Sarcoidosis of respiratory system at the beginning of the III Millennium

Abstract


Sarcoidosis of respiratory system is a systemic granulomatosis disease accompanied by the development of epithelioid cell granulomas. During the treatment by glucocorticosteroid drugs or spontaneously, these granulomas disperse or get compacted. Connective tissue with annular distribution is formed around them. Sarcoidosis is etiologically, clinically and morphologically close to tuberculosis. The highest incidence of sarcoidosis has been observed among the urban population of the North of Europe (England, France, Sweden, Poland) - from 20 to 40 per 100000 population. In Russia summary data on the incidence of sarcoidosis does not exist. In the beginning of the Third Millennium according to the St. Petersburg sarcoidosis data it was 8-11 per 100000 people. The basis for justification of the tuberculous nature of sarcoidosis was the similarity of granulomas structure, its combination with tuberculosis and its transformation into tuberculosis with the release of Mycobacterium tuberculosis. The main argument among the opponents of this etiology of the sarcoidosis - is the lack of effect from taking antituberculous medicine. Inefficiency takes place because the point of application of these drugs is the microbial wall. In sarcoidosis, granular and L-forms of mycobacteria with thin cell wall and changes in its structure with which antituberculous drugs contact them are detected in patients. Growth of such microorganisms on special nutrient media causes the restoration of the structure of microbial wall with the restoration of the bacteriostatic effect of anti-tuberculosis drugs.

Саркоидоз (болезнь Бенье - Шаумана - Бека) представляет собой системное заболевание с раз- витием эпителиоидно-клеточных гранулем, которые спонтанно и при лечении могут рассасываться или уплотняться с формированием вокруг них соедини- тельной ткани. Это заболевание представляет собой доброкачественный гранулематоз, поражающий мно- гие органы и системы. Наиболее часто саркоидозным процессом поражаются легкие, бронхи, внутригруд- ные лимфатические узлы, реже - плевра [1, 7, 13]. В изучении саркоидоза большую роль сыграли вра- чи-дерматологи и фтизиатры. Большой вклад в этот вопрос внесли француз Бенье (1889), норвежец Бек (1899) и швед Шауман (1917). На съезде дерматоло- гов (Страсбург, 1934) это заболевание было названо в их честь болезнью Бенье - Бека - Шаумана. В 1948 г. на конференции в Вашингтоне это заболевание было классифицировано как саркоидоз [16-18]. В России изучением cаркоидоза с начала XX в. занимались также дерматологи, а затем - фтизи- атры. За этот период в свет вышли 4 монографии, посвященные этому заболеванию - «Саркоидоз» (Рабен А.С., 1964), «Саркоидоз» (Рабухин А.Е., До- брохотова М.Н., Тонитрова Н.С., 1975), «Саркоидоз» (под ред. проф. А.Г. Хоменко и проф. О. Швайгера, 1982) и «Саркоидоз в клинике туберкулеза органов дыхания» (Браженко Н.А., Браженко О.Н., 2015). В связи с большими клинико-рентгенологическими и морфофункциональными сходствами саркоидоза органов дыхания с туберкулезом такие больные по приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации до начала III тысячелетия наблюдались в учреждениях противотуберкулезной сети [1, 11-13]. Большой вклад в изучение этого заболевания внесли российские фтизиатры - А.Е. Рабухин, А.Г. Хоменко, Л.А. Озерова, А.Я. Цигельник, З.И. Костина, К.А. Харчева, С.Е. Борисов, Н.А. Браженко, О.Н. Браженко и др. Они усовер- шенствовали методы диагностики заболевания, методы комплексного лечения, раскрыли различные аспекты его патогенеза. Однако и в настоящее время нередко воз- никают трудности в диагностике и лечении саркоидоза органов дыхания. Они связаны с системным характером заболевания, с поражением различных органов и много- образием его клинических проявлений [1, 7, 12, 13]. Саркоидоз органов дыхания не может рассма- триваться в отрыве от туберкулеза. Это связано с их этиологической и клинической близостью. Оба заболевания протекают с однотипными клинически- ми, рентгенологическими, морфофункциональными признаками и в своем течении сопровождаются вто- ричным иммунодефицитом. При обоих заболеваниях наблюдаются синдромы лимфаденопатии, легочной диссеминации, полисерозиты и параспецифические реакции [1, 7, 9, 11, 15, 19, 21]. 240 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры В новом тысячелетии саркоидоз продолжает оста- ваться распространенным заболеванием, встречаю- щимся во всех странах мира, поражающим лиц любой расы, пола и возраста. Наибольшая заболеваемость саркоидозом наблюдается среди городского насе- ления, особенно в крупных промышленных городах с загрязнением атмосферы отходами промышленных предприятий. Многочисленные исследования сви- детельствуют о том, что не только экологические, но и производственные факторы имеют определенное значение в возникновении и развитии саркоидоза органов дыхания. Среди наблюдавшихся длительное время на кафедре фтизиопульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицин- ского университета им. акад. И.П. Павлова больных в 20,0% случаев в анамнезе отмечены профессиональ- ные вредности (работа на химических предприятиях, мебельных фабриках, деревообрабатывающих и бу- мажных производствах, на производствах с пылевыми вредностями). В сельских местностях саркоидозом заболевают в 2-3 раза реже, чем в городе [1, 7]. Наиболее высокая заболеваемость саркоидозом наблюдается в Англии и на севере Европы (от 20 до 40 случаев на 100000 населения). Во Франции, Чехии и Польше она составляет 12-20 случаев. Климатиче- ские факторы играют немаловажное значение в рас- пространении саркоидоза. Он значительно чаще вы- является в странах с холодным и влажным климатом. В жарких странах (Португалия, Аргентина, Бразилия, Япония) заболеваемость этим гранулематозом коле- блется от 6 до 8 случаев на 100000 населения. Эпидемиологические показатели по саркоидозу в России изучены недостаточно. В Санкт-Петербурге, по нашим данным, заболеваемость составляет 4-5 случаев на 100000 населения. Самой высокой в этом мегаполисе она была в начале 90-х годов - 11 случаев на 100000 населения. По нашим многолетним на- блюдениям, саркоидоз органов дыхания выявляется при флюорографических исследованиях населения в 65% случаев, в 35% случаев - при обращении за медицинской помощью. Изучение возрастно-половой структуры больных показало, что наибольшее число заболевших составляют лица молодого возраста. Среди заболевших около 80% относятся к возрастной группе до 40 лет. Женщины заболевают саркоидозом в 1,5-2 раза чаще, чем мужчины. По социально-профес- сиональному составу среди наблюдавшихся больных служащие составили 40,6%, работники промышлен- ных предприятий - 23,4%, работники торговых пред- приятий - 18%, работники культуры и искусства - 5%, пенсионеры - 5% и безработные - 8%. Летальные исходы при саркоидозе в эти годы колебались от 0,3 до 5%. Причиной смерти при этом были легочно- сердечная недостаточность и присоединившиеся неспецифические заболевания [1, 10, 13]. В экономически развитых странах частота сарко- идоза органов дыхания находится во взаимосвязи с заболеваемостью туберкулезом. Она, как правило, нарастает при снижении уровня заболеваемости туберкулезом и резервуара микобактерии туберкулеза (МБТ). В этой связи активный саркоидоз может быть косвенным признаком, своеобразным индикатором в оценке эпидемиологической ситуации по туберку- лезу. В России в последние десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости туберкулезом и, соответственно, роста заболеваемости саркоидо- зом. Это связано с совершенствованием методов раннего выявления гранулематозных заболеваний органов дыхания (флюорография, рентгенография, томография, компьютерная томография, клинико- лабораторные, функциональные исследования) и с повышением вниманием к этой патологии фтизиа- тров, терапевтов, рентгенологов, пульмонологов, ревматологов, гематологов, невропатологов. При проведении рентгенологических исследований стали особое внимание уделять вопросам внутрисиндром- ной дифференциальной диагностики, а в клинике - особенностям торакального, интоксикационного синдромов, параспецифическим реакциям организма и эндоскопическим исследованиям [1, 2, 3, 13]. В литературе [1, 4, 7, 13] имеется несколько гипо- тез о возникновении и развитиии саркоидоза: злока- чественное заболевание; заболевание с врожденной предрасположенностью; вирусное заболевание; забо- левание туберкулезной природы; полиэтиологичное заболевание. Еще в 50-е гг. ХХ века Г.Р. Рубинштейн относил саркоидоз к группе хронического гематогенного туберкулеза. Сторонник полиэтиологической при- роды саркоидоза J. Scadding [20] также считал, что туберкулез может быть одной из причин его разви- тия. В пользу этого, по его мнению, свидетельство- вало большое сходство гистологического строения саркоидной гранулемы с туберкулезным бугорком и сходство клинико-рентгенологических проявлений этих заболеваний. В последние годы этиология саркоидоза изучается в двух основных направлениях - по установлению тубер- кулезной природы заболевания и его полиэтиологич- ности. Основой для обоснования туберкулезной при- роды саркоидоза явилось морфологическое сходство туберкулезной и саркоидной гранулем, обнаружение у больных саркоидозом МБТ, сочетание саркоидоза и туберкулеза, трансформация саркоидоза в туберкулез с выявлением МБТ. Есть и признаки, отличающие его от туберкулеза: отрицательные реакции на туберку- лин, отсутствие эффекта от противотуберкулезных препаратов (ПТП), наличие эффекта от применения кортикостероидов [1, 3, 4]. Возникшие сомнения в этиологии заболевания связаны с недоучетом исследователями особенно- стей зернистых форм (ЗФ) и L-форм МБТ. Именно такие МБТ на границе тысячелетий начали выделять в биологических материалах, полученных от больных саркоидозом. Для таких МБТ, в отличие от типичных МБТ, характерна нитевидная или колбовидная форма с очень истонченной клеточной стенкой. ЗФ и L-формы МБТ, прошедшие многие пассажи, изменяют не только ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 241 Обзоры структуру своей стенки, но и ее функциональные воз- можности: прекращается продукция корд-фактора, определяющего степень вирулентности и гипер- чувствительности замедленного типа, нарушаются метаболические процессы, дыхание и питание. Такие изменения в стенке МБТ ведут к отрицательным ре- акциям на туберкулин, к снижению роли аэрогенного пути передачи заболевания и к отсутствию эффектив- ности ПТП, точка приложения которых находится в клеточной стенке. В пользу туберкулезной природы саркоидоза в начале XXI в. получена очень важная информация, которую предстоит еще оценить на практике. В связи с усовершенствованием микробиологической диагно- стики получены новые данные. Они свидетельствуют о том, что видоизмененные МБТ (ЗФ и L-формы МБТ) обнаруживаются в диагностическом материале (мо- крота, бронхоальвеолярные смывы, кровь) не только у больных туберкулезом, но и у больных саркоидозом. Научными исследованиями в Центральном научно-ис- следовательском институте туберкулеза установлено, что кровь и бронхоальвеолярные смывы являются наиболее информативным диагностическим матери- алом для выявления ЗФ МБТ. При проведении иссле- дований биологических проб (на морских свинках) от больных саркоидозом в гистологическом материале, полученном при чрезбронхиальной биопсии легкого, ЗФ и L-формы МБТ были обнаружены в 57,3% слу- чаев. При подращивании их на жидких питательных средах с добавлением 10% плазмы крови частота обнаружения их возросла до 70,4%. Такая же частота обнаружения ЗФ МБТ была и в биопробах, получен- ных от больных туберкулезом легких (70,8%). При подращивании таких культур на питательных средах Левенштейна-Йенсена, Школьниковой и Финн-2 они в 16% ревертировали в палочковидные формы МБТ. Рост колоний в материале, полученном от больных саркоидозом в виде рыхло расположенных жгутов, отдельных палочковидных структур и округлых обра- зований, был таким же, как у больных туберкулезом. Заражение культурами-ревертантами эксперимен- тальных животных через 5 месяцев вызвало развитие эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза. При идентификации культур биохимическими методами в 80% случаев определены все свойства МБТ [1, 8, 14]. Использование наиболее современного метода диагностики МБТ - полимеразноцепной реакции - у 50% больных саркоидозом органов дыхания позво- лило обнаружить дезоксирибонуклеиновую кислоту L-форм МБТ [5]. При активном течении саркоидоза легких у больных, которые в прошлом туберкулезом не болели, реакция непрямой гемагглютинации с фосфатидным антигеном МБТ оказалась положительной у 24% больных, а с ту- беркулином - у 29,4%. При этом параллелизма между чувствительностью к туберкулину и положительными серологическими находками установлено не было [6]. Поиски этиологической связи саркоидоза с тубер- кулезом продолжаются до настоящего времени. В последнее время показано, что противотуберкулезные антитела в сыворотке крови больных туберкулезом в иммуноферментном анализе реагируют с антигенами МБТ-ревертантов, выделенных от больных саркоидо- зом. Это также свидетельствует об их этиологической связи [8]. Таким образом, исключить этиологическую связь саркоидоза с туберкулезом в свете новых научных данных не представляется возможным. Однако под- твердить туберкулезную этиологию саркоидоза мож- но будет в каждом отдельном случае только тогда, ког- да появится возможность исследования ЗФ и L-форм МБТ во всех лечебно-профилактических учреждениях фтизиатрического профиля [1, 7]. К настоящему времени в мире накопилось много информации и о роли других этиологических тригге- ров, вызывающих развитие саркоидозных гранулем. Такие гранулемы были определены при поражениях боррелами, пропионибактериями, хламидиями, грибками, паразитами, продуктами растительного и животного происхождения, соединениями металлов и ятрогенными влияниями (назначение антиретрови- русных препаратов, интерферона, фторхинолонов, нестероидных противовоспалительных препаратов, применение препаратов рекомбинантных цитокинов и др.). Это дает основание ряду исследователей считать саркоидоз полиэтиологическим заболеванием [1, 4]. Этиологический агент (ЗФ и L-формы МБТ, зерна Муха) при саркоидозе проникает в легочную ткань и вызывает развитие альвеолита, сопровождаю- щегося увеличением в зоне воспаления количества лимфоцитов, макрофагов и усилением их актив- ности. Под влиянием лимфокинов активируются альвеолярные макрофаги (АМ), превращаясь в эпителиоидные клетки и гигантские клетки Пирогова - Лангханса. От активности саркоидозных гранулем зависит дальнейшее течение заболевания - про- грессирование, рассасывание воспалительных изменений или образование фиброза в легочной ткани при активации фибробластов. С дисфункцией моноцитов крови, АМ и образованием саркоидных гранулем тесно связано нарушение кальциевого обмена. В его регуляции одна из ведущих ролей при- надлежит содержанию витамина D, образующегося в почках. Саркоидные гранулемы и АМ являются экс- траренальным источником образования витамина D. Следует отметить, что повышенная продукция витамина D при саркоидозе способствует появле- нию гиперкальциемии. Эта активность гранулем и АМ подавляется при назначении глюкокортикоидов и интерлейкина-2 [13]. Патогенез воспаления при гранулематозных про- цессах постоянно привлекает внимание исследова- телей, что способствует расширению и углублению понимания механизмов его возникновения, течения и возможностей регуляции. При саркоидозе он харак- теризуется волнообразным течением. Обострения (рецидивы) морфологически сопровождаются поли- морфизмом гранулематозных изменений, имеющих 242 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры различную степень зрелости. В клинике это проявля- ется различными вариантами течения заболевания. При гранулематозном воспалении под влиянием эндо- токсинов происходит повреждение клеток и тканей - альтерация. Непосредственное действие эндотоксина вызывает первичную альтерацию. Морфологическими проявлениями ее являются дистрофия, некробиоз и некроз. Нарушение микроциркуляции, местная гипок- сия, ацидоз и обменные нарушения, возникающие при этом, ведут к развитию вторичной альтерации. Альтеративные, экссудативные и пролиферативные процессы наблюдаются при воспалительной грануле- матозной реакции независимо от ее причины и локали- зации. Течение и исход их зависят как от выраженности местных изменений, так и от состояния реактивности организма в целом. Альтеративные изменения всегда сопровождаются освобождением и активацией биоло- гически активных веществ - медиаторов воспаления. Важнейшими из них являются гистамин, серотонин, кинины, простагландины, полипептидная субстанция «Р» и лейкоцитарные факторы. Источником этих аминов в очаге воспаления могут быть также эндотелий сосу- дов и тромбоциты. Кооперация иммунокомпетентных клеток является главным процессом в иммунном ответе организма на внедрение антигена. В связи с этим им- мунитет имеет не только клеточный, но и гуморальный характер. Клеточный и гуморальный характер иммуни- тета - это единый иммунологический процесс защиты от антигена, нарастающий постепенно. По мере акти- вации иммунитета антигенное сопротивление снижа- ется и одновременно уменьшается воспалительный процесс в легочной ткани [5]. В дальнейшем происходит ретроградное рас- пространение процесса по лимфатическим сосудам из внутригрудных лимфатических узлов в легкие и другие органы. Процесс распространяется лимфо- генным и гематогенным путями, так как происходит поражение глубокой и поверхностной лимфатической сети легких. При этом саркоидные гранулемы распо- лагаются в подслизистой бронхов, периваскулярно, перибронхиально, в интерстиции, в кровеносных со- судах, в альвеолах, в париетальной и висцеральной плевре. Часть гранулем в легких сливается и образует конгломераты. В конгломератах гранулемы остаются обособленными. Различные по величине и распро- страненности фокусы в ряде случаев не рассасывают- ся, подвергаются гиалинизации и склерозированию. Гиалин, теряя воду, образует коллагеновые волокна - основу пневмофиброза. В результате перибронхиального склероза дефор- мируются стенки бронхов, развиваются цилиндри- ческие и мешотчатые бронхоэктазы. При поражении саркоидным процессом сегментарных и субсегмен- тарных бронхов в дальнейшем в легких формируются выраженные пневмосклеротические изменения. Клинически у больных это проявляется нарушения- ми бронхиальной проходимости рестриктивного и обструктивного типов с развитием ателектазов, что ведет к развитию гипоксемии. Биохимические изменения у больных саркоидозом характеризуются повышением активности ангиотен- зинпревращающего фермента. Параллельно с этим у больных отмечается повышение уровня лизоцима в крови, изменение содержания кальция в сыворотке крови, а также метаболитов витамина D. Длительная кальциемия ведет к появлению кальцинатов во вну- тригрудных лимфатических узлах, в легких, в почках, в слизистой желудка и в мягких тканях. Распространение саркоидного процесса лимфоге- матогенным путем ведет к поражению многих органов (печени, селезенки, почек, кожи, глаз, эндокринной системы, центральной нервной системы, сердца, периферических лимфатических узлов). Гранулематозные заболевания протекают с одно- типными клиническими проявлениями, рентгеноло- гическими и морфофункциональными изменениями, но каждое из них имеет свои отдельные особенности, которые позволяют проводить синдромную диффе- ренциальную диагностику. Это касается особенностей торакального, интоксикационного, рентгенологиче- ского и иммунологического синдромов. При остром течении саркоидоза в 10-12% случаев определяется синдром Лефгрена, проявляющийся медиастиналь- ной лимфаденопатией, артралгией, повышением температуры тела и узловатой эритемой [17, 19]. Течение и исход гранулематозной патологии ор- ганов дыхания тесным образом связан с состоянием адаптации, гомеостаза и реактивности организма, регулируемых вегетативной нервной системой. Вы- явление её дисфункции, нарушений гомеостатического равновесия, реактивности организма и своевременная коррекция их способствуют раннему выявлению пато- логии, оценке течения заболеваний, своевременному проведению восстановительной терапии, улучшению качества жизни больных и исхода заболеваний.

S G Zheleznyak

A I Loshchakova

N A Brazhenko

Email: spbmubrazhenko@mail.ru

O N Brazhenko

N V Tsygan

  1. Браженко, Н.А. Саркоидоз в клинике туберкулеза органов дыхания / Н.А. Браженко, О.Н. Браженко. - СПб.: СпецЛит. - 2015. - 240 с.
  2. Герасимова, Е.В. Значение иммунологических показателей в комплексной диагностике туберкулеза и саркоидоза органов дыхания: автореф. дис.. канд. мед. наук / Е.В. Герасимова. - Л.,1986. - 18 с.
  3. Гунтупова, Л.Д. Клинико-морфологические критерии диагно- стики и активности гранулематозных заболеваний легких: автореф. дисс. … канд. мед. наук / Л.Д. Гунтупова. - М., 2005. - 22 с.
  4. Илькович, М.М. Саркоидоз органов дыхания / Илькович М.М. // Интерстициальные заболевания легких. - СПб.: Нордме- диздат, 2005. - 560 с.
  5. Основные итоги и перспективы работы сотрудничающего Цен- тра ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации / В.В. Ерохин // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 8. - С. 3-7.
  6. Кольникова, О.В. Значение серологических реакций и радио- нуклидных исследований в комплексной диагностике дис- семинированных форм туберкулеза и саркоидоза органов дыхания: автореф. дисс. … канд. мед. наук / О.В. Кольникова. - СПб. - 1993. - 26 с.
  7. Костина, З.И. Саркоидоз органов дыхания во фтизиопуль- монологии / З.И. Костина, Н.А. Браженко. - СПб.: СПбГМУ, 2002. - 89 с. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018
  8. Литвинов, В.И. Взаимодействие микобактерий, выделенных от больных саркоидозом, с противотуберкулезными анти- телами / В.И. Литвинов [и др.] // Проблемы туберкулеза. - 1997. - № 5. - С. 36-40.
  9. Отдаленные результаты наблюдения за лечеными больными саркоидозом органов дыхания / З.И. Костина [и др.] // Про- блемы туберкулеза. -1995. - № 3. - С. 34-37.
  10. Причины летальных исходов у больных саркоидозом / З.И. Костина [и др.] // Проблемы туберкулеза. - 1999. - № 5. - С. 34-36.
  11. Рабен, А.С. Саркоидоз / А.С. Рабен. - М., 1964. - 311 с.
  12. Рабухин, А.Е. Саркоидоз / А.Е. Рабухин, М.Н. Доброхотова, Н.С. Тонитрова. - М., 1975. - 176 с.
  13. Саркоидоз / под ред. проф. А.Г. Хоменко и проф. О. Швай- гера. - М.: Медицина, 1982. - 294 с.
  14. Этиологическое значение ультрамелких форм возбудителя туберкулеза в развитии саркоидоза органов дыхания / А.Г. Хоменко [и др.] // Проблемы туберкулеза. - 1999. - № 6. - С. 3-7.
  15. Loffgren, S. Erythema nodosum. Studies on etiology and pathogenesis in 185 adult cases / S. Loffgren // Acta med. Scand. - 1946. - Suppl. 174. - P. 1-197.
  16. Lupus pernio de la face / E. Besnier // Ann. Dermatol. Syphilol (Paris). - 1889. - Vol. 10. - P. 33-36.
  17. Lymphogranuloma benigna in the lieght of prolonged clinical observations and autopsy findings / J. Schaumann // Br. Dermatol. - 1936. - Vol. 48. - P. 399.
  18. Multiple beningn sarcoid of the skin / C. Boeck // J. Cutan Genital Urinary Dis. - 1899. - Vol. 17. - P. 543-550.
  19. Rook G.F., Stanford J.L. Immun. Today. - 1992. - Vol. 13 (5). - P. 160-164.
  20. Scadding, J. Sarcoidosis / J. Scadding. - London. - 1967. - 156 р.
  21. Systemic Sarcoidosis / L.T. Tanoue, J.A. Elias // Baum’s Textbook of Pulmonary Diseases. Seventh edition. - 2004. - P. 539-562.

Views

Abstract - 10

PDF (Russian) - 54

Cited-By



Copyright (c) 2018 Zheleznyak S.G., Loshchakova A.I., Brazhenko N.A., Brazhenko O.N., Tsygan N.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies