Tumors of thymus gland: clinical features, diagnosis, treatment

Abstract


Main aspects of histogenesis, morphology and classification of tumors of the thymus, the current state of their diagnosis and treatment are submitted. Clinical manifestations of thymomas are dependent on their endocrine activity, pace and nature of growth, size and relationship with surrounding structures of mediastinum. Hormonal tumors of thymus are often accompanied by the development of generalized myasthenia gravis. Spiral computed and magnetic resonance tomography are recognized as the leading methods of diagnostics and differential diagnostics of the tumors of thymus gland. However, frequency of diagnostic errors can reach 10-30% of observations. The main method of treatment is surgical, as providing radical and the best long-term results. An adequate volume of surgical treatment of tumors of the thymus gland is thymomthymectomy- enblock removal of a tumor and the entire gland tissue along with fatty tissue and lymph nodes of anterior mediastinum. Various «open» and endovideosurgical approaches to thymus removal have been proposed. Minimally invasive endovideoscopic removal of thymus has a number of advantages over traditional, «open» thymectomy and is characterized by a much smaller intraoperative blood loss and duration of drainage of the pleural cavities, early activization of a patient and a shorter hospital stay. The implementation of endovideosurgical intervention is prescribed with the removal of thymoma I-II stage of cancer progression, as well as in some cases of combined operational benefits at stage III. However, international experience is not sufficient for making decisions regarding the selection of an optimal surgical approach in each case. In invasive tumors of thymus, combined treatment with the inclusion of radiation and chemotherapy is recommended. However, the choice of components of a treatment, modes and sequence remain controversial.

