Etiopathogenetic neuroreparative therapy of encephalopathies

Full Text

Введение. В свете современных исследований все большее внимание уделяется регенераторным возможностям нервной ткани на фоне различных патологических процессов [5, 15, 32]. Нейропластич- ность, постнатальный нейрогенез, нейрональные мультипотентные стволовые клетки, пролиферация нервных клеток - всеми этими терминами описывают перспективные направления развития нейронауки. Возникло даже новое научное направление - ней- ронная биология [15]. Оказалось, что процессы ней- рогенеза имеют место и в зонах гибели нейронов, и в участках дегенерации нервной ткани вне нейроген- ных областей [24]. Была установлена способность к дифференцировке мультипотентных клеток-пред- шественников в нейроны вне нейрогенных участков. Эти исследования подтверждают факт существования репаративного нейрогенеза в зонах повреждения нейронов [15]. В то же время установлено, что после остро раз- вившейся катастрофы (инсульт, травма, интоксикация и др.) формируются зоны со сниженной функцио- нальной активностью клеток. Так, X. Zhang et al. [31] предполагают, что на долю некроза как механизма нейрональной смерти приходится всего одна треть погибших нейронов, а оставшиеся две трети по от- дельным признакам могут быть отнесены к разным видам апоптоза и, по мнению А.О. Трофимова, Л.Я. Кравца [14], может развиваться феномен «выживания без функциональной выгоды». Вместе с тем в повседневной клинической практи- ке одной из самых часто встречающихся нозологиче- ских единиц является энцефалопатия (ЭП), которая представляет собой результат самых разнообразных воздействий на головной мозг (травматических, со- судистых, метаболических, гипоксических и др.) [4]. Несмотря на все разнообразие этиологических факто- ров, суть ключевых патофизиологических процессов при этих состояниях остается крайне схожей ввиду некой универсальности гомеостаза нейроцитов. Па- тологические изменения нервной ткани происходят под воздействием сниженного уровня кислорода артериальной крови (гипоксемии) и интермедиатов недоокисленного кислорода (оксидантного стресса). Эти факторы приводят к демиелинизации, гибели оли- годендроцитов и аксональной дисфункции [10, 16]. На клеточном и субклеточном уровнях эти меха- низмы заключаются в дестабилизации мембран, нару- шении работы ионных насосов, дисфункции системы вторичных мессенджеров, активации системы апоп- тоза и переходе нейрона в состояние парабиоза. На наш взгляд, пул таких клеток при энцефалопатии пред- ставляет собой некий морфофункциональный резерв, являющийся мишенью терапевтических воздействий. В неврологической практике наиболее признанными ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 139 Клинические исследования и перспективными направлениями вторичной нейро- протекции считаются препараты, воздействующие на метаболизм нейронов и свойства их мембран, систе- му нейротрансмиттеров и нейромодуляторов мозга, нейрональные рецепторы, создающие условия для нормализации процессов возбуждения и торможения нейротрансмиссии [1, 9, 11, 20, 32]. Установлено, что применение нейротрофических препаратов по- сле острой гипоксии головного мозга приводит к ранней активации репаративных процессов в виде повышения уровня мозговых ростовых факторов в цитолизате [30]. Патогенетически оправданным является приме- нение рекогнана (цитиколина), который представляет собой естественный эндогенный нуклеозид, состо- ящий из цитидина и холина и принимающий участие в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. Помимо своих донаторных свойств, цитиколин также угнетает синтез фосфоли- пазы А2, уменьшая накопление свободных жирных кислот, восстанавливает функционирование Na+/ K+-аденозинтрифосфатазы, усиливает активность антиоксидантных систем, препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию [9]. Благодаря стабилизирующему влиянию на мембраны цитиколин предупреждает развитие отека мозга, а путем подавле- ния фосфолипаз А1, А2, С-D уменьшает образование свободных радикалов и повышает эффективность антиоксидантных защитных систем [1, 9]. Цитиколин следует рассматривать в качестве универсального мембранопротектора, способного сохранять каркас- ные и матричные свойства биологических мембран благодаря своему липидергическому действию [25]. Проблема исследований данного направления состоит в сложности диагностической оценки функ- ционального состояния этих клеток invivo любыми методами. Так, например, с помощью лабораторных показателей возможно оценить биохимические мар- керы, лишь опосредованно указывающие на функцию нейронов (активность фосфолипазы А2, состояние антиоксидантной системы, исследование ганглио- зидов) [6, 7, 28]. Нейровизуализационные методики позволяют изучать структуры на тканевом уровне, не затрагивая функцию нейронов. В то же время ре- зультирующим показателем деятельности нейронов является их биоэлектрическая активность, регистри- руемая с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ). В литературе представлено незначительное коли- чество работ, посвященных изучению количественных электроэнцефалографических показателей при ЭП, в том числе характеризующих нейропротективное дей- ствие рекогнана [10, 18, 22]. Все вышеперечисленные аспекты обусловливают актуальность настоящего исследования и определяют его цель. Цель исследования. С помощью фармакотерапии рекогнаном (цитиколином) уточнить индивидуальные патогенетические особенности ЭП и оценить реактив- ность головного мозга на нейропротективную терапию под контролем количественной ЭЭГ. Материалы и методы. Проведено обследова- ние и лечение 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин), страдающих ЭП различного генеза (I стадии - 17% случаев, II стадии - 83% случаев). Средний возраст больных составил 57 ± 11 лет, минимальный - 31 год, максимальный - 74 года. В обследованной группе больных психоорганический синдром наблюдали в 50% случаев, синдром когнитивных нарушений от легкой до умеренной степени и микроорганическую неврологическую симптоматику - в 50% случаев, вестибулоатактический синдром - в 17% случаев. Всем пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография для верификации диагноза. ЭЭГ-обследование по стандартной методике проводили до и после курса дополнительной ней- ропротективной терапии рекогнаном на цифровых электроэнцефалографах «Нейрон-Спектр-3» и «Ми- цар-ЭЭГ» (Россия). Далее анализировали фоновую запись ЭЭГ (без функциональных проб) с использо- ванием алгоритма быстрого преобразования Фурье в 16 отведениях (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, T3, T4, T5, T6, C3, C4, P3, P4, O1, O2) при усредненном монтаже электродов. Выбирали безартефактные участки ЭЭГ длительностью 60-120 с. Вычисляли абсолютную спектральную мощность (мкВ2/Гц) ритмов ЭЭГ в тета- (4-7 Гц) и альфа- (8-13 Гц) диапазонах, а также соотношение спектральной мощности ритмов ЭЭГ в альфа- и тета-диапазонах - К α/θ до и после допол- нительного к основной терапии курса лечения реког- наном. Дополнительное курсовое лечение состояло из 5 внутримышечных инъекций рекогнана по 4 мл в дозировке 1000 мг/сутки на протяжении периода времени от 5 до 10 дней. Объективизировали динамику функционального состояния головного мозга на основе относительного показателя - Кα/θ спектров мощности ЭЭГ - из-за большой межиндивидуальной вариабельности абсо- лютной мощности спектров ЭЭГ. На основе анализа динамики электрофизиологических характеристик (до и после курса лечения) больных предполагали разделить на подгруппы в зависимости от разной степени выраженности и направленности реактив- ности головного мозга на фоне проводимой терапию. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ Statistica version 10.0 в операционной среде Windows-10 с применением рангового W-критерия Вилкоксона для парных сравнений. Номинальный уровень значимости результатов исследования α=0,05. Исследование проводилось на базе частной медицинской клиники «Мединеф» (г. Кириши) и Психонев- рологического диспансера № 3 (г. Санкт-Петербург). Результаты и их обсуждение. У 9 (75%) больных наблюдали ожидаемую электрофизиологическую динамику в виде нарастания мощности спектров ЭЭГ 140 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 1. Значения К α/θ в группе больных до (К α/t 1) и после (К α/t 2) курса лечения рекогнаном в альфа-диапазоне и/или снижения мощности спек- тров ЭЭГ в тета-диапазоне, что отразилось в росте индивидуальных коэффициентов соотношения альфа/ тета-спектров мощности ЭЭГ. Рост коэффициента у 9 больных с положительной электрофизиологической динамикой составил 64%, при индивидуальном ана- лизе минимальный рост коэффициента равнялся 7%, максимальный - 296 % (практически в 3 раза больше по сравнению с исходным значением). Были выявлены статистически значимые различия коэффициентов альфа/тета при сравнении ЭЭГ-данных всей группы больных до и после курса нейропротективной тера- пии рекогнаном (ранговый W-критерий Вилкоксона, р=0,0001, рис. 1), что позволяет сделать заключение о нейропротективном действии рекогнана. Средняя групповая мощность спектров ЭЭГ до фармакотерапии рекогнаном (цитиколином) в те- та-диапазоне составляла 386,9 мкВ2/Гц, в альфа- диапазоне - 343,5 мкВ2/Гц; после лечения средняя групповая мощность спектров ЭЭГ в тета-диапазоне составила 376,7 мкВ2/Гц, в альфа-диапазоне - 421,6 мкВ2/Гц. Однако у 3 (25%) больных наблюдали обратную ди- намику индивидуальных коэффициентов альфа/тета- спектров мощности ЭЭГ в виде снижения в среднем на 25% от исходного, что было обусловлено преоблада- нием роста мощности спектров ЭЭГ в тета-диапазоне (от 11 до 70%) и/или небольшим снижением мощности спектров ЭЭГ в альфа-диапазоне (от 6 до 20%). У одной больной после проведения курсового лечения рекогнаном на ЭЭГ наблюдали депривацию очага ирритации (генератор патологически усилен- ного возбуждения - ГПУВ), который был выявлен при проведении функциональной пробы с гипервенти- ляцией (ГВ) в исходной записи и представлен дли- тельной «пробежкой» редуцированных острых волн в правой височной области (рис. 2). Больная поступила в Психоневрологический диспансер № 3 с тревожно- субдепрессивным синдромом, умеренным психоор- ганическим синдромом (астеническим вариантом). В анамнезе больная М. страдала кохлеовестибулярным, цефалгическим синдромами, пароксизмальными на- рушениями сознания на фоне цереброваскулярной болезни, хронической ишемии головного мозга II степени. В составе основной терапии больная на про- тяжении года получала карбамазепин по 800 мг/сут. Помимо нормализации биоэлектрической актив- ности в правой височной области, у больной М. после проведения курса дополнительной терапии рекогна- ном увеличилось значение К α/θ спектров мощности ЭЭГ с 3,55 до 4,20 мкВ2/Гц, что сопровождалось кли- ническим улучшением, снижением степени тревож- ности и депрессии. Считается, что изучение различных характеристик альфа-ритма позволяет сложить представление о «благоприятных и неблагоприятных» процессах в головном мозге [4, 12]. Однако вариабельность аб- солютной спектральной мощности ритмов ЭЭГ, в том числе и альфа-ритма, в значительной мере индиви- дуальна, в связи с чем используются соотношения абсолютной спектральной мощности ритмов ЭЭГ в различных диапазонах [17, 26]. С учётом исходных клинических и электрофизиологических данных нами выбрано соотношение спектров мощности ЭЭГ в альфа- и тета-диапазонах - К α/θ. В исследованной группе пациентов наблюдали ЭП I-II стадии, без кли- нических признаков деменции и грубой неврологи- ческой симптоматики, которые характеризуются вы- раженными электрофизиологическими нарушениями. Установлено, что развитие патологических состоя- ний при нарушениях метаболизма, как и при ишемии мозга, ассоциировано с появлением и нарастанием медленноволновой активности тета- и дельта-диа- пазонов, при этом дельта-диапазон характеризует грубые нарушения. В исследованной группе больных наблюдали синдром когнитивных нарушений от легкой до умеренной степени и микроорганическую невроло- гическую симптоматику, что соответствовало электро- энцефалографическим исходным данным, которые характеризовались увеличением медленно-волновой составляющей ЭЭГ-паттерна в тета-диапазоне или относительным снижением мощности спектров в альфа-диапазоне. Угнетение функционального со- стояния нейронов при усилении гипоксии и ишемии может также приводить к депрессии ЭЭГ [21]. С повы- шением степени выраженности ЭП растет количество низкоамплитудных ЭЭГ, увеличивается процент асим- метричных кривых и плоских ЭЭГ [2]. Таким образом, при этих состояниях будет наблюдаться снижение коэффициента альфа/тета, что представляет собой негативный ЭЭГ-признак. Проведенное исследование на фоне фармакотера- пии рекогнаном позволило уточнить индивидуальные патогенетические особенности ЭП и дифференциро- вать основную группу больных на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу - с ожидаемой электрофизиологической реакцией (75% случаев), 2-ю подгруппу - с парадок- сальной электрофизиологической реакцией (25% случаев). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 141 Клинические исследования Рис. 2. Больная М., 38 лет. Психоорганический синдром: а - на ЭЭГ1 (до лечения) регистрируется очаг устойчивой ирритации при выполнении пробы с гипервентиляцией на протяжении 1,5-2 мин в правой височной области; б - на ЭЭГ2 (после лечения) очаг ирритации не зарегистрирован 1-я подгруппа больных ответила на фармакотера- пию цитиколином ростом мощности спектров ЭЭГ в частоте доминирующего альфа-ритма. Можно пред- положить, что нейрональные кластеры, находящиеся на ранних стадиях ишемии, активировались под воз- действием рекогнана в большей степени, чем нейро- нальные кластеры, находящиеся на поздней стадии ишемии (в фазе пассивного парабиоза). Литератур- ные данные свидетельствуют о том, что цитиколин обладает рядом нейропротекторных механизмов, способных привести к активации нейронов [8, 29] и подавлению процессов апоптоза [9-11]. Основны- ми из них являются эффекты в виде стабилизации мембран нейронов и митохондрий, снижения глута- мат-индуцированного апоптоза, улучшения синапти- ческой передачи, снижения процессов перекисного окисления и избытка свободных радикалов, снижения эксайтотоксического действия нейротрансмиттеров. Т.В. Островая, В.И. Черний [10], оценивая эффекты цитиколина с помощью анализа типов корковых ре- акций по данным ЭЭГ, пришли к выводу, что выявлен- ные изменения отражают оптимизацию процессов нейротрансмиссии в коре за счет прямой репарации нейрональных мембран и уменьшения дегенерации свободных жирных кислот. Нам представляется, что пациенты этой группы являются наиболее приемле- мыми адептами для эффективной терапии рекогна- ном, исходя из лучшего исходного функционального состояния неокортекса, соответствующего начальным стадиям парабиоза (повышенной возбудимости), что позволяет им лучше реализовать нейропротективный эффект цитиколина. Парадоксальная электрофизиологическая реакция на терапию рекогнаном позволила выявить больных, у которых в патогенезе ЭП доминируют механиз- мы пассивного парабиоза нейронов, пониженную возбудимость и лабильность по Н.Е. Введенскому [3]. Больные с парадоксальной реакцией не смогли ответить на фармакотерапию рекогнаном ростом мощности в частоте доминирующего альфа-ритма. Известно, что тета-ритм регистрируется при сниже- нии активности центральной нервной системы (ЦНС) в условиях патологии мозга. В связи с этим некоторые авторы [23] рассматривают неокортикальный тета- ритм как отражение тормозных состояний ЦНС и вариант низкочастотных колебаний альфа-диапазона, а генерализованную ритмическую тета-активность - как свидетельство полного нарушения функций коры и подчинения ее активности древней лимбической системе мозга [13]. У больных с парадоксальной элек- трофизиологической реакцией можно предположить более глубокое исходное торможение неокортекса до начала терапии, большую продолжительность абсо- лютной рефрактерности нейронов, тормозную ста- дию парабиоза, что привело к увеличению мощности ритмов с более низкой частотой. Вероятно, данной группе больных показан более продолжительный курс нейропротективной терапии. Представляет интерес клинический случай па- циентки, у которой при первичном обследовании был выявлен феномен активного парабиоза в виде генератора патологически усиленного возбуждения, представленного на ЭЭГ очагом ирритации эпилеп- тиформного характера в правой височной области. Известно, что на ранних стадиях ишемии, когда нейроны мозга еще способны отвечать на действие раздражителя, они могут гиперактивироваться, что, по-видимому, привело к формированию очага ирри- тации на фоне функциональной пробы с ГВ, которая провоцирует ухудшение оксигенации крови. После проведения курсового лечения рекогнаном этот очаг удалось нивелировать и при повторной ЭЭГ иррита- тивные изменения биоэлектрической активности в данной области на фоне функциональной пробы с ГВ отсутствовали. Таким образом, фармакологическое прекондиционирование рекогнаном (цитиколином) позволило улучшить функциональные резервы ней- рональных кластеров, гиперактивированных на фоне ишемии, снизить их возбудимость и повысить устой- чивость к гипоксии. 142 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Поливалентность эффектов цитиколина, тем не менее, позволяет выделить его главный механизм, которым является липидергическое действие, по- зволяющее сохранять основные свойства (компози- ционные, каркасные и матричные) мембран различ- ных клеточных кластеров. Стимулируя образование фосфатидилхолина, он делает возможным функци- онирование мембран в условиях гипоксии и ишемии [1]. Этот эффект был доказан в ряде классических работ по изучению цитиколина. Так, F. Cohadon et al. [21] установили, что курсовой прием данного пре- парата сопровождается сохранением активности мембранных антипортов, в частности - концентрации аденозинтрифосфатаз и других насосов. В других работах было выявлено снижение концентрации не- эстерифицированных жирных кислот и арахидоновой кислоты, обеспечивающих адгезивно-воспалитель- ные и тромбоцитарные реакции [19, 27]. Помимо стимулирования нейрорепаративных про- цессов и увеличения пластичности нейронов в преде- лах неповрежденной коры [8], цитиколину свойствен- но и профилактическое протективное действие. В эксперименте было доказано, что продолжительность жизни животных, получавших цитиколин в течение 4 дней до индукции гипоксии, была статистически зна- чимо большей по сравнению с группой контроля [9]. Нами установлено, что с помощью количествен- ного ЭЭГ-показателя К α/θ спектров мощности ЭЭГ фармакотерапия рекогнаном позволяет уточнить патогенетические особенности ЭП и оценить реак- тивность головного мозга на нейрорепаративную терапию. Дополнительный к основной терапии курсовой прием рекогнана ассоциирован с ростом мощности спектров ЭЭГ в частоте доминирующего альфа-ритма у 75% больных, страдающих ЭП раз- личного генеза. Благоприятная динамика К α/θ спек- тров мощности ЭЭГ свидетельствует о вовлечении церебрального резерва за счет нейрорепаративного действия рекогнана - активации механизмов ней- ропластичности, включающих структурно-функци- ональные, количественные изменения нейронов, микроглии и нейрональных связей [11]. Наличие па- радоксальной реакции в виде отсутствия значимого роста спектральной мощности в альфа-диапазоне и/или роста спектральной мощности в тета-диапа- зоне позволяет выявить пациентов, страдающих ЭП на поздних стадиях ишемии, у которых доминируют механизмы пассивного парабиоза нейронов, приво- дящие к снижению их реактивности на нейрорепара- тивную терапию.

About the authors

V N Tsygan

O E Gurskaya

Email: Gurskaya_olesya@mail.ru

N S Ilinsky

References

Supplementary files