«Off-label» use of botulinic toxin type A preparations in neurological practice

Abstract


The modern view on the application of botulinum toxin type A for the off-label use in neurology and foreign experience analysis are presented. The «off-label» category referred to any prescription of a medication in case of using it for unregistered indications, with product instruction violation or in the presence of contraindications including age restrictions. The sources of information about medicines were the leaflets of manufacturers of medicines and the State Register of Medicines. It is well known that Botulinum toxin type A is a good therapeutic option for treating children with cerebral palsy. Increased efficacy of regularly repeated cycles with Onabotulinumtoxin A in medication-overuse headache patients beyond the first year of treatment. Botulinum toxin type A is effective in the management of sialorrhea. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for primary axillary hyperhidrosis and produces high levels of patient satisfaction. Facing depression with botulinum toxin: positive effects on mood have been observed in subjects who underwent treatment of glabellar frown lines with botulinum toxin and, in an open case series, depression remitted or improved after such a treatment. Botox injection significantly improved foot dystonia, pain and lower limb functional outcomes in patients with Parkinson’s disease with deep brain stimulation. The paper describes the problems associated with the lack of clinical data about the possibility of using botulinum toxin type A in different conditions, emphasizes the need to organize clinical trials and educational programs for neurologists as well as more active implementation of protocols for the treatment of patients.

Ботулотоксин типа А (БТА) занимает особое ме- сто в клинической фармакологии: он прошел путь от сильнодействующего нервно-паралитического яда до высокоэффективного лекарственного средства. Это наиболее сильный нейротоксин из 8 иммуно- логически разных токсинов (А, В, С1, С2, D, E, F, G), продуцируемых анаэробной бактерией Cl. botulinum. Применяемый в клинической практике БТА пред- ставляет собой высокоочищенный замороженный кристаллизованный белок с молекулярной массой 150000 дальтон. Активность препарата определяется в биологических единицах (U). Механизм действия бо- тулинических токсинов заключается в пресинаптиче- ской блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холи- нергического синапса для выброса ацетилхолина в синаптическую щель [8]. В России применяется бо- тулотоксин серотипа А, блокирующий транспортный белок ацетилхолина SNAP 25. При внутримышечном введении ботулотоксина развиваются два эффек- та: прямое ингибирование альфамотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование гаммамотонейронов холинергического синапса на интрафузальном волокне [5]. Клинически это прояв- ляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожном введении развивается блокада пост- ганглионарных симпатических волокон, что приводит к прекращению потоотделения. В неврологической практике БТА применяется при следующем неврологическом дефиците: дистониче- ские синдромы; спастичность различной этиологии; гиперактивность мышц сфинктеров; гиперфункция экзокринных желез; болевые синдромы [4]. Многие из перечисленных показаний официально зарегистриро- ваны в большинстве стран мира и в России. По другим ведутся клинические испытания в соответствии с требованиями доказательной медицины. В настоящее время система государственного регулирования оборота лекарственных средств определяет требования по изучению эффективности и безопасности, а также по предоставлению полной объективной информации о препарате в инструкции по медицинскому применению. Предполагается, что при назначении лекарственных средств врач должен руководствоваться именно этой инструкцией. Вместе с тем в мире широко распространена практика