Разнообразие новообразований вилочковой же- лезы представлено достаточно гетерогенной группой опухолей (тимом), опухолеподобных и кистозных поражений. В зависимости от гистогенеза новооб- разования вилочковой железы делят на органоспе- цифические (гистогенез связан с эпителиальным компонентом тимуса: тимома, рак тимуса) и органо- неспецифические (гистогенез не связан с эпителиаль- ным компонентом: карциноиды, гиперплазия и кисты тимуса, лимфомы и другие мягкотканные опухоли) [2]. Тимомы относятся к наиболее частым новооб- разованиям вилочковой железы (60%) и составляют 10-25% всех первичных образований средостения. Доля опухолей тимуса среди всех онкологических заболеваний колеблется, по разным данным, от 1 до 3% [3]. В зависимости от наличия инфильтративного ро- ста (инвазия опухоли за пределы капсулы железы) и метастазов, а также морфологической зрелости кле- точных элементов тимомы условно подразделяют на доброкачественные и злокачественные. Последние при отсутствии выраженной атипии эпителиальных клеток рекомендуется называть «инвазивными», или «метастазирующими». Наличие всех трех признаков «злокачественности» позволяет говорить о раке тиму- са. Следует отметить, что доброкачественность тимо- мы не исключает риск рецидива опухоли. В 65-70% случаев тимома инкапсулирована, а инвазивный рост встречается лишь у трети пациентов, метастазирова- ние наблюдается еще реже (5%) [4]. В настоящее время общепринятой является пред- ложенная экспертами Всемирной организации здра- воохранения патоморфологическая классификация новообразований вилочковой железы. Выделяют следующие виды тимом: тип А - веретеноклеточная и медуллярная; тип АВ - смешанная; тип В1 - богатая лимфоцитами, лимфоцитарная, преимущественно кортикальная и органоидная; тип В2 - кортикальная; тип В3 - эпителиальная, атипичная, сквамоидная, высокодифференцированный рак тимуса и отдельные виды тимом (микроузловая тимома с лимфоидной стромой, метапластическая тимома, микроскопиче- ская тимома, склерозирующая тимома, липофиброа- денома); тип С - карцинома тимуса (плоскоклеточный рак, базалоидный рак, мукоэпидермоидный рак, лимфоэпителиомаподобный рак, саркоматоидная ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 225 Обзоры карцинома, светлоклеточный рак, аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома и др.), нейроэндокрин- ные опухоли тимуса (карциноидные опухоли, крупно- клеточный или мелкоклеточный нейроэндокринный рак), недифференцированный рак [20]. Тимомы типов А, АВ, В1 протекают преимуще- ственно доброкачественно, типа В2-3 и С имеют зло- качественный тип роста. Тимомы типа А встречаются редко (5%), как правило, они гормонально-активные. Опухоли типа АВ гормонально неактивные и состав- ляют 10% от всех тимом. В 70-80% случаев диагно- стируют опухоли тимуса типа В. Из них в 20% случаев выявляют тимомы В1 - гормонально-активные с пре- обладанием лимфоидного компонента. Опухоли типа В2 встречаются чаще других (60%) и характеризуются инвазивным ростом, они гормонально-активные, атипия эпителиальных клеток у них минимальная или отсутствует. Доля тимом типа В3 составляет 20%, в большинстве случаев они гормонально-активные с инфильтративным ростом. Рак тимуса (тимома типа С) встречается относительно редко (около 5%) и от- личается прогрессирующим инвазивным ростом, вы- раженной атипией эпителиальных клеток и быстрым появлением лимфо-, гематогенных и имплантацион- ных метастазов [17]. Для оценки степени инвазии новообразований тимуса используют модифицированные критерии A. Masaoka et al.: I стадия (Т1N0М0) - инкапсулированная опухоль без инвазии в медиастинальную жировую клетчатку; II стадия (Т2N0М0) - опухолевая инфиль- трация локализована жировой клетчаткой; III стадия (Т3N0М0) - инфильтрация распространяется на меди- астинальную плевру, или перикард, или прилежащие органы (IIIa - инвазии крупных сосудов нет, IIIb - есть инвазия крупных сосудов); IV стадия: IVа (Т4N0М0) - инфильтрация плевры и перикарда; IVb (T1-4N1-2М0) - есть лимфогенные метастазы; IVc (Т1-4N1-2М1) - есть гематогенные метастазы. В соответствии с данными критериями 35-40% тимом выявляются на I стадии прогрессии, 25-35% на II и III стадии, 10-20% на IV стадии [3, 11, 18, 21]. Патогномоничных симптомов для новообразова- ний вилочковой железы нет. Клинические проявле- ния тимом во многом зависят от их гормональной активности, характера и темпов роста, размеров и взаимоотношений с окружающими структурами средостения. Длительное время опухоли тимуса про- текают бессимптомно. И только при значительных раз- мерах новообразований или вследствие инвазивного распространения появляются клинические признаки, связанные со смещением, компрессией или про- растанием прилегающих структур: кашель, боли за грудиной, отек верхних конечностей, шеи и лица [4]. Гормонально-активные новообразования тимуса в 35-70% случаев клинически могут проявляться раз- витием генерализованной миастении. Миастения (myasthenia gravis) - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, которое проявляется патологической слабостью и утомляемостью мускулатуры вследствие повреждения никотинчувствительных холинорецеп- торов поперечнополосатых мышц специфическими комплементфиксирующими антителами. Диагноз основывается на результатах неврологического об- следования, прозериновой пробы и данных электро- физиологических исследований. Патологические изменения в вилочковой железе при миастении на- блюдают у 90-100% больных [1, 3, 4, 10]. Полагают, что присоединение генерализованной миастении у пациентов с тимомой в определенной степени благоприятствует успешному лечению этих больных за счет более раннего углубленного обсле- дования [1, 14]. Между тем в литературе имеются со- общения о появлении первых симптомов миастении у пациентов, ранее прооперированных по поводу тимомы без исходной миастении. Так, Y. Wu et al. [23] отметили такое явление у 8 (1%) пациентов в сроки от 6 дней до 45 месяцев после операции; АY. Sakamaki et al. [19] описывают два случая (4,4%) развития миа- стении через 5 месяцев и 21 месяц после тимэктомии соответственно. Диагностика заболеваний вилочковой железы до настоящего времени представляет серьезную про- блему. Даже применение широкого спектра специ- альных методик исследования не всегда позволяет точно верифицировать новообразования тимуса. Особенно затруднена дифференциальная диагности- ка у пациентов молодого возраста, когда вилочковая железа еще не заместилась жировой тканью. Частота диагностических ошибок, по различным данным, со- ставляет 10-30% [7, 20]. Лучевые методы диагностики играют ведущую роль в обнаружении новообразований вилочковой же- лезы. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является необходимой и порой достаточной методикой исследования вилочковой железы с чув- ствительностью и специфичностью 95,4 и 94,3% соот- ветственно. В ходе МСКТ оценивают форму, размеры и толщину (в норме <13 мм), однородность структуры, контуры железы, ее положение в средостении, про- водят денситометрические измерения в различные фазы контрастного исследования. Гиперплазия ти- муса характеризуется выпуклыми контурами, утол- щением ткани, однородностью накопления контра- ста в отсроченную фазу исследования. Признаками инвазивной, злокачественной опухоли считаются неправильная форма, нечеткость контуров, неодно- родность структуры при контрастировании, наличие некрозов и кистозных изменений, отсутствие жировой прослойки между новообразованием и окружающими структурами, инфильтрация плевры, перикарда, лег- кого, грудной стенки [4, 16]. Перспективными диагностическими методиками исследования вилочковой железы являются магнитно- резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмис- сионная томография (ПЭТ). МРТ позволяет лучше визуализировать ткань железы внутри периваскулярного пространства средостения, чем МСКТ. Обычно достаточно есте- 226 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры ственной контрастности вилочковой железы, но для повышения диагностической точности необходимо дополнительное использование парамагнетиков. Контрастирование позволяет дифференцировать солидную и кистозную опухоли, очаги некроза. Для опухоли характерно накопление парамагнетика в опухолевой ткани. Чувствительность и специфичность метода составляют 95,7 и 97,7% соответственно. Гиперплазия тимуса характеризуется выпуклостью контуров, наличием дольчатости, утолщением ткани, повышением сигнала на противофазных изображе- ниях. Доброкачественные тимомы представлены локальным увеличение железы, округлой формой, четкими краями, гомогенным сигналом повышенной интенсивности по сравнению с неизмененной тканью. Злокачественные опухоли имеют неровный нечеткий контур, негомогенный сигнал, кистозный или некро- тический компонент, кальцинаты, признаки инвазии в плевру или перикард [4]. ПЭТ позволяет более точно проводить дифферен- циальную диагностику: гиперплазия тимуса/тимома, тимома/карцинома тимуса. Считается, что высокое поглощение радиофармпрепарата 18-флюородезок- сиглюкозы характерно для опухолей злокачествен- ного потенциала. Высказывается предположение о возможности применения ПЭТ для мониторинга рецидивов новообразований вилочковой железы [18]. Периоперационное лечение больных опухолями вилочковой железы соответствует основным поло- жениям предоперационной подготовки и послеопе- рационного ведения больных торакального хирурги- ческого профиля. Однако в случаях сочетания тимомы с myasthenia gravis, которая у данной группы больных характеризуется, как правило, нестабильным и тяже- лым течением, основные усилия предоперационной подготовки должны быть направлены на максималь- ную компенсацию проявлений генерализованной ми- астениии, в первую очередь - как можно более полное устранение двигательных расстройств. Это возможно при помощи комплекса лечебных мероприятий, вклю- чающих проведение патогенетической терапии инги- биторами ацетилхолинэстеразы (калимин, прозерин), калий сберегающими диуретиками, препаратами им- мунотерапии краткосрочного (внутривенные иммуно- глобулины) и долгосрочного (глюкокортикостероиды, цитостатики, таргетные препараты) действия. Для по- лучения быстрого клинического эффекта, а также при формах миастении, устойчивых к медикаментозной терапии, используются методы эфферентной тера- пии - хорошо зарекомендовавшие себя плазмообмен и плазмоферез, а также современные плазмообмен криосорбированной аутоплазмой и каскадная плаз- мофильтрация. В ближайшем послеоперационном периоде у таких больных тревожными являются 2-4 сутки, в течение которых может отмечаться ухудше- ние миастенических расстройств вплоть до развития миастенического криза [1, 7, 8, 14, 20, 23]. В настоящее время хирургический метод является «золотым стандартом» лечения пациентов, страдающих новообразованиями вилочковой железы, поскольку обеспечивает радикальность и наилуч- шие отдаленные результаты. Адекватным объемом хирургического лечения новообразований вилочко- вой железы является тимомтимэктомия - удаление образования и всей ткани железы вместе с жировой клетчаткой и лимфоузлами переднего средостения единым блоком [3]. В отношении доброкачественных инкапсулиро- ванных тимом, опухолеподобных поражений (гипер- плазия, врожденная и приобретенная тимомегалия, лимфофолликулярная гиперплазия), кист тимуса хи- рургическое вмешательство считается достаточным. Большинство исследователей сообщают о компенса- ции проявлений myasthenia gravis и в 90-95% случаев десятилетней выживаемости [6]. Для злокачествен- ных тимом хирургическое лечение, особенно при III-IV стадиях прогрессии, рекомендуется дополнять пред- или послеоперационной лучевой терапией, нео- или адьювантной химиотерапией. Однако вопросы выбора компонентов комбинированного лечения, их режимы и последовательность остаются дискутабельными. Стадия опухолевой прогрессии является наиболее значимым прогностическим фактором. Показатели пятилетней выживаемости при тимомах, характери- зующихся агрессивным течением (типы В2, В3 и С), равны 75, 70 и 48% соответственно [15, 20]. В настоящее время для удаления тимуса пред- ложены различные «открытые» (трансцервикальный, полный, частичный и косой частичный трансстерналь- ный, право-, лево- и двусторонний трансплевральный) и эндовидеоскопические (торакоскопический, транс- цервикальный, субксифоидальный, робот-ассистиро- ванный, трансоральный) хирургические доступы [3]. По мнению большинства исследователей, наибо- лее оптимальным доступом является частичная или полная продольная стернотомия, которая позволяет полноценно ревизовать анатомические образования средостения и выполнить радикальное оперативное вмешательство. Переднебоковой или боковой транс- плевральный доступ возможен лишь при относитель- но небольших новообразованиях, расположенных в среднем этаже средостения при интактных крупных венозных и артериальных сосудах средостения. От- крытый трансцервикальный доступ к тимусу давно известен, но его использование ограничено плохой визуализацией анатомических структур средостения [6-8]. Вопрос о возможностях эндовидеохирургических вмешательств при новообразованиях тимуса изучен недостаточно. Впервые о тимэктомии из видеотора- коскопического доступа сообщили A. Yim et al. в 1995 г. [24], и в настоящее время этот доступ является самым распространенным. По современным представлени- ям, из этого доступа возможно выполнение тимом- тимэктомии единым блоком с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами при I-II стадии прогрессии, а также выполнение ряда комбинированных опера- тивных вмешательств при III стадии. Методом выбора ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 227 Обзоры видеоторакоскопическая тимэктомия считается при хирургическом лечении тимом и гиперплазии тимуса в сочетании с миастенией [12]. При этом выбор доступа оперативного вмешательства через правую или левую плевральную полость до сих пор обсуждается в меди- цинской литературе. Одни авторы используют только правосторонний доступ. Другие отдают предпочте- ние исключительно левостороннему, основываясь на формулировании показаний к его использованию в виде облитерации правой плевральной полости, расположения тимомы преимущественно слева от- носительно средней линии тела, а также при тесном контакте опухоли с перикардом и магистральными сосудами слева [18, 20]. С развитием эндовидеохирургических технологий некоторые хирурги вновь обратились к цервикальному доступу и сообщили о весьма неплохих результатах его применения. Данный доступ считается оправдан- ным при эктопированной тимоме, располагающейся в верхнем этаже средостения, около щитовидной железы [9, 13]. A. Uchiyama et al. [22] в 2004 г. сообщили о 20 случаях применения видеоассистированного субкси- фоидального доступа при новообразованиях тимуса: продолжительность операции составила 270±95 мин, конверсия доступа потребовалась в 2 случаях, ослож- нений и рецидивов опухоли не отмечено. В настоящее время в мировой литературе представлены публика- ции, посвященные удалению тимуса как из комбини- рованного торакосубксифоидального доступа, так из изолированного однопортового с использованием двусторонней элевации грудины [21]. Проведенный метаанализ данных 14 рандоми- зированных исследований [3], посвященных срав- нительной оценке хирургического лечения тимом из «открытых» и эндовидеохирургических доступов, показал, что чаще видеоторакоскопические вмеша- тельства применяются при небольших опухолях тиму- са (3-6 см), в то время как открытые вмешательства выполняются при больших размерах тимом (3,5-8 см; р<0,001). Время малоинвазивных операций колеблет- ся от 65 до 208 минут, «открытых» - от 88 до 227 минут (р=0,845). Во всех случаях наблюдалось отчетливое снижение интраоперационной кровопотери при мало- инвазивных операциях (р=0,003). Частота конверсий доступа с видеоторакоскопического на «открытый», по данным различных авторов, колебалась от 1,3 до 11,8%. Наиболее частым показанием для смены до- ступа являлись интраоперационное кровотечение и инвазия опухоли в крупные сосуды средостения. Длительность дренирования плевральных полостей в группе эндовидеохирургического лечения до- стигала 4,4±1,5 дня, а в группе с «открытыми» вме- шательствами - 5,2±2,64 дня (р=0,011). Пациенты, оперированные видеоторакоскопически, раньше активизировались и испытывали меньший болевой синдром. В этой же группе средний койко-день был статистически значимо меньше, чем после традици- онных операций (р<0,001). В группе с традиционными доступами осложнения в раннем послеоперационном периоде встречались в 2 раза чаще. До настоящего времени существует значительная противоречивость отдаленных результатов. Так, име- ются данные о 100% пятилетней выживаемости в груп- пе с видеоторакоскопическим доступом в отличие от группы с традиционными вмешательствами (87 и 88% соответственно). В целом в группе с видеоторакоско- пическим доступом показатели пятилетней выжива- емости оказалась значительно лучше (р=0,039) [3]. Таким образом, тимомы являются одной из ча- стых опухолей переднего средостения. Основными методиками диагностики является выполнение муль- тиспиральной компьютерной томографии груди и магнитно-резонансной томографии. В подавляющем большинстве случаев новообразования средосте- ния требуют хирургического лечения как наиболее радикального метода с благоприятным отдаленным прогнозом. Минимально инвазивная эндовидеохирур- гическая тимэктомия обладает рядом преимуществ и занимает все более лидирующие позиции, вытесняя «открытые» оперативные вмешательства. Однако вы- бор наиболее оптимального хирургического доступа в каждом конкретном случае должен быть строго индивидуализирован.

I I Dzidzava

B N Kotiv

I V Dmitrochenko

Email: DmitrochenkoIV@yandex.ru

E E Fufaev

D A Yasuychenya

A V Kudryavtseva

S N Bardakov

A A Apollonov

  1. Бардаков, С.Н. Лечение миастении с использованием мето- дов экстракорпоральной гемокоррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.Н. Бардаков. - СПб.: ВМА, 2016. - 24 с.
  2. Гайворонский, И.В. Нормальная анатомия человека: учебник для мед. вузов / И.В. Гайворонский. - СПб.: СпецЛит, 2007. - Т. 2. - 423 с.
  3. Дмитроченко, И.В. Сравнительный анализ вариантов хирурги- ческого доступа при лечении опухолей вилочковой железы / И.В. Дмитроченко [и др.] // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. - 2017. - № 5 (176). - С. 106-110.
  4. Лобзин, С.В. Миастения: диагностика и лечение / С.В. Лобзин. - СПб.: СпецЛит, 2015. - 160 с.
  5. Тюрин, М.В. Оценка защитных свойств средств индивидуаль- ной бронезащиты саперов / М.В. Тюрин, А.В. Анисин, Р.В. Титов // Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. - 2011. - № 3. - С. 66-70.
  6. Харченко, В.П. Лечение тимом, ассоциированных с миастени- ей / В.П. Харченко [и др.] // Вестн. Росс. научн. центр. рент- генорадиол. Минздр. Росс. - 2011. - № 2 (11). - С. 14-16.
  7. Шкроб, О.С. Тимомы с миастеническим синдромом / О.С. Харченко [и др.] // Хир. - 1998. - № 6. - С. 95-99.
  8. Яблонский, П.К. Сравнительная оценка эффективности тра- диционных и видеоторакоскопических тимэктомий в ком- плексном лечении миастенических тимом / П.К. Яблонский [и др.] // Вестн. хир. - 2005. - № 3 (164). - С. 38-42.
  9. Bramis, J. Video-assisted transcervical thymectomy / J. Bramis [et al.] // Surg. Endosc. -2004. - № 18. - P. 1535-1538.
  10. Cameron, R.B. Neoplasms of the mediastinum / R.B. Cameron [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2011. - № 3. - P. 871-881.
  11. Detterbeck, F.C. Management of stage I and II thymoma / F.C. Detterbeck [et al.] // Thorac. Surg. Clin. - 2011. - № 21. - P. 59-67.
  12. Huang, J. Standard outcome measures for thymic malignancies / J. Huang [et al.] // J. Thorac.Oncol. - 2010. - № 5. - P. 2017-2023.
  13. Kumazawa, S. Transcervical excision of thymoma and video- assisted thoracoscopic extended thymectomy (VATET) for 228 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры ectopic cervical thymoma with myasthenia gravis: report of a case / S. Kumazawa [et. al.] // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2016. - № 12 (64). - P. 752-754.
  14. Maggi, L. Thymoma-associated myasthenia gravis: Outcome, clinical and pathological correlations in 197 patients on a 20- year experience / L. Maggi [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2008. - № 5. - P. 237-244.
  15. Manoly, I. Early and mid-term outcomes of trans-sternal and video-assisted thoracoscopic surgery for thymoma / I. Manoly [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2014. - № 45. - P. 187-193.
  16. Marom, E.M. Advances in thymoma imaging / E.M. Maron // J. Thorac. Imaging. - 2013. - № 28. - P. 69-80.
  17. Marx, A. The 2015 WHO Classification of Tumors of the Thymus: Continuity and Changes / A. Marx [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 2015. - № 10 (10). - P. 1383-1395.
  18. Ruffini, E. Management of thymic tumors: a European perspective / E. Ruffini [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2014. - № 6. - P. 228-237.
  19. Sakamaki, Y. Intermediate-term oncologic outcomes after video- assisted thoracoscopic thymectomy for early-stage thymoma / Y. Sakamaki [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2014. - № 148. - P. 1230-1237.
  20. Scorsetti, M. Thymoma and thymic carcinomas / M. Scorsetti [et al.] // Critic. Rev. in Oncol. Hematol. - 2016. - № 99. - P. 332-350.
  21. Suda, T. Thymectomy via a subxiphoid approach: single-port and robotassisted / T. Suda [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2016. - № 3 (8). - P. 265-271.
  22. Uchiyama, A. Infrasternal mediastinoscopic surgery for anterior mediastinal masses / A. Uchiyama [et al.] // Surg. Endosc. - 2004. - № 18. - P. 843-846.
  23. Wu, Y. Risk factors for developing postthymectomy myasthenic crisis in thymoma patients / Y. Wu [et al.] // J. of Canc. Res. and Therap. - 2016. - № 11. - P. 115-117.
  24. Yim, A.P. Video-assisted thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis / A.P. Yim, R.L. Kay, J.K. Ho // Chest. - 1995. - № 5. - P.1440-1443.

Views

Abstract - 14

PDF (Russian) - 93

Cited-By



Copyright (c) 2018 Dzidzava I.I., Kotiv B.N., Dmitrochenko I.V., Fufaev E.E., Yasuychenya D.A., Kudryavtseva A.V., Bardakov S.N., Apollonov A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies