. The majority of patients (9 patients) had a statistically significant positive electrophysiological dynamics with an average increase of K α/θ by 64%. Deprivation of the focus of irrigation in the form of a «running» of reduced acute waves in the right temporal region was recorded in one case, revealed during the test with hyperventilation. An additional prescription for the main therapy of the course of the recognan is associated with an increase in the power of electroencephalogram spectra in a frequency of the dominant alpha rhythm in 75% of patients with encephalopathies of different etiology. Favorable dynamics K α/θ spectra of electroencephalogram power testifies to the involvement of the cerebral reserve due to the neuroreparative effect of recognan.

Введение. В свете современных исследований все большее внимание уделяется регенераторным возможностям нервной ткани на фоне различных патологических процессов [5, 15, 32]. Нейропластич- ность, постнатальный нейрогенез, нейрональные мультипотентные стволовые клетки, пролиферация нервных клеток - всеми этими терминами описывают перспективные направления развития нейронауки. Возникло даже новое научное направление - ней- ронная биология [15]. Оказалось, что процессы ней- рогенеза имеют место и в зонах гибели нейронов, и в участках дегенерации нервной ткани вне нейроген- ных областей [24]. Была установлена способность к дифференцировке мультипотентных клеток-пред- шественников в нейроны вне нейрогенных участков. Эти исследования подтверждают факт существования репаративного нейрогенеза в зонах повреждения нейронов [15]. В то же время установлено, что после остро раз- вившейся катастрофы (инсульт, травма, интоксикация и др.) формируются зоны со сниженной функцио- нальной активностью клеток. Так, X. Zhang et al. [31] предполагают, что на долю некроза как механизма нейрональной смерти приходится всего одна треть погибших нейронов, а оставшиеся две трети по от- дельным признакам могут быть отнесены к разным видам апоптоза и, по мнению А.О. Трофимова, Л.Я. Кравца [14], может развиваться феномен «выживания без функциональной выгоды». Вместе с тем в повседневной клинической практи- ке одной из самых часто встречающихся нозологиче- ских единиц является энцефалопатия (ЭП), которая представляет собой результат самых разнообразных воздействий на головной мозг (травматических, со- судистых, метаболических, гипоксических и др.) [4]. Несмотря на все разнообразие этиологических факто- ров, суть ключевых патофизиологических процессов при этих состояниях остается крайне схожей ввиду некой универсальности гомеостаза нейроцитов. Па- тологические изменения нервной ткани происходят под воздействием сниженного уровня кислорода артериальной крови (гипоксемии) и интермедиатов недоокисленного кислорода (оксидантного стресса). Эти факторы приводят к демиелинизации, гибели оли- годендроцитов и аксональной дисфункции [10, 16]. На клеточном и субклеточном уровнях эти меха- низмы заключаются в дестабилизации мембран, нару- шении работы ионных насосов, дисфункции системы вторичных мессенджеров, активации системы апоп- тоза и переходе нейрона в состояние парабиоза. На наш взгляд, пул таких клеток при энцефалопатии пред- ставляет собой некий морфофункциональный резерв, являющийся мишенью терапевтических воздействий. В неврологической практике наиболее признанными ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 139 Клинические исследования и перспективными направлениями вторичной нейро- протекции считаются препараты, воздействующие на метаболизм нейронов и свойства их мембран, систе- му нейротрансмиттеров и нейромодуляторов мозга, нейрональные рецепторы, создающие условия для нормализации процессов возбуждения и торможения нейротрансмиссии [1, 9, 11, 20, 32]. Установлено, что применение нейротрофических препаратов по- сле острой гипоксии головного мозга приводит к ранней активации репаративных процессов в виде повышения уровня мозговых ростовых факторов в цитолизате [30]. Патогенетически оправданным является приме- нение рекогнана (цитиколина), который представляет собой естественный эндогенный нуклеозид, состо- ящий из цитидина и холина и принимающий участие в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. Помимо своих донаторных свойств, цитиколин также угнетает синтез фосфоли- пазы А2, уменьшая накопление свободных жирных кислот, восстанавливает функционирование Na+/ K+-аденозинтрифосфатазы, усиливает активность антиоксидантных систем, препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию [9]. Благодаря стабилизирующему влиянию на мембраны цитиколин предупреждает развитие отека мозга, а путем подавле- ния фосфолипаз А1, А2, С-D уменьшает образование свободных радикалов и повышает эффективность антиоксидантных защитных систем [1, 9]. Цитиколин следует рассматривать в качестве универсального мембранопротектора, способного сохранять каркас- ные и матричные свойства биологических мембран благодаря своему липидергическому действию [25]. Проблема исследований данного направления состоит в сложности диагностической оценки функ- ционального состояния этих клеток invivo любыми методами. Так, например, с помощью лабораторных показателей возможно оценить биохимические мар- керы, лишь опосредованно указывающие на функцию нейронов (активность фосфолипазы А2, состояние антиоксидантной системы, исследование ганглио- зидов) [6, 7, 28]. Нейровизуализационные методики позволяют изучать структуры на тканевом уровне, не затрагивая функцию нейронов. В то же время ре- зультирующим показателем деятельности нейронов является их биоэлектрическая активность, регистри- руемая с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ). В литературе представлено незначительное коли- чество работ, посвященных изучению количественных электроэнцефалографических показателей при ЭП, в том числе характеризующих нейропротективное дей- ствие рекогнана [10, 18, 22]. Все вышеперечисленные аспекты обусловливают актуальность настоящего исследования и определяют его цель. Цель исследования. С помощью фармакотерапии рекогнаном (цитиколином) уточнить индивидуальные патогенетические особенности ЭП и оценить реактив- ность головного мозга на нейропротективную терапию под контролем количественной ЭЭГ. Материалы и методы. Проведено обследова- ние и лечение 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин), страдающих ЭП различного генеза (I стадии - 17% случаев, II стадии - 83% случаев). Средний возраст больных составил 57 ± 11 лет, минимальный - 31 год, максимальный - 74 года. В обследованной группе больных психоорганический синдром наблюдали в 50% случаев, синдром когнитивных нарушений от легкой до умеренной степени и микроорганическую неврологическую симптоматику - в 50% случаев, вестибулоатактический синдром - в 17% случаев. Всем пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография для верификации диагноза. ЭЭГ-обследование по стандартной методике проводили до и после курса дополнительной ней- ропротективной терапии рекогнаном на цифровых электроэнцефалографах «Нейрон-Спектр-3» и «Ми- цар-ЭЭГ» (Россия). Далее анализировали фоновую запись ЭЭГ (без функциональных проб) с использо- ванием алгоритма быстрого преобразования Фурье в 16 отведениях (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, T3, T4, T5, T6, C3, C4, P3, P4, O1, O2) при усредненном монтаже электродов. Выбирали безартефактные участки ЭЭГ длительностью 60-120 с. Вычисляли абсолютную спектральную мощность (мкВ2/Гц) ритмов ЭЭГ в тета- (4-7 Гц) и альфа- (8-13 Гц) диапазонах, а также соотношение спектральной мощности ритмов ЭЭГ в альфа- и тета-диапазонах - К α/θ до и после допол- нительного к основной терапии курса лечения реког- наном. Дополнительное курсовое лечение состояло из 5 внутримышечных инъекций рекогнана по 4 мл в дозировке 1000 мг/сутки на протяжении периода времени от 5 до 10 дней. Объективизировали динамику функционального состояния головного мозга на основе относительного показателя - Кα/θ спектров мощности ЭЭГ - из-за большой межиндивидуальной вариабельности абсо- лютной мощности спектров ЭЭГ. На основе анализа динамики электрофизиологических характеристик (до и после курса лечения) больных предполагали разделить на подгруппы в зависимости от разной степени выраженности и направленности реактив- ности головного мозга на фоне проводимой терапию. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ Statistica version 10.0 в операционной среде Windows-10 с применением рангового W-критерия Вилкоксона для парных сравнений. Номинальный уровень значимости результатов исследования α=0,05. Исследование проводилось на базе частной медицинской клиники «Мединеф» (г. Кириши) и Психонев- рологического диспансера № 3 (г. Санкт-Петербург). Результаты и их обсуждение. У 9 (75%) больных наблюдали ожидаемую электрофизиологическую динамику в виде нарастания мощности спектров ЭЭГ 140 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 1. Значения К α/θ в группе больных до (К α/t 1) и после (К α/t 2) курса лечения рекогнаном в альфа-диапазоне и/или снижения мощности спек- тров ЭЭГ в тета-диапазоне, что отразилось в росте индивидуальных коэффициентов соотношения альфа/ тета-спектров мощности ЭЭГ. Рост коэффициента у 9 больных с положительной электрофизиологической динамикой составил 64%, при индивидуальном ана- лизе минимальный рост коэффициента равнялся 7%, максимальный - 296 % (практически в 3 раза больше по сравнению с исходным значением). Были выявлены статистически значимые различия коэффициентов альфа/тета при сравнении ЭЭГ-данных всей группы больных до и после курса нейропротективной тера- пии рекогнаном (ранговый W-критерий Вилкоксона, р=0,0001, рис. 1), что позволяет сделать заключение о нейропротективном действии рекогнана. Средняя групповая мощность спектров ЭЭГ до фармакотерапии рекогнаном (цитиколином) в те- та-диапазоне составляла 386,9 мкВ2/Гц, в альфа- диапазоне - 343,5 мкВ2/Гц; после лечения средняя групповая мощность спектров ЭЭГ в тета-диапазоне составила 376,7 мкВ2/Гц, в альфа-диапазоне - 421,6 мкВ2/Гц. Однако у 3 (25%) больных наблюдали обратную ди- намику индивидуальных коэффициентов альфа/тета- спектров мощности ЭЭГ в виде снижения в среднем на 25% от исходного, что было обусловлено преоблада- нием роста мощности спектров ЭЭГ в тета-диапазоне (от 11 до 70%) и/или небольшим снижением мощности спектров ЭЭГ в альфа-диапазоне (от 6 до 20%). У одной больной после проведения курсового лечения рекогнаном на ЭЭГ наблюдали депривацию очага ирритации (генератор патологически усилен- ного возбуждения - ГПУВ), который был выявлен при проведении функциональной пробы с гипервенти- ляцией (ГВ) в исходной записи и представлен дли- тельной «пробежкой» редуцированных острых волн в правой височной области (рис. 2). Больная поступила в Психоневрологический диспансер № 3 с тревожно- субдепрессивным синдромом, умеренным психоор- ганическим синдромом (астеническим вариантом). В анамнезе больная М. страдала кохлеовестибулярным, цефалгическим синдромами, пароксизмальными на- рушениями сознания на фоне цереброваскулярной болезни, хронической ишемии головного мозга II степени. В составе основной терапии больная на про- тяжении года получала карбамазепин по 800 мг/сут. Помимо нормализации биоэлектрической актив- ности в правой височной области, у больной М. после проведения курса дополнительной терапии рекогна- ном увеличилось значение К α/θ спектров мощности ЭЭГ с 3,55 до 4,20 мкВ2/Гц, что сопровождалось кли- ническим улучшением, снижением степени тревож- ности и депрессии. Считается, что изучение различных характеристик альфа-ритма позволяет сложить представление о «благоприятных и неблагоприятных» процессах в головном мозге [4, 12]. Однако вариабельность аб- солютной спектральной мощности ритмов ЭЭГ, в том числе и альфа-ритма, в значительной мере индиви- дуальна, в связи с чем используются соотношения абсолютной спектральной мощности ритмов ЭЭГ в различных диапазонах [17, 26]. С учётом исходных клинических и электрофизиологических данных нами выбрано соотношение спектров мощности ЭЭГ в альфа- и тета-диапазонах - К α/θ. В исследованной группе пациентов наблюдали ЭП I-II стадии, без кли- нических признаков деменции и грубой неврологи- ческой симптоматики, которые характеризуются вы- раженными электрофизиологическими нарушениями. Установлено, что развитие патологических состоя- ний при нарушениях метаболизма, как и при ишемии мозга, ассоциировано с появлением и нарастанием медленноволновой активности тета- и дельта-диа- пазонов, при этом дельта-диапазон характеризует грубые нарушения. В исследованной группе больных наблюдали синдром когнитивных нарушений от легкой до умеренной степени и микроорганическую невроло- гическую симптоматику, что соответствовало электро- энцефалографическим исходным данным, которые характеризовались увеличением медленно-волновой составляющей ЭЭГ-паттерна в тета-диапазоне или относительным снижением мощности спектров в альфа-диапазоне. Угнетение функционального со- стояния нейронов при усилении гипоксии и ишемии может также приводить к депрессии ЭЭГ [21]. С повы- шением степени выраженности ЭП растет количество низкоамплитудных ЭЭГ, увеличивается процент асим- метричных кривых и плоских ЭЭГ [2]. Таким образом, при этих состояниях будет наблюдаться снижение коэффициента альфа/тета, что представляет собой негативный ЭЭГ-признак. Проведенное исследование на фоне фармакотера- пии рекогнаном позволило уточнить индивидуальные патогенетические особенности ЭП и дифференциро- вать основную группу больных на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу - с ожидаемой электрофизиологической реакцией (75% случаев), 2-ю подгруппу - с парадок- сальной электрофизиологической реакцией (25% случаев). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 141 Клинические исследования Рис. 2. Больная М., 38 лет. Психоорганический синдром: а - на ЭЭГ1 (до лечения) регистрируется очаг устойчивой ирритации при выполнении пробы с гипервентиляцией на протяжении 1,5-2 мин в правой височной области; б - на ЭЭГ2 (после лечения) очаг ирритации не зарегистрирован 1-я подгруппа больных ответила на фармакотера- пию цитиколином ростом мощности спектров ЭЭГ в частоте доминирующего альфа-ритма. Можно пред- положить, что нейрональные кластеры, находящиеся на ранних стадиях ишемии, активировались под воз- действием рекогнана в большей степени, чем нейро- нальные кластеры, находящиеся на поздней стадии ишемии (в фазе пассивного парабиоза). Литератур- ные данные свидетельствуют о том, что цитиколин обладает рядом нейропротекторных механизмов, способных привести к активации нейронов [8, 29] и подавлению процессов апоптоза [9-11]. Основны- ми из них являются эффекты в виде стабилизации мембран нейронов и митохондрий, снижения глута- мат-индуцированного апоптоза, улучшения синапти- ческой передачи, снижения процессов перекисного окисления и избытка свободных радикалов, снижения эксайтотоксического действия нейротрансмиттеров. Т.В. Островая, В.И. Черний [10], оценивая эффекты цитиколина с помощью анализа типов корковых ре- акций по данным ЭЭГ, пришли к выводу, что выявлен- ные изменения отражают оптимизацию процессов нейротрансмиссии в коре за счет прямой репарации нейрональных мембран и уменьшения дегенерации свободных жирных кислот. Нам представляется, что пациенты этой группы являются наиболее приемле- мыми адептами для эффективной терапии рекогна- ном, исходя из лучшего исходного функционального состояния неокортекса, соответствующего начальным стадиям парабиоза (повышенной возбудимости), что позволяет им лучше реализовать нейропротективный эффект цитиколина. Парадоксальная электрофизиологическая реакция на терапию рекогнаном позволила выявить больных, у которых в патогенезе ЭП доминируют механиз- мы пассивного парабиоза нейронов, пониженную возбудимость и лабильность по Н.Е. Введенскому [3]. Больные с парадоксальной реакцией не смогли ответить на фармакотерапию рекогнаном ростом мощности в частоте доминирующего альфа-ритма. Известно, что тета-ритм регистрируется при сниже- нии активности центральной нервной системы (ЦНС) в условиях патологии мозга. В связи с этим некоторые авторы [23] рассматривают неокортикальный тета- ритм как отражение тормозных состояний ЦНС и вариант низкочастотных колебаний альфа-диапазона, а генерализованную ритмическую тета-активность - как свидетельство полного нарушения функций коры и подчинения ее активности древней лимбической системе мозга [13]. У больных с парадоксальной элек- трофизиологической реакцией можно предположить более глубокое исходное торможение неокортекса до начала терапии, большую продолжительность абсо- лютной рефрактерности нейронов, тормозную ста- дию парабиоза, что привело к увеличению мощности ритмов с более низкой частотой. Вероятно, данной группе больных показан более продолжительный курс нейропротективной терапии. Представляет интерес клинический случай па- циентки, у которой при первичном обследовании был выявлен феномен активного парабиоза в виде генератора патологически усиленного возбуждения, представленного на ЭЭГ очагом ирритации эпилеп- тиформного характера в правой височной области. Известно, что на ранних стадиях ишемии, когда нейроны мозга еще способны отвечать на действие раздражителя, они могут гиперактивироваться, что, по-видимому, привело к формированию очага ирри- тации на фоне функциональной пробы с ГВ, которая провоцирует ухудшение оксигенации крови. После проведения курсового лечения рекогнаном этот очаг удалось нивелировать и при повторной ЭЭГ иррита- тивные изменения биоэлектрической активности в данной области на фоне функциональной пробы с ГВ отсутствовали. Таким образом, фармакологическое прекондиционирование рекогнаном (цитиколином) позволило улучшить функциональные резервы ней- рональных кластеров, гиперактивированных на фоне ишемии, снизить их возбудимость и повысить устой- чивость к гипоксии. 142 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Поливалентность эффектов цитиколина, тем не менее, позволяет выделить его главный механизм, которым является липидергическое действие, по- зволяющее сохранять основные свойства (компози- ционные, каркасные и матричные) мембран различ- ных клеточных кластеров. Стимулируя образование фосфатидилхолина, он делает возможным функци- онирование мембран в условиях гипоксии и ишемии [1]. Этот эффект был доказан в ряде классических работ по изучению цитиколина. Так, F. Cohadon et al. [21] установили, что курсовой прием данного пре- парата сопровождается сохранением активности мембранных антипортов, в частности - концентрации аденозинтрифосфатаз и других насосов. В других работах было выявлено снижение концентрации не- эстерифицированных жирных кислот и арахидоновой кислоты, обеспечивающих адгезивно-воспалитель- ные и тромбоцитарные реакции [19, 27]. Помимо стимулирования нейрорепаративных про- цессов и увеличения пластичности нейронов в преде- лах неповрежденной коры [8], цитиколину свойствен- но и профилактическое протективное действие. В эксперименте было доказано, что продолжительность жизни животных, получавших цитиколин в течение 4 дней до индукции гипоксии, была статистически зна- чимо большей по сравнению с группой контроля [9]. Нами установлено, что с помощью количествен- ного ЭЭГ-показателя К α/θ спектров мощности ЭЭГ фармакотерапия рекогнаном позволяет уточнить патогенетические особенности ЭП и оценить реак- тивность головного мозга на нейрорепаративную терапию. Дополнительный к основной терапии курсовой прием рекогнана ассоциирован с ростом мощности спектров ЭЭГ в частоте доминирующего альфа-ритма у 75% больных, страдающих ЭП раз- личного генеза. Благоприятная динамика К α/θ спек- тров мощности ЭЭГ свидетельствует о вовлечении церебрального резерва за счет нейрорепаративного действия рекогнана - активации механизмов ней- ропластичности, включающих структурно-функци- ональные, количественные изменения нейронов, микроглии и нейрональных связей [11]. Наличие па- радоксальной реакции в виде отсутствия значимого роста спектральной мощности в альфа-диапазоне и/или роста спектральной мощности в тета-диапа- зоне позволяет выявить пациентов, страдающих ЭП на поздних стадиях ишемии, у которых доминируют механизмы пассивного парабиоза нейронов, приво- дящие к снижению их реактивности на нейрорепара- тивную терапию.

V N Tsygan

O E Gurskaya

Email: Gurskaya_olesya@mail.ru

N S Ilinsky

  1. Афанасьев, В.В. Клиническое применение цитиколина и его роль в гомеостазе клеточных мембран нейронов и органов- эффекторов / В.В. Афанасьев // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 11. - С. 26-32.
  2. Бугрова, С.Г. Клинико-нейрофизиологическая характеристика больных с когнитивными расстройствами при дисциркуля- торной энцефалопатии I-II стадии: автореф. дис.. канд. мед. наук / С.Г. Бугрова. - Иваново: Иван. гос. мед. акад. - 2005. - 20 с.
  3. Введенский, Н.Е. Полное собрание сочинений / Н.Е. Введен- ский. - Л.: ЛГУ, 1953. - Т. 4. - 376 с.
  4. Григоренко, А.П. Оценка функционального состояния мозга и энергопотенциала у больных с дисциркуляторной энце- фалопатией различной степени тяжести / А.П. Григоренко [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - № 4 (123). - С. 46-52.
  5. Дамулин, И.В. Процессы нейропластичности после инсульта / И.В. Дамулин, Е.В. Екушева // Неврология, нейропсихиа- трия, психосоматика. - 2014. - № 3. - С. 69-74.
  6. Дупин, А.М. Особенности регистрации продуктов перекис- ного окисления липидов при его индукции в монослойных нейроглиальных культурах мозга / А.М. Дупин, Л.Г. Хаспеков // Нейрохимия. - 1997. - Т. 14, № 1. - С. 93-97.
  7. Исанкина, М.В. Роль липидов в процессах проведения воз- буждения и регенерации поврежденных соматических не- рвов: дис. … канд. биол. наук / М.В. Исанкина. - Саранск, 2016. - 168 с.
  8. Кабанов, А.А. Нейропротекция при травмах центральной нервной системы / А.А. Кабанов // Лечебное дело. - 2011. - № 2. - С. 59-67.
  9. Клюшников, С.А. Нейропротективные и нейрорепаративные эффекты Цераксона (цитиколина): обзор эксперимен- тальных и клинических исследований / С.А. Клюшников // Нервные болезни. - 2012. - № 3. - С. 13-20.
  10. Островая, Т.В. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины / Т.В. Островая, В.И. Черний // Медицина неот- ложных состояний. - 2007. - № 2 (9). - С. 48-52.
  11. Савустьяненко, А.В. Цитиколин: механизм действия и клиническая эффективность при лечении ишемического инсульта, хронических церебро-васкулярных расстройств и травматических повреждений головного мозга / А.В. Савустьяненко // Междунар. неврол. журн. - 2014. - № 2 (64). - С. 115-120.
  12. Семке, Г.В. Структурно-функциональные проявления це- реброваскулярной патологии у больных эссенциальной гипертонией / Г.В. Семке, В.Ф. Мордовин // Терапевт. архив. - 2007. - Т. 79, № 1. - С. 38-43.
  13. Русинов, В.С. Биопотенциалы мозга человека / В.С. Русинов [и др.]. - М.: Медицина, 1987. - 256 с.
  14. Трофимов, А.О. Апоптоз нейронов при черепно-мозговой травме / А.О. Трофимов, Л.Я. Кравец // Соврем. технол. в медицине. - 2010. - № 3. - С. 92-97.
  15. Цинзерлинг, В.А. Проблемы нейропластичности и ней- ропротекции / В.А. Цинзелинг [и др.] // Вестн. Санкт- Петербургского университета. - 2013. - Вып. 4., сер. 11. - С. 3-12.
  16. Шанько, Ю.Г. Современные представления о механизмах патогенеза повреждений мозга и нейропротекторной терапии / Ю.Г. Шанько [и др.] // Ars medica. - 2009. - № 3 (13). - С. 97-105.
  17. Alvarez, X.A. Положительные эффекты лечения цереброли- зином, выражающиеся в улучшении когнитивных функций, клинической картины и нормализации биоэлектрической активности мозга у пациентов с травматическим повреж- дением головного мозга в подостром периоде / X.A. Alvarez [et al.] // Междунар. невролог. журнал. - 2009. - № 1 (23). - C. 62-70.
  18. Bruce, S.E. Improvements in quantitative EEG following consumption of a natural citicoline-enhanced beverage / S.E. Bruce // International journal of food sciences and nutrition. - 2012. - Vol. 63, №4. - P. 421-425.
  19. Ceda, G.P. Alpha Glycerylphosphorylcholine administration increases the GH responses to GHRH of young and elderly subjects / G.P. Ceda [et al.] // Horm. Metab. Res. - 1991. - Vol. 24, № 3. - P. 119-121.
  20. Cohadon, F. A precursor of phospholipids in the treatment of severe traumatic comas / F. Cohadon, E. Richer, B. Poletto // Neurochirurgie. - 1982. - Vol. 28, № 4. - P. 287-290. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018
  21. Ingvar, D.H. Correlation between dominant EEG frequency cerebral oxygen upstake and blood flow / D.H. Ingvar, В. Sjolund, A. Arbo // EEG Clin. Neurophysiol. - 1976. - Vol. 41, № 3. - P. 268-276.
  22. Franceschi, M. Treatment of clinical signs and EEG patterns in patients with «organic brain syndrome» / M. Franceschi, S. Smirne, N. Canal // Clin. Trials J. - 1982. - Vol.19. - P. 74-84.
  23. Klimesch, W. EEG alpha and theta oscillations reflect cognitive and memory performance: a review and analysis / W. Klimesch // Brain Research Reviews. - 1999. - Vol. 29. - P. 169-195.
  24. Özen, I. Perivascular mesenchymal stem cells in the adult human brain: a future target for neuroregeneration? / I. Özen, J. Boix, G. Paul // Clinical and Translational Medicine. - 2012. - Vol. 1, № 1. - P. 1-30.
  25. Secades, J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update / J.J. Secades // Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 52, suppl. 2. - S. 1-62.
  26. Sun, J. Music therapy for coma patients: preliminary results / J. Sun, W. Chen // European review for medical and pharmacological sciences. - 2015. - Vol. 19, № 7. - P. 1209-1218.
  27. Suno, M. Effect of CDP-choline on cerebral lipidmetabolism following complete ischemia in rat / M. Suno, A. Nagaoka // Yakuri to Chiryo. - 1985. - № 13. - P. 165-170.
  28. Tettamanti, G. Gangliosides and neural plasticity / G. Tettamanti [et al.] // Fidia Research Series. - 1986. - Vol. 6. - Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg Gmbh. - 483 p.
  29. Tornos, M.E. Pharmacological study of CDP-choline. Protection against toxicity in a model of experimental hypoxia / M.E. Tornos, A. SacristÖn, J.A. Ortiz // Arzneimittelforschung. - 1983. - Vol. 33, № 7А. - P. 1022-1024.
  30. Tsygan, N.V. Neuroprotection boosts neurotrophic mechanisms preventing damage of neurons and neuroglia in case of cerebral hypoxia / N.V. Tsygan [et al.] // Russian biomed. res. - 2016. - Vol. 1, № 1. - Р. 30-39.
  31. Zhang, X. Caspase-8 expression and proteolysis in human brain after severe head injury / X. Zhang, S. Graham, P. Kochanek // FASEB J. - 2003. - Vol. 17, № 10. - P. 1367-1369.
  32. Zhao, C. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis / C. Zhao, W. Deng, F.H. Gage. // Cell. - 2008. - Vol. 132, № 4. - P. 645-660.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0


Copyright (c) 2018 Tsygan V.N., Gurskaya O.E., Ilinsky N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.