Sarcoidosis of respiratory system at the beginning of the III Millennium

Full Text

Саркоидоз (болезнь Бенье - Шаумана - Бека) представляет собой системное заболевание с раз- витием эпителиоидно-клеточных гранулем, которые спонтанно и при лечении могут рассасываться или уплотняться с формированием вокруг них соедини- тельной ткани. Это заболевание представляет собой доброкачественный гранулематоз, поражающий мно- гие органы и системы. Наиболее часто саркоидозным процессом поражаются легкие, бронхи, внутригруд- ные лимфатические узлы, реже - плевра [1, 7, 13]. В изучении саркоидоза большую роль сыграли вра- чи-дерматологи и фтизиатры. Большой вклад в этот вопрос внесли француз Бенье (1889), норвежец Бек (1899) и швед Шауман (1917). На съезде дерматоло- гов (Страсбург, 1934) это заболевание было названо в их честь болезнью Бенье - Бека - Шаумана. В 1948 г. на конференции в Вашингтоне это заболевание было классифицировано как саркоидоз [16-18]. В России изучением cаркоидоза с начала XX в. занимались также дерматологи, а затем - фтизи- атры. За этот период в свет вышли 4 монографии, посвященные этому заболеванию - «Саркоидоз» (Рабен А.С., 1964), «Саркоидоз» (Рабухин А.Е., До- брохотова М.Н., Тонитрова Н.С., 1975), «Саркоидоз» (под ред. проф. А.Г. Хоменко и проф. О. Швайгера, 1982) и «Саркоидоз в клинике туберкулеза органов дыхания» (Браженко Н.А., Браженко О.Н., 2015). В связи с большими клинико-рентгенологическими и морфофункциональными сходствами саркоидоза органов дыхания с туберкулезом такие больные по приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации до начала III тысячелетия наблюдались в учреждениях противотуберкулезной сети [1, 11-13]. Большой вклад в изучение этого заболевания внесли российские фтизиатры - А.Е. Рабухин, А.Г. Хоменко, Л.А. Озерова, А.Я. Цигельник, З.И. Костина, К.А. Харчева, С.Е. Борисов, Н.А. Браженко, О.Н. Браженко и др. Они усовер- шенствовали методы диагностики заболевания, методы комплексного лечения, раскрыли различные аспекты его патогенеза. Однако и в настоящее время нередко воз- никают трудности в диагностике и лечении саркоидоза органов дыхания. Они связаны с системным характером заболевания, с поражением различных органов и много- образием его клинических проявлений [1, 7, 12, 13]. Саркоидоз органов дыхания не может рассма- триваться в отрыве от туберкулеза. Это связано с их этиологической и клинической близостью. Оба заболевания протекают с однотипными клинически- ми, рентгенологическими, морфофункциональными признаками и в своем течении сопровождаются вто- ричным иммунодефицитом. При обоих заболеваниях наблюдаются синдромы лимфаденопатии, легочной диссеминации, полисерозиты и параспецифические реакции [1, 7, 9, 11, 15, 19, 21]. 240 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры В новом тысячелетии саркоидоз продолжает оста- ваться распространенным заболеванием, встречаю- щимся во всех странах мира, поражающим лиц любой расы, пола и возраста. Наибольшая заболеваемость саркоидозом наблюдается среди городского насе- ления, особенно в крупных промышленных городах с загрязнением атмосферы отходами промышленных предприятий. Многочисленные исследования сви- детельствуют о том, что не только экологические, но и производственные факторы имеют определенное значение в возникновении и развитии саркоидоза органов дыхания. Среди наблюдавшихся длительное время на кафедре фтизиопульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицин- ского университета им. акад. И.П. Павлова больных в 20,0% случаев в анамнезе отмечены профессиональ- ные вредности (работа на химических предприятиях, мебельных фабриках, деревообрабатывающих и бу- мажных производствах, на производствах с пылевыми вредностями). В сельских местностях саркоидозом заболевают в 2-3 раза реже, чем в городе [1, 7]. Наиболее высокая заболеваемость саркоидозом наблюдается в Англии и на севере Европы (от 20 до 40 случаев на 100000 населения). Во Франции, Чехии и Польше она составляет 12-20 случаев. Климатиче- ские факторы играют немаловажное значение в рас- пространении саркоидоза. Он значительно чаще вы- является в странах с холодным и влажным климатом. В жарких странах (Португалия, Аргентина, Бразилия, Япония) заболеваемость этим гранулематозом коле- блется от 6 до 8 случаев на 100000 населения. Эпидемиологические показатели по саркоидозу в России изучены недостаточно. В Санкт-Петербурге, по нашим данным, заболеваемость составляет 4-5 случаев на 100000 населения. Самой высокой в этом мегаполисе она была в начале 90-х годов - 11 случаев на 100000 населения. По нашим многолетним на- блюдениям, саркоидоз органов дыхания выявляется при флюорографических исследованиях населения в 65% случаев, в 35% случаев - при обращении за медицинской помощью. Изучение возрастно-половой структуры больных показало, что наибольшее число заболевших составляют лица молодого возраста. Среди заболевших около 80% относятся к возрастной группе до 40 лет. Женщины заболевают саркоидозом в 1,5-2 раза чаще, чем мужчины. По социально-профес- сиональному составу среди наблюдавшихся больных служащие составили 40,6%, работники промышлен- ных предприятий - 23,4%, работники торговых пред- приятий - 18%, работники культуры и искусства - 5%, пенсионеры - 5% и безработные - 8%. Летальные исходы при саркоидозе в эти годы колебались от 0,3 до 5%. Причиной смерти при этом были легочно- сердечная недостаточность и присоединившиеся неспецифические заболевания [1, 10, 13]. В экономически развитых странах частота сарко- идоза органов дыхания находится во взаимосвязи с заболеваемостью туберкулезом. Она, как правило, нарастает при снижении уровня заболеваемости туберкулезом и резервуара микобактерии туберкулеза (МБТ). В этой связи активный саркоидоз может быть косвенным признаком, своеобразным индикатором в оценке эпидемиологической ситуации по туберку- лезу. В России в последние десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости туберкулезом и, соответственно, роста заболеваемости саркоидо- зом. Это связано с совершенствованием методов раннего выявления гранулематозных заболеваний органов дыхания (флюорография, рентгенография, томография, компьютерная томография, клинико- лабораторные, функциональные исследования) и с повышением вниманием к этой патологии фтизиа- тров, терапевтов, рентгенологов, пульмонологов, ревматологов, гематологов, невропатологов. При проведении рентгенологических исследований стали особое внимание уделять вопросам внутрисиндром- ной дифференциальной диагностики, а в клинике - особенностям торакального, интоксикационного синдромов, параспецифическим реакциям организма и эндоскопическим исследованиям [1, 2, 3, 13]. В литературе [1, 4, 7, 13] имеется несколько гипо- тез о возникновении и развитиии саркоидоза: злока- чественное заболевание; заболевание с врожденной предрасположенностью; вирусное заболевание; забо- левание туберкулезной природы; полиэтиологичное заболевание. Еще в 50-е гг. ХХ века Г.Р. Рубинштейн относил саркоидоз к группе хронического гематогенного туберкулеза. Сторонник полиэтиологической при- роды саркоидоза J. Scadding [20] также считал, что туберкулез может быть одной из причин его разви- тия. В пользу этого, по его мнению, свидетельство- вало большое сходство гистологического строения саркоидной гранулемы с туберкулезным бугорком и сходство клинико-рентгенологических проявлений этих заболеваний. В последние годы этиология саркоидоза изучается в двух основных направлениях - по установлению тубер- кулезной природы заболевания и его полиэтиологич- ности. Основой для обоснования туберкулезной при- роды саркоидоза явилось морфологическое сходство туберкулезной и саркоидной гранулем, обнаружение у больных саркоидозом МБТ, сочетание саркоидоза и туберкулеза, трансформация саркоидоза в туберкулез с выявлением МБТ. Есть и признаки, отличающие его от туберкулеза: отрицательные реакции на туберку- лин, отсутствие эффекта от противотуберкулезных препаратов (ПТП), наличие эффекта от применения кортикостероидов [1, 3, 4]. Возникшие сомнения в этиологии заболевания связаны с недоучетом исследователями особенно- стей зернистых форм (ЗФ) и L-форм МБТ. Именно такие МБТ на границе тысячелетий начали выделять в биологических материалах, полученных от больных саркоидозом. Для таких МБТ, в отличие от типичных МБТ, характерна нитевидная или колбовидная форма с очень истонченной клеточной стенкой. ЗФ и L-формы МБТ, прошедшие многие пассажи, изменяют не только ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 241 Обзоры структуру своей стенки, но и ее функциональные воз- можности: прекращается продукция корд-фактора, определяющего степень вирулентности и гипер- чувствительности замедленного типа, нарушаются метаболические процессы, дыхание и питание. Такие изменения в стенке МБТ ведут к отрицательным ре- акциям на туберкулин, к снижению роли аэрогенного пути передачи заболевания и к отсутствию эффектив- ности ПТП, точка приложения которых находится в клеточной стенке. В пользу туберкулезной природы саркоидоза в начале XXI в. получена очень важная информация, которую предстоит еще оценить на практике. В связи с усовершенствованием микробиологической диагно- стики получены новые данные. Они свидетельствуют о том, что видоизмененные МБТ (ЗФ и L-формы МБТ) обнаруживаются в диагностическом материале (мо- крота, бронхоальвеолярные смывы, кровь) не только у больных туберкулезом, но и у больных саркоидозом. Научными исследованиями в Центральном научно-ис- следовательском институте туберкулеза установлено, что кровь и бронхоальвеолярные смывы являются наиболее информативным диагностическим матери- алом для выявления ЗФ МБТ. При проведении иссле- дований биологических проб (на морских свинках) от больных саркоидозом в гистологическом материале, полученном при чрезбронхиальной биопсии легкого, ЗФ и L-формы МБТ были обнаружены в 57,3% слу- чаев. При подращивании их на жидких питательных средах с добавлением 10% плазмы крови частота обнаружения их возросла до 70,4%. Такая же частота обнаружения ЗФ МБТ была и в биопробах, получен- ных от больных туберкулезом легких (70,8%). При подращивании таких культур на питательных средах Левенштейна-Йенсена, Школьниковой и Финн-2 они в 16% ревертировали в палочковидные формы МБТ. Рост колоний в материале, полученном от больных саркоидозом в виде рыхло расположенных жгутов, отдельных палочковидных структур и округлых обра- зований, был таким же, как у больных туберкулезом. Заражение культурами-ревертантами эксперимен- тальных животных через 5 месяцев вызвало развитие эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза. При идентификации культур биохимическими методами в 80% случаев определены все свойства МБТ [1, 8, 14]. Использование наиболее современного метода диагностики МБТ - полимеразноцепной реакции - у 50% больных саркоидозом органов дыхания позво- лило обнаружить дезоксирибонуклеиновую кислоту L-форм МБТ [5]. При активном течении саркоидоза легких у больных, которые в прошлом туберкулезом не болели, реакция непрямой гемагглютинации с фосфатидным антигеном МБТ оказалась положительной у 24% больных, а с ту- беркулином - у 29,4%. При этом параллелизма между чувствительностью к туберкулину и положительными серологическими находками установлено не было [6]. Поиски этиологической связи саркоидоза с тубер- кулезом продолжаются до настоящего времени. В последнее время показано, что противотуберкулезные антитела в сыворотке крови больных туберкулезом в иммуноферментном анализе реагируют с антигенами МБТ-ревертантов, выделенных от больных саркоидо- зом. Это также свидетельствует об их этиологической связи [8]. Таким образом, исключить этиологическую связь саркоидоза с туберкулезом в свете новых научных данных не представляется возможным. Однако под- твердить туберкулезную этиологию саркоидоза мож- но будет в каждом отдельном случае только тогда, ког- да появится возможность исследования ЗФ и L-форм МБТ во всех лечебно-профилактических учреждениях фтизиатрического профиля [1, 7]. К настоящему времени в мире накопилось много информации и о роли других этиологических тригге- ров, вызывающих развитие саркоидозных гранулем. Такие гранулемы были определены при поражениях боррелами, пропионибактериями, хламидиями, грибками, паразитами, продуктами растительного и животного происхождения, соединениями металлов и ятрогенными влияниями (назначение антиретрови- русных препаратов, интерферона, фторхинолонов, нестероидных противовоспалительных препаратов, применение препаратов рекомбинантных цитокинов и др.). Это дает основание ряду исследователей считать саркоидоз полиэтиологическим заболеванием [1, 4]. Этиологический агент (ЗФ и L-формы МБТ, зерна Муха) при саркоидозе проникает в легочную ткань и вызывает развитие альвеолита, сопровождаю- щегося увеличением в зоне воспаления количества лимфоцитов, макрофагов и усилением их актив- ности. Под влиянием лимфокинов активируются альвеолярные макрофаги (АМ), превращаясь в эпителиоидные клетки и гигантские клетки Пирогова - Лангханса. От активности саркоидозных гранулем зависит дальнейшее течение заболевания - про- грессирование, рассасывание воспалительных изменений или образование фиброза в легочной ткани при активации фибробластов. С дисфункцией моноцитов крови, АМ и образованием саркоидных гранулем тесно связано нарушение кальциевого обмена. В его регуляции одна из ведущих ролей при- надлежит содержанию витамина D, образующегося в почках. Саркоидные гранулемы и АМ являются экс- траренальным источником образования витамина D. Следует отметить, что повышенная продукция витамина D при саркоидозе способствует появле- нию гиперкальциемии. Эта активность гранулем и АМ подавляется при назначении глюкокортикоидов и интерлейкина-2 [13]. Патогенез воспаления при гранулематозных про- цессах постоянно привлекает внимание исследова- телей, что способствует расширению и углублению понимания механизмов его возникновения, течения и возможностей регуляции. При саркоидозе он харак- теризуется волнообразным течением. Обострения (рецидивы) морфологически сопровождаются поли- морфизмом гранулематозных изменений, имеющих 242 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры различную степень зрелости. В клинике это проявля- ется различными вариантами течения заболевания. При гранулематозном воспалении под влиянием эндо- токсинов происходит повреждение клеток и тканей - альтерация. Непосредственное действие эндотоксина вызывает первичную альтерацию. Морфологическими проявлениями ее являются дистрофия, некробиоз и некроз. Нарушение микроциркуляции, местная гипок- сия, ацидоз и обменные нарушения, возникающие при этом, ведут к развитию вторичной альтерации. Альтеративные, экссудативные и пролиферативные процессы наблюдаются при воспалительной грануле- матозной реакции независимо от ее причины и локали- зации. Течение и исход их зависят как от выраженности местных изменений, так и от состояния реактивности организма в целом. Альтеративные изменения всегда сопровождаются освобождением и активацией биоло- гически активных веществ - медиаторов воспаления. Важнейшими из них являются гистамин, серотонин, кинины, простагландины, полипептидная субстанция «Р» и лейкоцитарные факторы. Источником этих аминов в очаге воспаления могут быть также эндотелий сосу- дов и тромбоциты. Кооперация иммунокомпетентных клеток является главным процессом в иммунном ответе организма на внедрение антигена. В связи с этим им- мунитет имеет не только клеточный, но и гуморальный характер. Клеточный и гуморальный характер иммуни- тета - это единый иммунологический процесс защиты от антигена, нарастающий постепенно. По мере акти- вации иммунитета антигенное сопротивление снижа- ется и одновременно уменьшается воспалительный процесс в легочной ткани [5]. В дальнейшем происходит ретроградное рас- пространение процесса по лимфатическим сосудам из внутригрудных лимфатических узлов в легкие и другие органы. Процесс распространяется лимфо- генным и гематогенным путями, так как происходит поражение глубокой и поверхностной лимфатической сети легких. При этом саркоидные гранулемы распо- лагаются в подслизистой бронхов, периваскулярно, перибронхиально, в интерстиции, в кровеносных со- судах, в альвеолах, в париетальной и висцеральной плевре. Часть гранулем в легких сливается и образует конгломераты. В конгломератах гранулемы остаются обособленными. Различные по величине и распро- страненности фокусы в ряде случаев не рассасывают- ся, подвергаются гиалинизации и склерозированию. Гиалин, теряя воду, образует коллагеновые волокна - основу пневмофиброза. В результате перибронхиального склероза дефор- мируются стенки бронхов, развиваются цилиндри- ческие и мешотчатые бронхоэктазы. При поражении саркоидным процессом сегментарных и субсегмен- тарных бронхов в дальнейшем в легких формируются выраженные пневмосклеротические изменения. Клинически у больных это проявляется нарушения- ми бронхиальной проходимости рестриктивного и обструктивного типов с развитием ателектазов, что ведет к развитию гипоксемии. Биохимические изменения у больных саркоидозом характеризуются повышением активности ангиотен- зинпревращающего фермента. Параллельно с этим у больных отмечается повышение уровня лизоцима в крови, изменение содержания кальция в сыворотке крови, а также метаболитов витамина D. Длительная кальциемия ведет к появлению кальцинатов во вну- тригрудных лимфатических узлах, в легких, в почках, в слизистой желудка и в мягких тканях. Распространение саркоидного процесса лимфоге- матогенным путем ведет к поражению многих органов (печени, селезенки, почек, кожи, глаз, эндокринной системы, центральной нервной системы, сердца, периферических лимфатических узлов). Гранулематозные заболевания протекают с одно- типными клиническими проявлениями, рентгеноло- гическими и морфофункциональными изменениями, но каждое из них имеет свои отдельные особенности, которые позволяют проводить синдромную диффе- ренциальную диагностику. Это касается особенностей торакального, интоксикационного, рентгенологиче- ского и иммунологического синдромов. При остром течении саркоидоза в 10-12% случаев определяется синдром Лефгрена, проявляющийся медиастиналь- ной лимфаденопатией, артралгией, повышением температуры тела и узловатой эритемой [17, 19]. Течение и исход гранулематозной патологии ор- ганов дыхания тесным образом связан с состоянием адаптации, гомеостаза и реактивности организма, регулируемых вегетативной нервной системой. Вы- явление её дисфункции, нарушений гомеостатического равновесия, реактивности организма и своевременная коррекция их способствуют раннему выявлению пато- логии, оценке течения заболеваний, своевременному проведению восстановительной терапии, улучшению качества жизни больных и исхода заболеваний.

About the authors

S G Zheleznyak

A I Loshchakova

N A Brazhenko

Email: spbmubrazhenko@mail.ru

O N Brazhenko

N V Tsygan

References

Supplementary files