Tumors of thymus gland: clinical features, diagnosis, treatment

Full Text

Разнообразие новообразований вилочковой же- лезы представлено достаточно гетерогенной группой опухолей (тимом), опухолеподобных и кистозных поражений. В зависимости от гистогенеза новооб- разования вилочковой железы делят на органоспе- цифические (гистогенез связан с эпителиальным компонентом тимуса: тимома, рак тимуса) и органо- неспецифические (гистогенез не связан с эпителиаль- ным компонентом: карциноиды, гиперплазия и кисты тимуса, лимфомы и другие мягкотканные опухоли) [2]. Тимомы относятся к наиболее частым новооб- разованиям вилочковой железы (60%) и составляют 10-25% всех первичных образований средостения. Доля опухолей тимуса среди всех онкологических заболеваний колеблется, по разным данным, от 1 до 3% [3]. В зависимости от наличия инфильтративного ро- ста (инвазия опухоли за пределы капсулы железы) и метастазов, а также морфологической зрелости кле- точных элементов тимомы условно подразделяют на доброкачественные и злокачественные. Последние при отсутствии выраженной атипии эпителиальных клеток рекомендуется называть «инвазивными», или «метастазирующими». Наличие всех трех признаков «злокачественности» позволяет говорить о раке тиму- са. Следует отметить, что доброкачественность тимо- мы не исключает риск рецидива опухоли. В 65-70% случаев тимома инкапсулирована, а инвазивный рост встречается лишь у трети пациентов, метастазирова- ние наблюдается еще реже (5%) [4]. В настоящее время общепринятой является пред- ложенная экспертами Всемирной организации здра- воохранения патоморфологическая классификация новообразований вилочковой железы. Выделяют следующие виды тимом: тип А - веретеноклеточная и медуллярная; тип АВ - смешанная; тип В1 - богатая лимфоцитами, лимфоцитарная, преимущественно кортикальная и органоидная; тип В2 - кортикальная; тип В3 - эпителиальная, атипичная, сквамоидная, высокодифференцированный рак тимуса и отдельные виды тимом (микроузловая тимома с лимфоидной стромой, метапластическая тимома, микроскопиче- ская тимома, склерозирующая тимома, липофиброа- денома); тип С - карцинома тимуса (плоскоклеточный рак, базалоидный рак, мукоэпидермоидный рак, лимфоэпителиомаподобный рак, саркоматоидная ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 225 Обзоры карцинома, светлоклеточный рак, аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома и др.), нейроэндокрин- ные опухоли тимуса (карциноидные опухоли, крупно- клеточный или мелкоклеточный нейроэндокринный рак), недифференцированный рак [20]. Тимомы типов А, АВ, В1 протекают преимуще- ственно доброкачественно, типа В2-3 и С имеют зло- качественный тип роста. Тимомы типа А встречаются редко (5%), как правило, они гормонально-активные. Опухоли типа АВ гормонально неактивные и состав- ляют 10% от всех тимом. В 70-80% случаев диагно- стируют опухоли тимуса типа В. Из них в 20% случаев выявляют тимомы В1 - гормонально-активные с пре- обладанием лимфоидного компонента. Опухоли типа В2 встречаются чаще других (60%) и характеризуются инвазивным ростом, они гормонально-активные, атипия эпителиальных клеток у них минимальная или отсутствует. Доля тимом типа В3 составляет 20%, в большинстве случаев они гормонально-активные с инфильтративным ростом. Рак тимуса (тимома типа С) встречается относительно редко (около 5%) и от- личается прогрессирующим инвазивным ростом, вы- раженной атипией эпителиальных клеток и быстрым появлением лимфо-, гематогенных и имплантацион- ных метастазов [17]. Для оценки степени инвазии новообразований тимуса используют модифицированные критерии A. Masaoka et al.: I стадия (Т1N0М0) - инкапсулированная опухоль без инвазии в медиастинальную жировую клетчатку; II стадия (Т2N0М0) - опухолевая инфиль- трация локализована жировой клетчаткой; III стадия (Т3N0М0) - инфильтрация распространяется на меди- астинальную плевру, или перикард, или прилежащие органы (IIIa - инвазии крупных сосудов нет, IIIb - есть инвазия крупных сосудов); IV стадия: IVа (Т4N0М0) - инфильтрация плевры и перикарда; IVb (T1-4N1-2М0) - есть лимфогенные метастазы; IVc (Т1-4N1-2М1) - есть гематогенные метастазы. В соответствии с данными критериями 35-40% тимом выявляются на I стадии прогрессии, 25-35% на II и III стадии, 10-20% на IV стадии [3, 11, 18, 21]. Патогномоничных симптомов для новообразова- ний вилочковой железы нет. Клинические проявле- ния тимом во многом зависят от их гормональной активности, характера и темпов роста, размеров и взаимоотношений с окружающими структурами средостения. Длительное время опухоли тимуса про- текают бессимптомно. И только при значительных раз- мерах новообразований или вследствие инвазивного распространения появляются клинические признаки, связанные со смещением, компрессией или про- растанием прилегающих структур: кашель, боли за грудиной, отек верхних конечностей, шеи и лица [4]. Гормонально-активные новообразования тимуса в 35-70% случаев клинически могут проявляться раз- витием генерализованной миастении. Миастения (myasthenia gravis) - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, которое проявляется патологической слабостью и утомляемостью мускулатуры вследствие повреждения никотинчувствительных холинорецеп- торов поперечнополосатых мышц специфическими комплементфиксирующими антителами. Диагноз основывается на результатах неврологического об- следования, прозериновой пробы и данных электро- физиологических исследований. Патологические изменения в вилочковой железе при миастении на- блюдают у 90-100% больных [1, 3, 4, 10]. Полагают, что присоединение генерализованной миастении у пациентов с тимомой в определенной степени благоприятствует успешному лечению этих больных за счет более раннего углубленного обсле- дования [1, 14]. Между тем в литературе имеются со- общения о появлении первых симптомов миастении у пациентов, ранее прооперированных по поводу тимомы без исходной миастении. Так, Y. Wu et al. [23] отметили такое явление у 8 (1%) пациентов в сроки от 6 дней до 45 месяцев после операции; АY. Sakamaki et al. [19] описывают два случая (4,4%) развития миа- стении через 5 месяцев и 21 месяц после тимэктомии соответственно. Диагностика заболеваний вилочковой железы до настоящего времени представляет серьезную про- блему. Даже применение широкого спектра специ- альных методик исследования не всегда позволяет точно верифицировать новообразования тимуса. Особенно затруднена дифференциальная диагности- ка у пациентов молодого возраста, когда вилочковая железа еще не заместилась жировой тканью. Частота диагностических ошибок, по различным данным, со- ставляет 10-30% [7, 20]. Лучевые методы диагностики играют ведущую роль в обнаружении новообразований вилочковой же- лезы. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является необходимой и порой достаточной методикой исследования вилочковой железы с чув- ствительностью и специфичностью 95,4 и 94,3% соот- ветственно. В ходе МСКТ оценивают форму, размеры и толщину (в норме <13 мм), однородность структуры, контуры железы, ее положение в средостении, про- водят денситометрические измерения в различные фазы контрастного исследования. Гиперплазия ти- муса характеризуется выпуклыми контурами, утол- щением ткани, однородностью накопления контра- ста в отсроченную фазу исследования. Признаками инвазивной, злокачественной опухоли считаются неправильная форма, нечеткость контуров, неодно- родность структуры при контрастировании, наличие некрозов и кистозных изменений, отсутствие жировой прослойки между новообразованием и окружающими структурами, инфильтрация плевры, перикарда, лег- кого, грудной стенки [4, 16]. Перспективными диагностическими методиками исследования вилочковой железы являются магнитно- резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмис- сионная томография (ПЭТ). МРТ позволяет лучше визуализировать ткань железы внутри периваскулярного пространства средостения, чем МСКТ. Обычно достаточно есте- 226 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры ственной контрастности вилочковой железы, но для повышения диагностической точности необходимо дополнительное использование парамагнетиков. Контрастирование позволяет дифференцировать солидную и кистозную опухоли, очаги некроза. Для опухоли характерно накопление парамагнетика в опухолевой ткани. Чувствительность и специфичность метода составляют 95,7 и 97,7% соответственно. Гиперплазия тимуса характеризуется выпуклостью контуров, наличием дольчатости, утолщением ткани, повышением сигнала на противофазных изображе- ниях. Доброкачественные тимомы представлены локальным увеличение железы, округлой формой, четкими краями, гомогенным сигналом повышенной интенсивности по сравнению с неизмененной тканью. Злокачественные опухоли имеют неровный нечеткий контур, негомогенный сигнал, кистозный или некро- тический компонент, кальцинаты, признаки инвазии в плевру или перикард [4]. ПЭТ позволяет более точно проводить дифферен- циальную диагностику: гиперплазия тимуса/тимома, тимома/карцинома тимуса. Считается, что высокое поглощение радиофармпрепарата 18-флюородезок- сиглюкозы характерно для опухолей злокачествен- ного потенциала. Высказывается предположение о возможности применения ПЭТ для мониторинга рецидивов новообразований вилочковой железы [18]. Периоперационное лечение больных опухолями вилочковой железы соответствует основным поло- жениям предоперационной подготовки и послеопе- рационного ведения больных торакального хирурги- ческого профиля. Однако в случаях сочетания тимомы с myasthenia gravis, которая у данной группы больных характеризуется, как правило, нестабильным и тяже- лым течением, основные усилия предоперационной подготовки должны быть направлены на максималь- ную компенсацию проявлений генерализованной ми- астениии, в первую очередь - как можно более полное устранение двигательных расстройств. Это возможно при помощи комплекса лечебных мероприятий, вклю- чающих проведение патогенетической терапии инги- биторами ацетилхолинэстеразы (калимин, прозерин), калий сберегающими диуретиками, препаратами им- мунотерапии краткосрочного (внутривенные иммуно- глобулины) и долгосрочного (глюкокортикостероиды, цитостатики, таргетные препараты) действия. Для по- лучения быстрого клинического эффекта, а также при формах миастении, устойчивых к медикаментозной терапии, используются методы эфферентной тера- пии - хорошо зарекомендовавшие себя плазмообмен и плазмоферез, а также современные плазмообмен криосорбированной аутоплазмой и каскадная плаз- мофильтрация. В ближайшем послеоперационном периоде у таких больных тревожными являются 2-4 сутки, в течение которых может отмечаться ухудше- ние миастенических расстройств вплоть до развития миастенического криза [1, 7, 8, 14, 20, 23]. В настоящее время хирургический метод является «золотым стандартом» лечения пациентов, страдающих новообразованиями вилочковой железы, поскольку обеспечивает радикальность и наилуч- шие отдаленные результаты. Адекватным объемом хирургического лечения новообразований вилочко- вой железы является тимомтимэктомия - удаление образования и всей ткани железы вместе с жировой клетчаткой и лимфоузлами переднего средостения единым блоком [3]. В отношении доброкачественных инкапсулиро- ванных тимом, опухолеподобных поражений (гипер- плазия, врожденная и приобретенная тимомегалия, лимфофолликулярная гиперплазия), кист тимуса хи- рургическое вмешательство считается достаточным. Большинство исследователей сообщают о компенса- ции проявлений myasthenia gravis и в 90-95% случаев десятилетней выживаемости [6]. Для злокачествен- ных тимом хирургическое лечение, особенно при III-IV стадиях прогрессии, рекомендуется дополнять пред- или послеоперационной лучевой терапией, нео- или адьювантной химиотерапией. Однако вопросы выбора компонентов комбинированного лечения, их режимы и последовательность остаются дискутабельными. Стадия опухолевой прогрессии является наиболее значимым прогностическим фактором. Показатели пятилетней выживаемости при тимомах, характери- зующихся агрессивным течением (типы В2, В3 и С), равны 75, 70 и 48% соответственно [15, 20]. В настоящее время для удаления тимуса пред- ложены различные «открытые» (трансцервикальный, полный, частичный и косой частичный трансстерналь- ный, право-, лево- и двусторонний трансплевральный) и эндовидеоскопические (торакоскопический, транс- цервикальный, субксифоидальный, робот-ассистиро- ванный, трансоральный) хирургические доступы [3]. По мнению большинства исследователей, наибо- лее оптимальным доступом является частичная или полная продольная стернотомия, которая позволяет полноценно ревизовать анатомические образования средостения и выполнить радикальное оперативное вмешательство. Переднебоковой или боковой транс- плевральный доступ возможен лишь при относитель- но небольших новообразованиях, расположенных в среднем этаже средостения при интактных крупных венозных и артериальных сосудах средостения. От- крытый трансцервикальный доступ к тимусу давно известен, но его использование ограничено плохой визуализацией анатомических структур средостения [6-8]. Вопрос о возможностях эндовидеохирургических вмешательств при новообразованиях тимуса изучен недостаточно. Впервые о тимэктомии из видеотора- коскопического доступа сообщили A. Yim et al. в 1995 г. [24], и в настоящее время этот доступ является самым распространенным. По современным представлени- ям, из этого доступа возможно выполнение тимом- тимэктомии единым блоком с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами при I-II стадии прогрессии, а также выполнение ряда комбинированных опера- тивных вмешательств при III стадии. Методом выбора ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 227 Обзоры видеоторакоскопическая тимэктомия считается при хирургическом лечении тимом и гиперплазии тимуса в сочетании с миастенией [12]. При этом выбор доступа оперативного вмешательства через правую или левую плевральную полость до сих пор обсуждается в меди- цинской литературе. Одни авторы используют только правосторонний доступ. Другие отдают предпочте- ние исключительно левостороннему, основываясь на формулировании показаний к его использованию в виде облитерации правой плевральной полости, расположения тимомы преимущественно слева от- носительно средней линии тела, а также при тесном контакте опухоли с перикардом и магистральными сосудами слева [18, 20]. С развитием эндовидеохирургических технологий некоторые хирурги вновь обратились к цервикальному доступу и сообщили о весьма неплохих результатах его применения. Данный доступ считается оправдан- ным при эктопированной тимоме, располагающейся в верхнем этаже средостения, около щитовидной железы [9, 13]. A. Uchiyama et al. [22] в 2004 г. сообщили о 20 случаях применения видеоассистированного субкси- фоидального доступа при новообразованиях тимуса: продолжительность операции составила 270±95 мин, конверсия доступа потребовалась в 2 случаях, ослож- нений и рецидивов опухоли не отмечено. В настоящее время в мировой литературе представлены публика- ции, посвященные удалению тимуса как из комбини- рованного торакосубксифоидального доступа, так из изолированного однопортового с использованием двусторонней элевации грудины [21]. Проведенный метаанализ данных 14 рандоми- зированных исследований [3], посвященных срав- нительной оценке хирургического лечения тимом из «открытых» и эндовидеохирургических доступов, показал, что чаще видеоторакоскопические вмеша- тельства применяются при небольших опухолях тиму- са (3-6 см), в то время как открытые вмешательства выполняются при больших размерах тимом (3,5-8 см; р<0,001). Время малоинвазивных операций колеблет- ся от 65 до 208 минут, «открытых» - от 88 до 227 минут (р=0,845). Во всех случаях наблюдалось отчетливое снижение интраоперационной кровопотери при мало- инвазивных операциях (р=0,003). Частота конверсий доступа с видеоторакоскопического на «открытый», по данным различных авторов, колебалась от 1,3 до 11,8%. Наиболее частым показанием для смены до- ступа являлись интраоперационное кровотечение и инвазия опухоли в крупные сосуды средостения. Длительность дренирования плевральных полостей в группе эндовидеохирургического лечения до- стигала 4,4±1,5 дня, а в группе с «открытыми» вме- шательствами - 5,2±2,64 дня (р=0,011). Пациенты, оперированные видеоторакоскопически, раньше активизировались и испытывали меньший болевой синдром. В этой же группе средний койко-день был статистически значимо меньше, чем после традици- онных операций (р<0,001). В группе с традиционными доступами осложнения в раннем послеоперационном периоде встречались в 2 раза чаще. До настоящего времени существует значительная противоречивость отдаленных результатов. Так, име- ются данные о 100% пятилетней выживаемости в груп- пе с видеоторакоскопическим доступом в отличие от группы с традиционными вмешательствами (87 и 88% соответственно). В целом в группе с видеоторакоско- пическим доступом показатели пятилетней выжива- емости оказалась значительно лучше (р=0,039) [3]. Таким образом, тимомы являются одной из ча- стых опухолей переднего средостения. Основными методиками диагностики является выполнение муль- тиспиральной компьютерной томографии груди и магнитно-резонансной томографии. В подавляющем большинстве случаев новообразования средосте- ния требуют хирургического лечения как наиболее радикального метода с благоприятным отдаленным прогнозом. Минимально инвазивная эндовидеохирур- гическая тимэктомия обладает рядом преимуществ и занимает все более лидирующие позиции, вытесняя «открытые» оперативные вмешательства. Однако вы- бор наиболее оптимального хирургического доступа в каждом конкретном случае должен быть строго индивидуализирован.

About the authors

I I Dzidzava

B N Kotiv

I V Dmitrochenko

Email: DmitrochenkoIV@yandex.ru

E E Fufaev

D A Yasuychenya

A V Kudryavtseva

S N Bardakov

A A Apollonov

References

Supplementary files