Influence polymorphism of genes interleukin-10 (1082G/A; rs1800896) and tumor necrosis factor-α (308G/A; rs1800629) on risks of developing adverse clinical forms of community-acquired pneumonia in young men



Cite item

Full Text

Abstract

The influence of the structural polymorphism of the interleukin-10 genes (1082G/A; rs1800896) and tumor necrosis factor-α (308G/A; rs1800629) on the risk of adverse clinical forms of community-acquired pneumonia in young men has been evaluated. In patients with community-acquired pneumonia in young men, the GG genotype of the gene for interleukin-10 (1082G/A; rs1800896) and the AA and AG genotypes of the tumor necrosis factor-α gene (308G/A; rs1800629) have been found to be associated with a severe and prolonged course of this diseases. AA and AG genotypes of the tumor necrosis factor-α gene (308G/A; rs1800629) are associated with the complicated course of community-acquired pneumonia in young people. It was revealed that in young men, in the presence of the GG genotype of the interleukin-10 gene (1082G/A; rs1800896), the relative risk of developing severe disease increases by 3,2 times and the risk of developing long-term community- acquired pneumonia increases by 2,7 times. If young patients suffering from community-acquired pneumonia, AA or AG, have the genotype of the tumor necrosis factor-α gene (308G/A; rs1800629), the relative risk of developing severe course increases by 3,3 times, prolonged course - by 2,6 times, and complicated course - 1,9 times. The results of the study should be used in the diagnosis of community-acquired pneumonia in order to predict the development of adverse clinical forms. Interleukin-10 gene polymorphism (1082G/A; rs1800896) and tumor necrosis factor-α (308G/A; rs1800629) are individual typological features of a person, the verification of which is relevant for use in the diagnosis of community-acquired pneumonia in young people to predict development adverse clinical forms of the disease.

Full Text

Введение. Внебольничная пневмония (ВП) являет- ся одной из наиболее важных проблем здравоохране- ния во всем мире, что обусловлено высоким уровнем заболеваемости населения разных возрастных групп, сложностью адекватной и оперативной диагностики, а также необходимостью при данном заболевании под- бора схем терапии в зависимости от возбудителя и тяжести состояния пациента [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ВП занимает четвертое месте в ряду этиологии смертности, при этом уровень летальности составляет 5% среди всех возрастов, за исключением детского до 5 лет [3]. Согласно консенсусным рекомендациям, ВП у пациентов в Соединенных Штатах Америки с учетом осложнений от гриппа стоит на седьмом месте в ряду основных причин летальных исходов. Среди всех госпитализированных на стационарное лечение с диагнозом «внебольничная пневмония» ежегодно ле- тальный исход наступает у более чем 60 тыс. человек [1, 8]. При развитии неблагоприятных клинических форм ВП показатель смертности может достигать 20-30% даже среди пациентов, проходящих лечение в условиях отделения интенсивной терапии [1, 9]. При ВП все большее значение приобретает свое- временная и точная дифференциальная диагности- ка, которую в последние годы нередко затрудняет увеличение доли пациентов с диссеминированными процессами в легких [6]. Одним из значимых элементов терапии паци- ентов, страдающих ВП, является стартовая оценка тяжести состояния и персонализированный подход, включающий оценку индивидуально-типологиче- ских особенностей (детерминант), способствую- щих прогнозу рисков развития неблагоприятных клинических форм течения данной нозологии [2]. В связи с этим в настоящее время актуальным на- правлением исследований является поиск генети- ческих маркеров, ассоциированных с развитием тяжелого, осложненного и затяжного течения ВП, в возникновении которой значимую роль играют провоспалительные и противовоспалительные ци- токины [4, 10, 11]. Цель исследования. Оценить влияние структур- ного полиморфизма генов интерлейкина-10 (IL-10) (1082G/A; rs1800896) и фактора некроза опухолей-α 96 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования (TNF-α) (308G/A; rs1800629) на риски развития не- благоприятных клинических вариантов (тяжелого, затяжного, осложненного) течения ВП у мужчин мо- лодого возраста. Материалы и методы. Обследованы 204 мужчи- ны, больных ВП, в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст 27,6±6,3 лет), у которых была проанализи- рована частота встречаемости тяжелого, затяжного и осложненного течения ВП. Контрольные значения были взяты из литературных данных о здоровых лицах соответствующего возраста и региона [10, 11]. Оценку тяжести течения пневмонии проводили по шкале SMАRT-COР/SMRT-CO [5], при соответствии представленных в данной шкале критериев клиниче- ской, рентгенологической и лабораторной картине устанавливали факт тяжелого течения ВП. Затяжным течением считали ВП, при которой разрешение очага легочной инфильтрации происходило в сроки, превы- шающие 4 недели лечения. Осложненным течением считали случаи ВП, при которых на фоне и вследствие данного заболевания наблюдалось развитие патоге- нетически связанных с ним осложнений, отраженных в истории болезни пациента в клиническом диагнозе и отсутствовавших на момент возникновения ВП [7]. Анализ структурного полиморфизма генов выполня- ли путем выделения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени [10]. ДНК получали из лейкоцитов периферической крови, применяя фенольную экстрак- цию с добавлением протеиназы К (набор для выделения ДНК, фирмы «Литех» (Россия)). Для ПЦР использовались олигонуклеотидные праймеры фирмы «Литех» (Россия). Статистическая обработка результатов исследо- вания проведена с использованием программного комплекса StatSoft Statistica 10.0. Результаты и их обсуждение. Распределение частот встречаемости изучаемых аллелей гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) составило 48% для G-аллеля и 52% для A-аллеля. Распределение генотипов в целом по группе соответствовало европейской популяции и удовлетворяло равновесию Харди-Вайнберга: GG - 46 (23%), AG - 103 (50%) и AA - 55 (27%). Исходя из полиморфизма гена IL-10 все пациенты были разде- лены на 3 группы. Первую группу составили мужчины с генотипом GG, вторую - с AG, третью - с AA. У пациентов с GG полиморфизмом тяжелое течение ВП выявлено в 33% случаев, у лиц с AG по- лиморфизмом - в 10% случаев, у пациентов с АА по- лиморфизмом тяжелое течение верифицировано в 11% случаев. Наличие G аллеля гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) определяет более высокий риск возник- новения тяжелых форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие А аллеля в генотипе пациента (17% и 10% соответственно), рисунок 1. Среди всех пациентов с тяжелым течением ВП GG генотип наблюдался у 48%, AG генотип - у 32%, AA генотип - у 19% пациентов. Указанные различия в распределении пациентов по категориям тяжести ВП Рис. 1. Распределение пациентов по категориям тяжести течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена IL- 10 (1082G/A; rs1800896) у лиц с различными генотипами были статистически значимы (число степеней свободы=2; χ2 =21,7; крити- ческое значение χ2 =9,21; р<0,001). Показано, что при наличии GG генотипа гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) риск тяжелого течения ВП у лиц молодого возраста в 3,2 раз выше, чем у лиц с AA и AG генотипами (стандартная ошибка относительного риска (S)=0,32; 95% доверительный интервал (ДИ) [1, 72; 6, 01]). У пациентов с GG полиморфизмом затяжное тече- ние ВП выявлено в 37%, у лиц с AG полиморфизмом - в 14% случаев, у пациентов с АА полиморфизмом затяж- ное течение верифицировано в 15% случаев. В целом наличие G аллеля гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) определяет более высокий риск возникновения за- тяжных форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие А аллеля в генотипе пациента (21% и 14% соответственно), рисунок 2. Рис. 2. Распределение пациентов по категориям затяжного течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена IL- 10 (1082G/A; rs1800896) Среди всех пациентов с затяжным течением ВП GG генотип наблюдали у 44%, AG генотип - у 36%, AA генотип у 20% пациентов. Указанные различия в распределении пациентов по категориям затяжного течения ВП у лиц с различными генотипами были статистически значимы (число степеней свободы=2; α2 =12,24; критическое значение α2 =9,21 при р<0,01; уровень значимости р=0,003). Выявлено, что при наличии GG генотипа гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) риск затяжного течения ВП у лиц молодого возраста в 2,7 раз выше, чем у лиц с AA и AG генотипами (стандартная ошибка относительного риска (S)=0,28; 95% ДИ [1, 55; 4, 56]). У пациентов с GG полиморфизмом осложненное течение ВП выявлено в 24%, у лиц с AG полимор- физмом - в 19% случаев, у пациентов с АА - в 22% случаев (рис. 3). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 97 Клинические исследования Рис. 3. Распределение пациентов по категориям осложненного течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) Среди всех пациентов с осложненным течением ВП GG генотип наблюдался у 26%, AG генотип - у 46%, AA генотип - у 28% пациентов. Статистически значимых различий в распределении пациентов по категориям осложненного течения ВП у лиц с различными гено- типами гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) не выявлено (число степеней свободы=2; χ2 =0,41; критическое значение χ2 =5,99 при уровне значимости р<0,05; фактический уровень значимости p=0,82). Для оценки интегральной ассоциации различных генотипов гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) с небла- гоприятными клиническими формами течения ВП (тяжелое, затяжное, осложненное течение) выполнен сравнительный анализ риска у лиц молодого возрас- та с использованием марковских моделей прогноза (дерева решений). Установлено, что интегральный риск развития неблагоприятных клинических форм те- чения ВП составляет -1,3 балла для GG генотипа, 0,91 баллов для AG генотипа и 1,15 балла для AA генотипа гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) при нормированном диапазоне риска [-3; 3] (от -3 баллов (неблагопри- ятное течение) до 3 баллов (благоприятное течение), рисунок 4. Таким образом, наиболее прогностически благо- приятным в отношении риска возникновения тяжелых, затяжных и осложненных форм течения ВП у лиц молодого возраста является АА генотип гена IL-10 (1082G/A; rs1800896), в то время как у пациентов с GG генотипом существенно выше риск возникновения не- Рис. 4. Модель прогноза интегрального риска возникновения неблагоприятных вариантов клинического течения ВП у лиц молодого возраста в зависимости от полиморфизма гена IL-10 (1082G/A; rs1800896). Темным цветом выделены отрицательные риски с преобладанием неблагоприятного течения ВП благоприятных клинических форм течения ВП. Данный генотип ассоциирован с тяжелым и затяжным, но не с осложненным течением ВП. Распределение частот встречаемости исследуе- мых аллелей гена TNF-α (308G/A; rs1800629) состави- ло 81% для G-аллеля и 19% для A-аллеля. Распреде- ление генотипов в целом по группе соответствовало европейской популяции и удовлетворяло равновесию Харди-Вайнберга: GG - 138 (68%), AG - 62 (30%) и AA - 4 (2%). С учетом выявленного полиморфизма гена TNF-α пациенты были разделены на 2 группы (GG и AA+AG генотипы) ввиду редкого распространения в популяции и среди обследованных лиц АА гомозигот, а также в связи с тем, что, по данным литературы, на- личие одного А аллеля отражается на количестве про- дуцироемого провоспалительного цитокина TNF-α, увеличивая его выработку на 20% [10, 11]. У пациентов с AA+AG полиморфизмами тяжелое течение ВП выявлено в 36%, у лиц с GG полиморфиз- мом - в 5% случаев. В целом наличие А аллеля гена TNF-α (308G/A; rs1800629) определяет более высокий риск возникновения тяжелых форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие G аллеля в генотипе пациента (36% и 14% соответственно), рисунок 5. Среди всех пациентов с тяжелым течением ВП GG генотип наблюдался у 23%, AG+AA генотипы - у 77% пациентов. Различия в распределении пациентов по категориям тяжести ВП у лиц с различными генотипа- ми гена TNF-α (308G/A; rs1800629) были статистиче- ски значимы (число степеней свободы=1, χ2 =56,49; критическое значение χ2 =6,64; р<0,001). Рассчитано, что при наличии AA или AG генотипа гена TNF-α (308G/A; rs1800629) риск тяжелого течения ВП у лиц молодого возраста в 3,3 раза выше, чем у лиц с GG генотипом (стандартная ошибка относительного риска (S)=0,19; 95% ДИ [2, 27; 4, 84]). У пациентов с GG полиморфизмом затяжное те- чение ВП выявлено в 9% случаев, у лиц с AG и АА по- лиморфизмами затяжное течение верифицировано в 41% случаев. В целом наличие А аллеля гена TNF-α (308G/A; rs1800629) определяет более высокий риск развития затяжных форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие G аллеля в генотипе (41% и 18% соответственно), рисунок 6. GG генотип был характерен для 31%, AG или AA ге- нотип - для 69% пациентов с затяжным течением ВП. Различия в распределении пациентов по категориям затяжного течения ВП у лиц с различными генотипами Рис. 5. Распределение пациентов по категориям тяжести течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена TNF-α (308G/A; rs1800629) 98 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 6. Распределение пациентов по категориям затяжного течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена TNF-α (308G/A; rs1800629) гена TNF-α (308G/A; rs1800629) были статистически значимы (число степеней свободы=1, χ2 =41,78, кри- тическое значение χ2 =6,64 при р<0,01, р<0,01). Показано, что при наличии AA и AG генотипов гена TNF-α (308G/A; rs1800629) риск затяжного течения ВП у лиц молодого возраста в 2,6 раза выше, чем у лиц с GG генотипом (стандартная ошибка относительного риска (S)=0,16; 95% ДИ [1, 88; 3, 58]). Среди всех пациентов с осложненным течением ВП GG генотип наблюдался у 42%, AG и AA генотип - у 58% пациентов. Установлено, что различия в рас- пределении пациентов по категориям осложненного течения ВП в зависимости от генотипа гена TNF-α (308G/A; rs1800629) были статистически значимы (число степеней свободы=1, χ2 =21,94, критическое значение χ2 =6,64 при уровне значимости р<0,01). У пациентов с GG полиморфизмом осложненное течение ВП выявлено в 13% случаев, у лиц с AG и АА генотипами - в 38% случаев, рисунок 7. Рис. 7. Распределение пациентов по категориям осложненного течения ВП в зависимости от генотипов и аллелей гена TNF-α (308G/A; rs1800629) Выявлено, что при наличии AA и AG генотипов гена TNF-α (308G/A; rs1800629) риск осложненного течения ВП у лиц молодого возраста в 1,9 раза выше, чем у лиц с GG генотипом (стандартная ошибка от- носительного риска (S)=0,14; 95% ДИ [1, 46; 2, 56]). Интегральный риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП составляет 1,69 балла для GG генотипа и -1,94 балла для AG и AA генотипов гена TNF-α (308G/A; rs1800629) при нормированном диапазоне риска [-3; 3] (от -3 баллов (неблагоприят- ное течение) до +3 баллов (благоприятное течение), рисунок 8. Полученные данные свидетельствуют о том, что наиболее прогностически благоприятным в отно- шении снижения риска возникновения неблагопри- ятных клинических форм течения ВП у лиц молодого возраста является GG генотип гена TNF-α (308G/A; Рис. 8. Модель прогноза интегрального риска возникновения неблагоприятных вариантов клинического течения ВП у лиц молодого возраста в зависимости от полиморфизма гена TNF-α (308G/A; rs1800629). Темным цветом выделены отрицательные риски с преобладанием неблагоприятного течения ВП rs1800629), в то время как у пациентов с AA и AG ге- нотипами наблюдается существенно более высокий риск возникновения тяжелых, затяжных и осложнен- ных клинических форм течения ВП. Выводы 1. У мужчин молодого возраста GG генотип гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) ассоциирован с тяжелым и затяжным течением ВП. Наличие GG генотипа гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) у пациентов молодого воз- раста, больных ВП повышает относительные риски развития тяжелого течения в 3,2 раза и затяжного течения в 2,7 раза. 2. У мужчин молодого возраста AA и AG генотипы гена TNF-α (308G/A; rs1800629) ассоциированы с тяжелым, затяжным и осложненным течением ВП. Наличие AA или AG генотипа гена TNF-α (308G/A; rs1800629) у пациентов молодого возраста, больных ВП, повышает относительные риски развития тяжело- го течения в 3,3 раза, затяжного течения - в 2,6 раза, осложненного течения - в 1,9 раза. 3. Исследование полиморфизма генов IL-10 (1082G/A; rs1800896) и TNF-α (308G/A; rs1800629) у мужчин молодого возраста, больных ВП, является способом прогноза развития неблагоприятных кли- нических форм (тяжелой, затяжной, осложненной) данного заболевания и целесообразно к выполнению в клинической практике.
×

References

  1. Авдеев, С.Н. Респираторная медицина / С.Н. Авдеев, А.А. Зайцев, Е.В. Крюков. - М., 2017. - 464 с.
  2. Зайцев, А.А. Внебольничная пневмония: «bene dignoscitur, bene curator» / А.А. Зайцев // Consilium Medicum. - 2017. - № 3. - С. 55-60.
  3. Зайцев, А.А. Внебольничная пневмония: эпидемиология, диа- гностика и антимикробная терапия / А.А. Зайцев // Терапия. - 2018. - № 1. - С. 63-71.
  4. Зайцев, А.А. Биологические маркеры воспаления при вне- больничной пневмонии / А.А. Зайцев, Ю.В. Овчинников, Т.В. Кондратьева // Consilium Medicum. - 2014. - № 11. - С. 36-41. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 99 Клинические исследования
  5. Зайцев, А.А. Применение шкал оценки тяжести состояния больных внебольничной пневмонией у пациентов молодого возраста / А.А. Зайцев [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2014. - № 3. - С. 31-38.
  6. Иванов, В.В. Дифференциальная диагностика внебольнич- ной пневмонии и диссеминированного заболевания / В.В. Иванов [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2015. - № 2 (50). - С. 113-117.
  7. Коньков, А.В. Диагностика и лечение внебольничной пневмо- нии в лечебных учреждениях МВД РФ / А.В. Коньков, А.В. Ященко, А.А. Зайцев. - Москва: МВД РФ. - 2017. - 32 с.
  8. Овчинников, Ю.В. Внебольничная пневмония у военнос- лужащих: тактика ведения и антимикробная терапия / Ю.В. Овчинников [и др.] // Воен.-мед. журн. - 2016. - № 3. - С. 4-14.
  9. Овчинников, Ю.В. Диагностика, лечение и вакцинопрофи- лактика внебольничной пневмонии у военнослужащих: методические указания / Ю.В. Овчинников, А.А. Зайцев, Е.В. Крюков. - М., 2015. - 81 с.
  10. Пузырева, Л.В. Генетический полиморфизм цитокинов: про- шлое и будущее / Л.В. Пузырева, А.Д. Сафонов // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6, № 2. - С.103-108.
  11. Смелая, Т.В. Молекулярно-генетические маркеры нозоко- миальной пневмонии и острого респираторного дистресс- синдрома / Т.В. Смелая [и др.] // Общая реаниматология. - 2015. - Т. 11, № 3. - С. 24-38.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Gayvoronskiy I.N., Khalimov Y.S., Koliubaeva S.N., Karimova A.M., Rubtsov Y.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies