The diagnostic value of indicators of acid-forming and pepsinoguena functions of the stomach in the detection of precancerous changes of the gastric mucosa in patients with chronic gastritis

Full Text

Введение. В настоящее время рак желудка оста- ется ведущей причиной смерти больных онкологиче- ского профиля во всем мире [1], являясь одной из наи- более актуальных проблем медицины. Он занимает 4-е место в структуре заболеваемости и 2-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний в мире [4]. Однако в течение последних 50 лет заболе- ваемость и смертность от этой патологии снижаются, особенно в экономически развитых странах [3]. Хронический атрофический гастрит, ассоцииро- ванный с инфекцией Helicobacter рylori (H. pylori), является предраковым заболеванием и играет важную роль в развитии кишечной формы рака желудка [6, 12, 15]. Взаимосвязь между атрофическим гастритом и риском неоплазий слизистой оболочки желудка основана на том, что H. рylori инициирует воспале- ние и атрофические изменения, меняет процессы контроля за пролиферацией и дифференцировкой эпителиальных клеток [6, 14, 16]. Сложность ранней диагностики атрофического гастрита заключается в том, что на начальных этапах и в течение длительного времени он может протекать бессимптомно или иметь неяркие клинические проявления. У лиц с тотальной атрофией (атрофический гастрит в антральном отделе и в теле, выраженный мультифокальный атрофический гастрит), в независимости от присутствия или отсутствия инфекции H. рylori, риск развития рака повышается в 90 раз в сравнении с риском для субъ- ектов с нормальной слизистой оболочкой [15]. При инфекции Н. pylori функция поверхностно-ямочного эпителия стимулируется повреждающими факторами, а также соляной кислотой, продукция которой воз- растает при инфицировании. Железистый эпителий представлен высокодифференцированными гланду- лоцитами, составляющими эпителиальную выстилку желудочных желез. Последние состоят из главных клеток, продуцирующих пепсиноген, париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту, мукоцитов (добавочных клеток), синтезирующих слизь и би- карбонаты и эндокринных клеток, продуцирующих гастрин, соматостатин, гистамин. [9]. Пепсиногены - функционально неактивные бел- ки-предшественники фермента пепсина, который образуется из них в присутствии соляной кислоты же- лудочного сока. В организме человека синтезируются два профермента пепсина: пепсиноген I и пепсиноген II. Они различаются молекулярной массой, последова- тельностью аминокислот, физической конформацией молекул, антигенными детерминантами. Пепсиноген I продуцируется главными клетками желез дна и тела 72 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования желудка, секреция его в 3-4 раза выше, чем пепси- ногена II, продуцируемого пилорическими железами желудка [1, 2]. Результатом атрофических изменений слизистой оболочки желудка является уменьшение выделения соляной кислоты и пепсиногенов [2]. В последнее время эпидемиологические иссле- дования проводятся с использованием определения уровня пепсиногенов, низкие уровни которых служат маркером атрофических и дисрегенераторных изме- нений слизистой оболочки желудка [8, 11]. Цель исследования. Изучить диагностическую ценность показателей рН желудочного содержимого и пепсиногена-пепсина в выявлении предраковых изменений слизистой оболочки желудка. Материалы и методы. В клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова было обследовано 228 больных хроническим атрофическим гастритом: 117 мужчин и 111 женщин (средний возраст - 59,4±1,6 лет). Контрольную группу составили 123 больных хроническим неатрофическим гастритом (средний возраст - 47,6±3,9 лет). Диагноз заболевания формулировали на основа- нии характерных жалоб, анамнеза, результатов объ- ективного обследования и инструментальных иссле- дований. Решающими в постановке окончательного диагноза были данные эзофагогастродуоденоскопии и морфологического исследования биоптатов слизи- стой оболочки желудка. Эндоскопическое исследование проводили с по- мощью фиброгастродуоденоскопа фирмы «Olympus GIF-E» (Япония) по общепринятой методике. Вы- полняли прицельную биопсию слизистой оболочки тела желудка, брали четыре прицельных биоптата из средней трети желудка (два из передней и два из задней стенки). Также осуществляли количественное определение пепсиногена-пепсина в желудочном соке и в слизи- стой оболочке тела желудка с помощью фотопленок. Методика основана на том, что протеолитические ферменты вызывают разрушение желатинового слоя фотопленок. Действие исследуемого образца (желу- дочный сок или экстракт белков слизистой оболочки) в различных разведениях сопоставляли с действием стандартного раствора пепсина. Растворимые белки слизистой оболочки желудка из биоптата получали экстракцией, равной объему 0,9 % раствора NaCl при температуре +4 °С. Желудочный сок и экстракт белков слизистой оболочки разводили 0,1 Н соляной кисло- той в соотношении 1:2, 1:4, 1:8, 1:16 (в зависимости от протеолитической активности пепсина) и наносили на фотопленку в линейные ряды в виде небольших капель (0,01 мл) из каждого разведения. Параллельно ана- логичным образом наносили калибровочный раствор пепсина. Фотопленки с каплями пробы и стандартного пепсина ставили в термостат при 37 °С на 70 мин, после чего ополаскивали холодной водой. Для опре- деления содержания пепсина в исследуемой пробе на фотопленке находили пробу, которая гидролизует желатин. Сопоставив результаты с аналогичными пробами серии стандартного пепсина, где концентра- ция фермента известна, устанавливали содержание пепсиногена-пепсина в желудочном соке и экстракте белков слизистой оболочки желудка. В пробах желудочного сока проводили одновре- менное измерение pН. Забор проб желудочного сока проводили натощак во время проведения фиброга- строскопии. Статистическую обработку данных проводили вариабельно-статистическим методом с использо- ванием программы STATISTICA 10.0. Результаты и их обсуждение. Установлено, что снижение содержания пепсиногена до 48,3±7,8 мг/100 мл в желудочном соке и до 60,1±12,2 мг/г в тка- ни слизистой оболочки тела желудка имеется при хро- ническом гастрите уже в группе больных с начальными проявлениями атрофии слизистой оболочки желудка (табл. 1). При этом более сильная степень атрофии в Таблица 1 Показатели рН желудочного сока и пепсиногенапепсина у больных хроническим гастритом Степень атрофии рН желудочного сока Концентрации Степень атрофии рН желудочного сока Пепсина в желудочном соке (мг/100 мл) Пепсиногена в слизистой обо- лочке (мг/г ткани) Нет 1,9±0,4 96,2±16,9 111±25,4 Слабая 2,3±0,5 48,3±7,8 60,1±12,2 Умеренная 2,5±0,3 29,4±12 18,1±9,1 Выраженная 3,5±0,4 24,7±8,5 * 16,4±5,4 Примечание: * - различия по сравнению с показателями больных с отсутствием атрофии слизистой оболочки желудка, р<0,001. большинстве случаев сопровождается еще более вы- раженным снижением уровня пепсиногена-пепсина. Так, при выраженном атрофическом гастрите уро- вень пепсина в желудочном соке составил в среднем 24,7±8,5 мг/100 мл и 16,4±5,4 мг/г ткани - уровень пепсиногена в слизистой оболочке желудка, что до- стоверно (р<0,001) ниже по сравнению с больными в группе неатрофического гастрита. Полученные результаты свидетельствуют об угне- тении секреции пепсиногена у больных во взаимос- вязи с различной тяжестью атрофических изменений в слизистой оболочке тела желудка. Следовательно, характер поражения слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, по-видимому, является основным фактором, влияющим на содержание в желудочном соке как пепсина, так и соляной кислоты. У больных хроническим гастритом чаще всего отмечалось снижение показателей кислотности же- лудочного сока по сравнению с нормой, при этом ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 73 Клинические исследования снижение показателей содержания протеолитических ферментов прямо коррелировало со снижением кон- центрации ионов Н+ в желудочном соке. При рН желу- дочного сока, равном 1,9±0,4, уровень пепсиногена в слизистой оболочке желудка составил 111±25,4 мг/г ткани, а при рН 3,5±0,4 - 16,4±5,4 мг/г ткани, что со- ответствует морфологической картине выраженного атрофического гастрита. Эти факты свидетельствуют о наличии взаимосвязи между кислотностью желудоч- ного сока и активностью ферментов при хроническом гастрите (рисунок). Рис. Уровень рН желудочного сока и пепсина в зависимости от степени атрофии слизистой оболочки желудка Таким образом, атрофические изменения слизи- стой оболочки желудка при хроническом гастрите, ве- роятно, являются основным фактором, влияющим на содержание в желудочном соке и в слизистой оболоч- ке желудка как пепсиногена-пепсина, так и соляной кислоты. При этом с увеличением степени атрофии снижается содержание пепсина в желудочном соке и концентрация пепсиногена в слизистой оболочке же- лудка. Однако значимого различия (р<0,001) показа- тели достигают только при выраженных атрофических изменениях слизистой оболочки желудка. В соответствии с общепринятой концепцией кан- церогенеза помимо атрофии слизистой оболочки желудка к предраковым изменениям относят кишеч- ную метаплазию и дисплазию желудочного эпителия. Поэтому нами была оценена функциональная актив- ность слизистой оболочки желудка в зависимости от наличия кишечной метаплазии и дисплазии на фоне атрофических изменений. Так, кишечная метаплазия была обнаружена у 117 (51,3%) пациентов с признаками хронического атрофического гастрита. Однако важным является не только факт выявления кишечной метаплазии, но и ее тип, так как только метаплазию по толстоки- шечному типу (неполную) считают предраковым из- менением слизистой оболочки желудка. Чаще всего в препаратах наблюдали тонкокишечную (полную) метаплазию (32,9% больных), а в ряде случаев - оча- ги толстокишечной (неполной) метаплазии (18,4%) с наличием бокаловидных клеток, разделенных высо- кими призматическими эпителиальными клетками и с высоким содержанием сульфомуцинов. Значительно реже у больных хроническим атрофическим гастритом наблюдались диспластические изменения слизи- стой оболочки желудка (10,5% больных). При этом была только нетяжелая дисплазия (1 и 2 степень). Установлено, что у больных хроническим гастритом существует взаимосвязь между кислотностью желу- дочного сока и активностью системы пепсиноген-пеп- син, с одной стороны, и кишечной метаплазией или дисплазией - с другой. Так, при наличии кишечной метаплазии или дисплазии наблюдается наиболее низкая активность пепсиногена-пепсина (при непол- ной метаплазии - 13±7,8 мг/г ткани, а при дисплазии 2 степени - 6±0,2 мг/г ткани), что достоверно (р<0,05) отличалось от показателей у больных хроническим гастритом, но без дисрегенераторных изменений слизистой оболочки (табл. 2). Таким образом, нарушения дифференцировки эпителия желудка и снижение пепсинобразующей функции тесно коррелируют друг с другом, что может служить ценным неморфологическим критерием диа- гностики атрофического процесса, как предракового состояния желудка. Выводы 1. У больных хроническим атрофическим гастритом при выраженной степени атрофии слизистой снижа- ется кислотообразующая функция желудка, при этом она не коррелируют с наличием дисрегенераторных изменений (кишечной метаплазии и дисплазии) сли- зистой оболочки желудка. 2. Низкие показатели уровня пепсина в желудочном соке (24,7±8,5 мг/100 мл) и пепсиногена в слизистой оболочке желудка (16,4±5,4 мг/г ткани) достоверно отражают наличие выраженной атрофии слизистой Взаимосвязь рН желудочного сока и пепсиногена с дисрегенераторными изменениями эпителия желудка Таблица 2 Показатель Атрофия Метаплазия Дисплазия Показатель Атрофия полная неполная 1 степень 2 степень рН 4,4 ±0,8 5,7±0,5 5,3±0,4 5,2±0,3 7,2±0,3 Пепсиноген мг/г ткани 45±12,9 16,6±5,2** 13±7,8** 22,4±5 6±0,2* Примечание: * - различия по сравнению с дисплазией 1 степени; ** -по сравнению с отсутствием метаплазии, р<0,05. 74 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования оболочки тела желудка. Однако ни концентрация пеп- синогена в ткани слизистой оболочки тела желудка, ни уровень пепсина в желудочном соке не дают возмож- ность дифференцировать степень атрофии слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом. 3. Сниженные показатели уровня пепсиногена в ткани слизистой оболочки тела желудка и пепсина в желудочном соке отражают наличие кишечной мета- плазии слизистой оболочки тела желудка у больных хроническим гастритом. При этом концентрация пепсиногена-пепсина дает возможность констатиро- вать факт наличия кишечной метаплазии слизистой оболочки тела желудка, но не позволяет дифферен- цировать тип кишечной метаплазии. 4. В качестве одной из скрининговых методик риска опухолевой трансформации слизистой обо- лочки желудка у больных хроническим атрофическим гастритом можно использовать показатели уровня пепсиногена-пепсина в слизистой оболочке желудка и в желудочном соке.

About the authors

I M Pavlovich

Email: vmeda@mil.ru

G A Alper

Email: vmeda@mil.ru

A V Gordienko

Email: vmeda@mil.ru

References

Supplementary files