при- менения лекарственных средств «off label» (не по ин- струкции), которая может нести риск и для пациента, и для врача. «Оff label» определяют как «применение по показанию, в лекарственной форме, режиме до- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 195 Обзоры зирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструк- ции». В европейских странах и Соединенных Штатах Америки (США) потребность в регулировании вопроса назначений «off label» возникла намного раньше, чем в нашей стране, поскольку там существует и хорошо развита судебная практика в области медицинского права. В настоящее время в большинстве стран само по себе назначение «off label» не является преступле- нием. В частности, Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration - FDA) признает возможность ис- пользования врачом любого одобренного продукта вне зарегистрированных показаний или с другими отступлениями от существующей инструкции. Ос- новное внимание со стороны регулирующих органов направлено на деятельность фармацевтических компаний, которым запрещено продвижение своих продуктов по показаниям «off label» среди населения. Вместе с тем допускается информирование врачей о возможностях, имеющихся положительных резуль- татах исследований и перспективах использования лекарственных средств «off label». Разумеется, такой подход не означает, что врач может широко применять препараты вне одобренных показаний. Прибегать к назначениям «off label» допустимо только в том случае, если существуют веские основания ожидать эффек- тивности и приемлемой безопасности назначения или при отсутствии разрешенной альтернативы, но только если врачом движет стремление помочь пациенту. Применение ботулотоксина типа А для лечения спастичности при детских церебральных параличах (ДЦП). Несмотря на то, что лечение спастичности верхней конечности при ДЦП с применением препа- ратов БТА в большинстве стран проводится «off label» (за пределами официальных показаний), накоплен большой международный опыт, обосновывающий необходимость включения данного подхода в ком- плекс реабилитационных программ при ДЦП. Так, в Кокрановском обзоре «выявлен высокий уровень доказательности эффективности инъекций БТА как дополнения к реабилитации функции верхних конеч- ностей у детей со спастическими формами ДЦП. При сравнении с плацебо или отсутствием лечения одни инъекции БТА не показали достаточной эффективно- сти» [12]. В систематическом обзоре и мета-анализе [20], посвященном коррекции дисфункции руки при врожденном гемипарезе, также утверждается, что «ни один из терапевтических подходов не является преимущественным, но инъекции БТА улучшают результаты других мероприятий по реабилитации функции верхних конечностей». Таким образом, если рассматривать ботулинотерапию с позиций доказа- тельной медицины, показанием для назначения БТА при ДЦП является локальная или сегментарная спа- стичность нижних и/или верхних конечностей [9], при этом, если при наличии показаний этот метод лечения не используется, можно говорить о том, что лечение проводится не в полном объеме. Применение ботулотоксина типа А при лекар- ственно индуцированной головной боли. Механизмы антиноцицептивного действия БТА заключаются в 1) снятии мышечного напряжения, уменьшении сенси- тизации мышечных ноцицепторов; 2) снижении актив- ности мышечных веретен - уменьшает афферентацию на спинальном уровне; 3) подавлении нейрогенного воспаления; 4) ингибировании высвобождения суб- станции Р и глутамата. Эффективность ботулотоксина типа А в лечении различных форм головной боли доказана в 57 кли- нических исследованиях, в которых приняли участие более 7500 пациентов, страдающих мигренью, го- ловной болью напряжения, хронической ежедневной головной болью, цервикогенной головной болью и краниоцервикальными формами фокальных дистоний [1]. Схему введения ботулинического токсина типа А при головной боли выбирают после установления диагноза, руководствуясь данными анамнеза, объ- ективного осмотра пациента и результатами дополни- тельных методов исследования. Существует методика «фиксированных точек», когда в строго определенные точки вводят установленную дозу препарата. Так, при лечении хронической мигрени с типичными присту- пами выполняют 31 инъекцию препарата по 5 ЕД в каждую точку мышц головы и шеи c использованием онаботулотоксина А, что является официальным пока- занием [10]. Методику «следуя за болью» используют также при лечении других форм головной боли в за- висимости от ее локализации. Чаще всего используют комбинацию различных методик. При хронической ежедневной головной боли напряжения и некоторых вариантах течения мигрени, а также лекарственно индуцированной головной боли (ЛИГБ) назначение ботулинотерапии остается «off label». Применение БТА у пациентов с ЛИГБ. Хроническая мигрень является одной из самых распространенных болезней в мире, и она часто ассоциируется с чрез- мерным использованием лекарств, что может усугу- бить головную боль. Таким образом, важно принять эффективные методы лечения, чтобы облегчить боль и улучшить качество жизни пациентов. Исследования PREEMT продемонстрировали эффективность БТА в лечении хронической мигрени. OnabotulinumtoxinA (OnabotA) был одобрен FDA в 2010 году для про- филактического лечения хронической мигрени на основании результатов, собранных в исследовании III фазы по оценке профилактики мигрени (PREEMPT) [11]. В Центре головной боли университета Модены на выборке из 66 пациентов с диагнозами «хроническая мигрень» и «головная боль, связанная с чрезмерным использованием лекарств», проведено ретроспектив- ное исследование [23]. Диагноз выставлялся в соот- ветствии с классификацией International classification of headache disorders IIIβ (ICHD-IIIβ). Исследование было одобрено этическим провинциальным комитетом Модены и проведено в соответствии с последней версией Хельсинкской декларации. В рамках выборки было обследовано только 57 пациентов (46 женщин 196 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры и 11 мужчин) в возрасте от 19 до 77 лет (в среднем 50,5±13,7 лет) с нормальным индексом массы тела (22,8±2,3), так как 9 человек прекратили терапию по административным причинам. У каждого пациента ре- гистрировались частота головной боли, потребление анальгетиков, тяжесть боли, инвалидность, связанная с головной болью, качество жизни, симптомы тревоги и депрессии. Оценка проводилась с помощью индекса головной боли (ИГБ), визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), опросника влияния головной боли-6 (Headache Impact Test-6 - HIT-6), краткой формы анкеты опроса о состоянии здоровья-36, версия 2 (Short Form (36) Health Survey questionnaire Version 2 или SF-36), шка- лы тревоги Цунга (Zung Self-Rating Anxiety Scale или ZUNG-A) и шкалы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale или ZUNG-D) соответственно. Все изменения против базовой линии (Tx против T0) были выражены как среднее ±SD и проанализированы при помощи одностороннего дисперсионого анализа - ANOVA (analysis of variation), а также непараметриче- ского критерия Wilcoxon, который использовался для парных данных каждого субъекта. Установлено, что по мере увеличения количества регулярно вводимых пациентам инъекций БТА наблю- далось статистически значимое снижение частоты головной боли, интенсивности болей и улучшение качества жизни пациентов. Отмечалось также значи- тельное снижение тревожных и депрессивных сим- птомов по шкалам ZUNG-A и ZUNG-D. В таблице 1 показано статистически значимое снижение ИГБ и потребление анальгетика в любом инъекционном сеансе по сравнению с первоначаль- ным статусом (р<0,0001). Результаты вторичных конечных точек представ- лены в таблице 2, из которой видно, что показатель HIT-6 был значительно ниже, чем при пятой инъекции БТА (р<0,05 для T12, р<0,01 для T15 и T18), тогда как оценка ВАШ была значительно ниже уже после второй инъекции (р<0,01). Таким образом, применение БТА является эффек- тивным способом уменьшения связанной с головной болью нетрудоспособностью и улучшения качества жизни пациентов при регулярном лечении пациен- тов каждые три месяца и постоянном сверхурочном времени. Прекращение терапии приводит к общему ухудшению качества здоровья жизни. Длительное лечение в течение года подтверждает стабильно по- ложительную и устойчивую тенденцию улучшения с высоким профилем безопасности Применение ботулотоксина типа А при сиалорее. Одним из наиболее эффективных и перспективных подходов коррекции сиалореи на сегодняшний день является введение препаратов БТА в слюнные железы. Обладая местным антихолинергическим действием, ботулинический токсин способен блокировать не только нервно-мышечную передачу [2], но и досто- верно уменьшать секрецию потовых и слюнных желез, что обусловило расширение его использования по «не моторным» показаниям [18]. Как и в большинстве стран, в России применение инъекций БТА для сниже- ния слюнотечения, например, у детей с ДЦП не входит в перечень официальных назначений к препаратам и может осуществляться лишь «off label», с разрешения локальных этических комитетов медицинских учреж- дений и добровольного информированного согласия пациентов и/или их законных представителей. Несмо- Таблица 1 ИГБ и суточное потребление анальгетиков (СПА) Показатель T0, n=57 T3, n=57 T6, n=50 T9, n=36 T12, n=20 T15, n=13 T18, n=7 ИГБ 0,98±0,09 0,86±0,24* 0,77±0,3* 0,72±0,34* 0,69±0,29* 0,52±0,29* 0,65±0,36* СПА 1,79±1,59 1,47±1,67* 1,33±1,90* 0,96±0,97* 0,70±0,43* 0,53±0,30* 0,61±0,42* Примечание: Т0 - первоначальный статус; Т3, Т6, Т9, Т12, Т15, Т18 - инъекционный сеанс, повторяющийся каждые три месяца; * - различия по сравнению с Т0, р<0,0001. Результаты вторичных конечных точек Таблица 2 Показатель T0, n =57 T3, n =57 T6, n =50 T9, n= 36 T12, n =20 T15, n=13 T18, n=7 HIT-6 score 63,94±6,91 63,6±6,89 62,14±8,06 61,94±8,13 58,55±9,40* 55,7±9,24** 52,28 ±8,69** ВАШ 7,98±1,26 6,98±1,57** 6,01±1,89** 5,19±1,52** 5,14±1,61** 4,69±1,75** 4,25±1,48** SF-36 Mental 48,30±21,68 50,41±22,50 51.71±22,35 52,82±23,44 59,41±21,16 67,8±1,65** 73,90±20,26* SF-36Phys- ical 46,35±18,90 46,85±20,21 49,17±19,90 48,94±19,80 52,58±24,69 62,11±2,35* 70,18±23,22* ZUNG-A 41,27±10,26 20,69±9,82 40,76±10,39 39,43±9,74 37,48±9,43 35,08±7,11* 34±6,11 ZUNG-D 42,95±11,25 42,80±11,31 43,4±12,08 41,32±10,03 38,23±10,39 35,69±7,52 37,14±7,65 Примечание: Т0 - первоначальный статус; Т3, Т6, Т9, Т12, Т15, Т18 - инъекционный сеанс, повторяющийся каждые три месяца; * - различия по сравнению с Т0, р<0,05; ** р<=0,01. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 197 Обзоры тря на имеющийся положительный международный опыт снижения гиперсаливации при помощи боту- линотерапии [15, 19], позволивший оценить доказа- тельность этого метода лечения как уровень В [16], в настоящее время по-прежнему остаются вопросы относительно продолжительности эффекта БТА, его безопасности по сравнению с другими методами. От- сутствуют рекомендации по оптимальному лечению сиалореи при ДЦП, основанные на критериях доказа- тельной медицины [22]. В России в настоящее время не ведется системного изучения проблемы гиперса- ливации у пациентов с ДЦП, практически отсутствует опыт применения ботулинотерапии для коррекции сиалореи у детей с неврологической патологией [3]. Применение ботулотоксина типа А при гипер- гидрозе. Локальный гипергидроз относится к ве- гетативным расстройствам, значительно снижает качество жизни пациентов и стоит в числе показаний в инструкции только абоботулотоксина А. Группой учёных проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению БТА (Botox) 50 U в лечении двусторон- него первичного аксиллярного гипергидроза [14]. Результаты, основанные на БТА, по мнению авторов, не могут быть перенесены на другие препараты или другие серотипы. С марта по октябрь 1999 г. на первичный аксиллярный гипергидроз были обследо- ваны 465 пациентов. Исследование проходило в 17 европейских клиниках дерматологии и неврологии. Пациенты включались в исследование, если у них в покое при комнатной температуре в подмышечной впадине в течение 5 мин выделялось более 50 мг пота и если они не получали никакого другого лечения от гипергидроза. Рандомизировано 320 пациентов с двусторонним первичным аксиллярным гипергидро- зом: 242 пациента с БТА и 78 с плацебо. К финалу испытания группа составила 307 человек: 234 (97%) в группе БТА и 73 (94%) в группе плацебо, так как 13 пациентов (8 из группы БТА и 5 из группы плацебо) отказались от участия, один из них отказался из-за неблагоприятного события, не связанного с пробным лечением; 5 человек перестали приходить на прием без объяснения причин; 7 были отозваны, так как не соблюдали протокол исследования. Длительность гипергидроза в группе БТА составила около 13-14 лет, в группе плацебо - 13-62 года и для всего на- селения - 13-26 лет. БТА, по сравнению с плацебо, эффективно умень- шает потоотделение на протяжении всего времени после лечения. Доля обследованных в группе паци- ентов, получавших лечение БТА, была значительно выше, чем в группе плацебо в течение всех временных периодов (230 (95%) против 25 (32%) на 1-й неделе, 227 (94%) против 28 (36%) на 4-й неделе и 198 (82%) против 16 (21%) на 16-й неделе. Кроме того, разница в частоте ответа между группами во всех временных точках была намного больше, чем 25 процентных пун- ктов, которые были предварительно определены как клинически значимые (63% на 1-й неделе, 1,95%-ный доверительный интервал 52β74%; 58% на 4-й неделе, 47β69%; 61% на 16-й неделе, 51β72%). Достоверно больший процент был у пациентов, регулярно полу- чавших БТА (77%; 182/235), по сравнению с группой плацебо (18%; 13/74) (р<0,001) в конце исследования. Результаты для всех других показателей эффектив- ности также были значительно лучше в группе ботули- нического токсина, чем в группе плацебо (таблица 3). Таблица 3 Сравнительная характеристики пациентов с гипергидрозом, получавших БТА, в сравнении с плацебо Показатель БТА Плацебо Всего Области гипергидроза: Ладони 113 35 148 Подошва 98 28 126 Лицо 63 19 82 Триггеры гипергидроза: Эмоциональное напряжение 188 65 253 Физическое напряжение 174 61 235 Жар 168 58 226 Без сезонных изменений выраженности гипергидроза 164 47 211 Члены семьи с гипергидрозом 91 29 120 Прием лекарств от гипергидроза в прошлом 238 77 315 Другие процедуры лечения гипергидроза 86 27 113 Результаты исследования показали значительное уменьшение количества потоотделения у пациентов с первичным аксиллярным гипергидрозом после внутрикожных инъекций БТА. Начало действия было быстрым, и эффект поддерживался по меньшей мере 16 недель. Снижение потоотделения сопровождалось высоким уровнем удовлетворенности лечением. БТА был безопасным и хорошо переносимым, при этом сообщалось о нескольких неблагоприятных событиях. Применение ботулотоксина типа А при депрессии. Отрицательные эмоции, такие как гнев, страх и пе- чаль, которые преобладают при депрессии, связаны с активацией m. corrugator и m. procerus в глабел- лярной области лица. Соответственно, у пациентов с депрессивными расстройствами электромиография лица выявляет относительную гиперактивность m. corrugator при различных парадигмах аффективной образности. Активация гофрированных мышц также коррелирует с психомоторным возбуждением при депрессии и способствует таким чертам лица, как «омега меланхолик» и Складки Верагута. «Откажи- тесь выразить страсть, и она умирает», - этот афо- ризм относится к гипотезе обратной связи с лицом, которая подразумевает взаимное взаимодействие между эмоциями и лицевой мышцей. Фактически есть экспериментальные доказательства того, что добровольное сокращение лицевых мышц может 198 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры направлять эмоции, которые, наоборот, выражаются активацией этих мышц. Инъекция БТА в глабеллярную область ингибирует активность мышц m. corrugator и m. procerus. Этот эффект используется в косметоло- гической практике морщинистых линий лба. В двух центрах β Психиатрической университет- ской больнице университета Базеля (Швейцария) и Медицинской школе Ганновера (Германия) - группой учёных проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с августа 2009 г. по октябрь 2010 г. Это испытание было зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, № NCT00934687. Исследование было инициировано исследователями и проводилось независимо. Протокол исследования был одобрен наблюдательными советами, местными этическими комитетами и швейцарскими и немецкими регулирующими органами. Он состоял из семи по- сещений (базовый уровень через две, четыре, шесть, восемь, двенадцать и шестнадцать недель после на- чала исследования). Участники были набраны из местных психиатри- ческих амбулаторных отделений, у частно практику- ющих психиатров или через рекламу, размещенную в местной прессе. Критериями включения были возраст от 25 до 65 лет, продолжающееся депрессивное расстройство (DSMIV 296.xx), диагностированное согласно струк- турированному клиническому интервью. Положительные эффекты в виде улучшения на- строения и снижения выраженности депрессии на- блюдались у пациентов, которым проводилось лече- ние глабеллярных морщин с помощью БТА. Используя рандомизированное двойное слепое плацебо-кон- тролируемое исследование, авторы рекомендуют инъекцию БТА в глабеллярную область в качестве дополнительного лечения основной депрессии. Тридцать пациентов были рандомизированы на ос- новную группу (онтаботулинотоксин А, n=15) и группу плацебо (физиологический раствор, n=15). Первичной конечной точкой было изменение в 17-позиционной версии шкалы оценки депрессии Гамильтона через шесть недель после лечения по сравнению с исход- ным уровнем. Основная группа и группа плацебо не отличались существенно ни в одной из собранных базовых характеристик. На протяжении шестнадца- тинедельного периода наблюдалось достоверное улучшение депрессивных симптомов в основной группе по сравнению с группой плацебо, которое оце- нивалось по шкале депрессии Гамильтона (F (6,168) β 5,76; p<0,001, h2 β 0,17) . Через шесть недель после однократного лечения количество реципиентов, полу- чавших БТА, уменьшилось в среднем на 47,1 и 9,2% у пациентов, получавших плацебо (F (1,28) - 12,30; p < 0,002; h2 - 0,31; d=1,28). Размер эффекта был еще больше в конце иссле- дования (d=1,80). Зависимое от лечения клиническое улучшение было также отражено в индексе депрессии Бека и в шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI). Таким образом, однократное лечение глабелляр- ной области БТА может обеспечить сильное и устой- чивое облегчение депрессии пациентов, у которых предыдущая терапия не привела к улучшению состо- яния. Следовательно, подтверждается концепция, что мускулатура лица не только выражает, но и регулирует состояния настроения [13]. Применение ботулотоксина типа А при дистонии стопы у пациентов, страдающих болезнью Паркин- сона. Дистония стопы представляет двигательное постуральное расстройство, при котором конеч- ности принимают вынужденные патологические положения. Заболевание может иметь первичную или вторичную формы с различными проявлениями в соответствии с этиологией. Деформирующие позы или движения стопы при этом появляются в резуль- тате непроизвольного одновременного мышечного сокращения антагонистов и агонистов. Чаще всего стопа разгибается и подворачивается внутрь, что может сопровождаться выраженным сгибанием пальцев ног. Дистония стопы сопровождается бо- лью, невозможностью или затруднением стоять или ходить, а также вызывает сложности в ношении об- уви. Фокальная дистония с участием только стопы и лодыжки, может возникать при идиопатической болезни Паркинсона [7]. Глубокая стимуляция го- ловного мозга (ГСГМ) в настоящее время является важным дополнительным средством для лечения тремора, ригидности и брадикинезии при болезни Паркинсона [17]. Сообщается, что дистония является проблемой даже для тех пациентов, которым провели хирургическое вмешательство, но истинная частота дистонии у пациентов с ГСГМ неизвестна [21]. В от- делении реабилитационной медицины клиники по спастичности больницы королевы Елизаветы (Южная Австралия) проведено исследование по применению ботулотоксина типа А (Botox) при дистонии стопы у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и име- ющих ГСГМ. В исследовании 2016 г. приняли участие шесть пациентов в возрасте от 46 до 68 лет (соотно- шение мужчин и женщин 1:1). Дебют дистонии после ГСГМ в среднем составил 3 года. У двух пациентов наблюдалась двусторонняя дистония стопы, а у чет- верых - односторонняя. Мышцами, участвующими в вызывании дистонии стопы, были extensor hallucis longus, extensor digitorum longus, flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, tibialis posterior, gastrocnemius, soleus, flexor digitorum brevis и m. dorsal interossei I. Дистонические мышцы стопы и голеностопного сустава были идентифицированы и инъецированы препаратом БТА и оценены до и через 3 недели после инъекции, с использованием следующих шкал и проб: шкалы дистонии Бурк-Фан-Марсден (ШДБФМ), визу- ально-аналогового показателя боли, шкалы оценки распространенности болезни Паркинсона (ШОРБП), пробы по времени и движению (ПВД), пробы 6-ми- нутной ходьбы (6ПМХ), скорости ходьбы и ритма на дорожке (СХР), шкалы достижения целей (ШДЦ), [6], таблица 4. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 199 Обзоры Исследуемые показатели шкал и проб пациентов до и после инъекции БТА Таблица 4 ШДБФМ, балл ВАШ, балл ШОРБП, балл ПВД, с 6ПМХ, м СХР, см/с ШДЦ, мин до после до после до после до после до после до после до после 4 2 4 0 11 7 9,7 7,8 461 486 127,3 128,9 122,3 126,5 3 1 5 0 9 7 17 12,5 101 118 73 104,5 82,2 90,6 4 2 5 1 11 4 8,7 7,8 465 472 79,2 119,6 94,8 120,6 4 2 2 0 15 11 14 12 294 307 78,1 94,7 97,5 107 4 0 7 2 14 10 11 10 364 382 48,1 54 85,5 96,4 3 1 2 0 12 4 13 14 275 331 72,6 76,9 110,3 114,1 Через три недели после инъекции БТА было от- мечено улучшение показателей по скорости ходьбы и шкалам боли, ШОРБП, 6ПМХ. У пяти из шести пациен- тов улучшились показатели по пробе ПВД. Пациенты также сообщили об улучшениях по ШДЦ. Инъекция БТА значительно уменьшала дистонию стопы, болевой синдром и функциональные исходы дистонии нижних конечностей у пациентов, страдающих болезнью Пар- кинсона с ГСГМ. Таким образом, применение лекарственных средств вне инструкции в неврологической практике встречается часто. Поэтому создание национальной нормативной базы «off label» по применению БТА - необходимая задача в современных условиях для составления стандартов протоколов лечения за- болеваний в неврологии. В медицинской практике общепринято, что стандартом лечения того или иного состояния является клиническое руководство и/или инструкции лекарственных средств. Поэтому врач обладает определенной свободой терапевти- ческих действий в пределах лечебного стандарта, и использование «off label» не возлагает на него криминальной ответственности. Необходимо пом- нить, что применение лекарственных средств «off label» требует наличия достаточного количества клинических наблюдений и высокой ответственно- сти лечащего врача.

L R Akhmadeeva

Kh P Derevyanko

Email: khristina@mail.ru

  1. Артеменко, А.Р. Токсин ботулизма типа А в лечении болевых синдромов / А.Р. Артеменко [и др.] // Рус. мед. жур. - 2008. - Т. 16, спец. вып. «Болевой синдром». - С. 40-44.
  2. Клочкова, О.А. Паттерны спастичности мышц верхних ко- нечностей и применение ботулинотерапии у пациентов с детским церебральным параличом с поражением рук / О.А. Клочкова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2013. β № 10 (5). β С. 31-39.
  3. Носко, А.С. Коррекция сиалореи в нейропедиатрии. Фокус на препаратах ботулинического токсина типа А как метод первого ряда выбора / А.С. Носкова [и др.] // Детская и подростковая реабилитация. - 2013. - № 2 (21). - С. 33-38.
  4. Орлова, О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей / Орлова О.Р., Яхно Н.Н. - М: Каталог, 2001. - 200 с.
  5. Тимербаева, С.Л. Ботулинический токсин типа А (Диспорт) - новое слово в клинической нейрофармакологии / С.Л. Тимербаева // Фарматека. - 2005. - № 17. - С. 40-46.
  6. Anupam, D.G. Botulinum toxin for foot dystonia in patients with Parkinson’s disease having deep brain stimulation: a case series and a pilot study / D.G. Anupam [et al] //. J. Rehabil. Med. - 2016. - № 48. - Р. 559-562.
  7. Ashour, R. Striatal deformities of the hand and foot in Parkinson’s disease / R. Ashour [et al.] // Lancet Neurol. - 2005. - № 4. - Р. 423-431.
  8. Dressler, D. Botulinum toxin: mechanism of action / D. Dressler [et al.] // Eur Neurol. - 2005. - № 53 (1). - Р. 3-9
  9. Delgado, M.R. Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society / M.R. Delgado [et al.] // Neurology. - 2010. - № 74 (4). - Р. 336-343.
  10. Tepper, D. Onabotulinumtoxin A (Botox) / D. Tepper // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2014. - № 4 (54). - Р. 787-788.
  11. Diener, H.C. Onabotulinumtoxin A для лечения хронической ми- грени: результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого этапа испытания PREEMPT 2 / H.C. Diener [et al.] // Cephalalgia. - 2010. - № 30. - Р. 804-814.
  12. Hoare, B.J. Botulinum toxin A as an adjunct to treatment in the management of the upper limb in children with spastic cerebral palsy(UPDATE) / B.J. Hoare [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - № 1. - Р. 34-69.
  13. Kalak, N. Facing depression with botulinum toxin: A randomized controlled trial / Kalak, N. [et al.] // Journal of Psychiatric Research. - 2012. - № 46. - Р. 23-26.
  14. Naumann, M. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group,double blind, placebo controlled trial / M. Naumann // BMJ. - 2001. - № 323. - Р. 1-4.
  15. Naumann, M. Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology / M. Naumann [et al.] // Neurology. - 2008. - № 70 (19). - C. 1707-1714.
  16. Naumann, M. Evidence based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of secretory disorders / M. Naumann [et al.] // Toxicon. - 2013. - № 67. - Р. 141-152.
  17. Okun, M.S. Deep-brain stimulation-entering the era of human neural-network modulation // M.S. Okun / N Engl J Med. - 2014. - №371. - Р. 1369-1373
  18. Reddihough, D. Cereral Palsy Institute. Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for paediatric and adult drooling: international consensus statement / D. Reddihough // Eur J Neurol. - 2010- № 17 (Suppl. 2). - Р. 109-121.
  19. Rodwell, K. Salivary gland botulinum toxin injections for drooling in children with cerebral palsy and neurodevelopmental disability: a systematic review / K. Rodwell [et al.] // Dev Med Child Neurol. - 2012. - № 54 (11). - Р. 977-987. 200 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры
  20. Sakzewski, L. Systematic review and meta-analysis of therapeutic management of upper-limb dysfunction in children with congenital hemiplegia / L. Sakzewski // Pediatrics. - 2009. - № 123 (6). - Р. 1111-22.
  21. Tolosa, E. Dystonia in Parkinson’s disease / E. Tolosa // J Neurol. - 2006. - № 253. - Р. 7-13
  22. Walshe, M. Interventions for drooling in children with cerebral palsy / M. Walshe // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - № 2. - Р. 8624
  23. Guerzoni, S Increased efficacy of regularly repeated cycles with OnabotulinumtoxinA in MOH patients beyond the first year of treatment / S. Guerzoni [et al.] // The Journal of Headache and Pain. - 2016. - № 17. - Р. 48.

Views

Abstract - 47

PDF (Russian) - 21

Cited-By



Copyright (c) 2018 Akhmadeeva L.R., Derevyanko K.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies