Etiopathogenesis of internal and external genital endometriosis (evolution of views)

Full Text

Первое упоминание в научной литературе эндоме- триоза и аденомиоза относится ко второй половине XIX в., когда впервые был описан факт разрастания в различных органах и тканях малого таза «очагов желе- зистого строения» [10]. Тем не менее этиология и пато- генез этих заболеваний, а также их взаимоотношения до настоящего времени до конца не поняты и служат предметом дискуссий и исследований. Продолжает оставаться спорным вопрос о том, являются ли эндоме- триоз и аденомиоз разными заболеваниями или пред- ставляют собой различные фенотипы одной патологии. Изначально в 1896 г. Cullen [10] выдвинул пред- положение о том, что обнаруженные в малом тазу гетеротопии эпителиального строения являются про- изводными слизистой оболочки полости матки - эн- дометрия. Затем в 1920 г. он же попытался детально описать и систематизировать возможные наиболее частые локализации этих железистых очагов, включая миометрий, ректовагинальную перегородку, связочный аппарат матки, мышечную стенку мочевого пузыря, а также толстой кишки, и назвал эти эктопии термином «аденомиома». Несколько позже, в 1925 г., Frankl [17] назвал «аденомиозом» патологию, при которой про- исходит инвазивный рост эндометрия в подлежащие отделы миометрия с формированием эндометриопо- добных очагов эпителиально-стромального строения и гладкомышечной гиперплазией. Два года спустя было выдвинуто предположение о значении ретроградной менструации в возникновении перитонеального эндометриоза. Эта теория получила широкое распро- странение и признание, но не объясняла механизмов развития внутреннего генитального эндометриоза - аденомиоза. Длительное время в литературе суще- ствовало устойчивое мнение, что аденомиоз разви- вается в результате пенетрации железистого и стро- мального компонентов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий. Поэтому гетеротопические очаги при этой патологии рассматривали как произво- дное базального слоя эндометрия в отличие от очагов «истинного эндометриоза», возникающего, как принято было считать согласно транслокационной теории, из функционального слоя эндометрия в результате ре- троградной менструации через фаллопиевы трубы [1, 4, 27]. В связи с этим эндометриоз и аденомиоз рас- сматривали как разные заболевания со свойственными им особенностями патогенеза, клинического течения, реакции на экзогенные и эндогенные гормональные воздействия, прогноза, онкологического значения. Так, принято считать, что для больных эндометри- озом характерен более молодой возраст, отсутствие беременностей, генетическая предрасположенность к заболеванию. Диагноз «эндометриоз» чаще всего уста- навливается во время лапароскопии, проводимой по по- воду бесплодия. В противоположность этому, больные аденомиозом относятся к старшей возрастной группе. А.К. Лушникова [5] показала, что эта патология разви- вается преимущественно в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах. В анамнезе пациенток 234 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры с аденомиозом обращает на себя внимание раннее наступление менархе и укороченный менструальный цикл, указание на различного рода внутриматочные вмешательства, роды и аборты. Диагноз «аденомиоз» до недавнего времени устанавливали только на осно- вании гистологического исследования уже операци- онного материала - удаленной матки. Показаниями для оперативного лечения при этом зачастую являлись аномальные маточные кровотечения и/или выраженная дисменорея. В связи с этим аденомиоз крайне редко диагностировался у женщин репродуктивного возраста. Эти обстоятельства во многом и определили сложив- шийся профиль больной аденомиозом. Широкое внедрение в повседневную гинекологиче- скую практику лапароскопии сделало возможным ран- нюю диагностику различных форм и стадий наружного генитального эндометриоза на основании не только визуализации, но и гистологического исследования биопсийного и операционного материала. В то время как для диагностики аденомиоза оставалось необходи- мым гистологическое исследование удаленной матки. В связи с этим эндометриоз диагностировался чаще на ранних стадиях у женщин репродуктивного перио- да, а аденомиоз - у женщин старшего возраста. Такие особенности определили возросший в последние годы научный интерес к изучению эндометриоза. Так, со- гласно данным Scopus, в 2011 году число публикаций по проблеме эндометриоза насчитывало 22730, и только 2368 были посвящены исследованию аденомиоза. Однако исследования последних лет, посвященные патологическим изменениям в эндометрии, в зоне соединения эндо- и миометрия, использование на этапе дифференциальной диагностики магнитно- резонансной томографии установили новые данные о звеньях патогенеза аденомиоза и эндометриоза, свидетельствующие об общности их происхождения и однотипности механизмов, поддерживающих суще- ствование и прогрессию, а также позволили считать оба заболевания следствием первичной дисфункции слизистой оболочки полости матки. Обнаружено, что эутопический эндометрий пациен- ток с эндометриозом и аденомиозом характеризуется целым рядом патологических изменений. Они заключа- ются в повышении популяции иммунокомпетентных кле- ток, патологической экспрессии фермента ароматазы Р-450, нарушении продукции IL-6, снижении экспрессии β3-интегрина и гена HOX, подавлении апоптоза [6]. В эпителии желез эутопического эндометрия женщин, страдающих эндометриозом, в позднюю секреторную фазу выявлено повышение уровня сосудистого эндо- телиального фактора роста [16]. Обнаружена также повышенная экспрессия генов, контролирующих био- синтез сосудистого эндотелиального фактора роста в эутопическом эндометрии, что подтверждает первичное наличие повышенного ангиогенного потенциала в эндо- метрии у больных с эндометриозом [30]. Установлено, что избыточный ангиогенез способствует имплантации эутопического эндометрия и прогрессированию очагов внутреннего генитального эндометриоза [7]. К.Н. Фархат и др. [9] указывают на роль эндоме- триальных стволовых прогениторных клеток как ис- точника эндометриоза, а также на их роль в генезе патологической пролиферации при этом заболевании. Концепция наличия пула прогениторных клеток в ткани эндометрия возникла в последние десятилетия, однако прямых доказательств наличия в эндометрии клеток, обеспечивающих циклическую регенерацию слизистой матки, до недавнего времени не было. Только в 2004 г. исследовательская команда во главе с R.W. Chan [12] обнаружила в ткани эндометрия небольшое количество эпителиальных и стромальных клеток, обладающих клоногенными свойствами. Это послужило толчком для более детального изучения прогениторных клеток эндометрия. Описанные клетки по набору экспрессиру- емых (CD9, CD44, CD73, CD105) и отсутствующих (CD45, CD34, CD19) на их мембране маркерных антигенов были отнесены к клеткам с преобладанием свойств мезен- химальных стволовых клеток. Иммуногистохимически была определена их локализация: параваскулярно в базальном слое эндометрия на границе с миометрием. Была выявлена их роль в воспроизведении стромальных и эпителиальных клеток близлежащих участков эндоме- трия и доказана относительная безучастность к регули- рующему действию стероидных гормонов. В настоящее время обнаружено две популяции стволовых клеток в эндометрии: эпителиальные клетки-предшественники и мезенхимальные стволовые клетки [19]. Несколько позже стволовые клетки были выделены из эндометриоидных гетеротопий [13, 20]. Самооб- новляющиеся эпителиальные и стромальные колоние- образующие единицы (KOE, CFU) были идентифициро- ваны также в эндометриомах яичников, что может быть еще одним из доказательств причастности стволовых клеток (предшественников) к патогенезу и прогрес- сированию эндометриоза [13]. В связи с этим было выдвинуто предположение, что эндометриальные ство- ловые клетки имеют значение в возникновении очагов эндометриоза [26]. Кроме того, альтерация генома, обнаруженная в строме и в эпителии эндометриоидных гетеротопий различных органных локализаций у одной и той же пациентки, а также экспрессии маркеров стволовых клеток, подтверждают возможность возник- новения эндометриоза как клональной пролиферации с предполагаемым вовлечением стволовых клеток [29]. В настоящее время показано, что существует три возможных пути распространения стволовых клеток, приводящих к формированию эндометриоидных гете- ротопий, - ретроградный заброс в брюшную полость с менструальной кровью, инвазивный рост в миометрий вследствие механизма эпителиально-мезенхималь- ной трансформации и нарушения функционирования зоны соединения эндо- и миометрия, а также неона- тальное кровотечение. Физиологические особенности менструального цикла обусловливают отторжение и возможность рас- пространения в брюшную полость путем ретроград- ного заброса функционального слоя эндометрия. При этом базальный слой остается на месте, являясь источ- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 235 Обзоры ником функциональной регенерации. Обнаружено, что эндометриальные мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие CD 146 и PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor beta - рецептор тромбоцитарного фактора роста), определяются как в базальном, так и в функциональном слоях эндометрия [3]. Поэтому есть вероятность того, что именно эндометриальные мезен- химальные стволовые клетки могут распространяться в брюшную полость путем менструального рефлюкса каждый месяц. Культивирование менструальной крови позволило идентифицировать популяцию адгезивных клеток с признаками фибробластов. Эти клетки были описаны как эндометриальные регенерирующие клет- ки. Они имеют фенотип, идентичный мезенхимальным клеткам эндометрия и костного мозга, экспрессируют CD9, CD44, CD29, CD73, CD90 и CD105, в то же время не имеют гемопоэтических маркеров CD34, CD45 и CD133 [3]. Аналогично мезенхимальным стволовым клеткам эндометриальные регенерирующие клетки экспрессирует Oct-4 (маркер стволовых клеток), c-Kit (рецептор стволовых клеток) и специфический эмбриональный антиген SSEA-4. Кроме того, эндо- метриальные регенерирующие клетки продуцируют высокую концентрацию проангиогенных факторов и металлопротеиназ по сравнению с другими мезенхи- мальными стволовыми клетками, что может объяснить оригинальную локализацию этих клеток в высокова- скуляризованном эндометрии. Доказанный потенциал менструальных эндометриальных регенерирующих клеток по воспроизведению тканей различной локали- зации поддерживает мнение об их роли в инициации развития эндометриоза перитонеальной полости во время ретроградной менструации [3]. Кроме того, подтверждено, что менструальная кровь (включая ретроградную менструацию) содержит микст эндометриальных клеток в различных стадиях развития. Как пример, цитокератинпозитивные/Е- кадхериннегативные клетки могут рассматриваться как менее дифференцированные по сравнению с цитокератинпозитивными/Е-кадхеринпозитивными эпителиальными клетками. Менструальная кровь со- держит недифференцированные клетки, подобные стволовым, способные действовать как инициативные клетки для создания первичных эндометриоидных очагов. Изменение клеток, присутствующих в очагах, может приводить к прогрессии эндометриоза и фор- мированию вторичных очагов. Поэтому C. Gargett [18] было высказано мнение о том, что тяжесть или стадия эндометриоза может быть связана с тем, насколько примитивны клетки, инициирующие развитие очагов. Известно, что практически 90% всех женщин ис- пытывают ретроградную менструацию, при этом эндометриальные мезенхимальные стволовые клетки представлены в большинстве образцов менстру- альной крови [1, 2]. Однако только у 6-10% женщин развивается эндометриоз. Для объяснения такого несоответствия выдвинута гипотеза о большем коли- честве эндометриальных стволовых клеток, распро- страняющихся в брюшную полость во время ретроградной менструации, у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без него. В подтверждение этой гипотезы было представлено пилотное иссле- дование, показавшее, что мезенхимальные клетки W5C5+ представлены в более высокой концентрации в перитонеальной жидкости менструирующих женщин с эндометриозом по сравнению с его отсутствием. Другим возможным объяснением может быть больший объем ретроградной менструации или более частая ретроградная менструация у женщин с эндо- метриозом. На модели бабуинов было показано, что большее количество ретроградного заброса менстру- ации приводит к высокой частоте эндометриоза. Кроме того, G. Leyendecker et al. [24] обнаружили увеличение количества фрагментов базального слоя эндометрия в менструальной крови больных аденомиозом и эндо- метриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Известно, что десквамация слизистой оболочки матки регулируется эндометриальной матриксной металло- протеиназой (ММР) в конце фазы секреции. В этой связи представляется важным то, что в эндометрии больных эндометриозом значительно повышен уровень ММР-9 и снижен уровень тканевых ингибиторов металлопро- теиназ, что, по-видимому, приводит к вовлечению в процесс десквамации базального слоя эндометрия [15]. Кроме того, усиление перистальтики матки во время менструации и в фазу ранней пролиферации у больных эндометриозом является предпосылкой повышения вероятности ретроградного транспорта десквамиро- ванного базального эндометрия в брюшную полость через фаллопиевы трубы [23]. Таким образом, больше стволовых клеток ретроградно распространяется в брюшную полость. Присутствие SSEA-I - маркера эпи- телиальных базальных клеток в эндометриоидных очагах подтверждает, что клетки именно с базальной мембраны участвуют в патогенезе эндометриоза. Приобретенные мутации в эндометриальных ство- ловых клетках или альтерация ниши стволовых клеток у женщин с эндометриозом могут приводить к усиле- нию интенсивности распространения эндометриаль- ных стволовых клеток из эутопического эндометрия. Повреждение иммунной системы в перитонеальной полости также способно увеличивать выживаемость эндометриальных стволовых клеток, что прямо или косвенно участвует в патогенезе эндометриоза [19]. Существует гипотеза о том, что стволовые клетки нор- мального эндометрия могут попадать в брюшную полость с поврежденным иммунным клиренсом, что приводит к повышению выживаемости фрагментов эндометрия. Высокий уровень сосудистого эндотелиального фактора роста, выявленный у женщин с эндометриозом во время поздней секреторной фазы, возможно, создает проим- плантационный и проангиогенный статус. Добавление в культуру стромальных клеток эндометрия Сорафениба, ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста, демонстрирует снижение пролиферации, миграции и инвазии эктопических стромальных клеток до уровня эутопических стромальных клеток, что поддерживает антиангиогенный подход к лечению эндометриоза. 236 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры В соответствии с существующей в настоящее время точкой зрения о развитии эндометриоидных гетеротопий из стволовой клетки эндометрия, оча- ги аденомиоза являются следствием размножения стволовой клетки эндометрия и направления ее роста не в сторону функционального слоя эндометрия, а в миометрий [18]. Существует предположение, что процесс внедре- ния базального слоя эндометрия в миометрий идет по классическим путям взаимоотношения эпителия и соединительной ткани в условиях длительной гор- мональной стимуляции: стимул на эпителиальные клетки, стимул на клетки цитогенной стромы → вы- свобождение гиалуронидазы → деполимеризация основного вещества соединительной ткани β про- лиферация и врастание элементов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий [2]. В связи с этим возникновение и развитие аденомиоза можно объяснить локальной несостоятельностью соеди- нительной ткани матки, обусловленной нарушением нейроэндокринного и иммунного статуса организма, либо локальной гипергормонемией, возникающей на фоне микроциркуляторных нарушений и изменений структуры клеточных мембран [2]. Полученные данные позволяют рассматривать возникновение и развитие аденомиоза с позиции концепции соединительноткан- ной недостаточности [2]. Кроме того, сложилось устойчивое мнение, что благоприятные условия для пенетрации эндометрия в миометрий создают нейродистрофические и дес- молитические процессы в зоне гистобиологического барьера, возникающие при различных манипуляциях на матке (выскабливание полости матки, операции на матке). Как известно, травматизация сопровождается регенерацией. Одним из основных процессов, проис- ходящих во время регенерации тканей, является пре- вращение эпителиальных клеток в мезенхимальные и, наоборот, мезенхимальных клеток β в эпителиальные. Данное превращение носит название эпителиально- мезенхимального перехода. Эпителиально-мезенхи- мальная трансформация имеет место при временных повреждениях ткани, при этом эпителиальные клетки теряют полярность, прекращают синтез кадхеринов, образуют виментин и фибронектин и одновременно с этим приобретают подвижность. Они прекращают синтез клеточных ядерных трансфакторов и образо- вание антигенов, характерных для эпителиальных тка- ней. Эпителиальные клетки становятся типичными фи- бробластами. При этом очень существенно, что клетки претерпевают физиологическое, а не генетическое превращение, так как эпителиально-мезенхимальный переход обратим [6]. Эпителиально-мезенхимальная трансформация свойственна нормальному эпителию в процессе развития, особенно раннего, например при гаструляции, когда эпителий приобретает под- вижность и активно внедряется в подлежащие слои. Эпителиально-мезенхимальная трансформация, кро- ме того, лежит в основе инвазии и метастазирования эпителиальных опухолей. Согласно данным исследований последних лет [14, 28], в патогенезе аденомиоза ведущую роль играет эстроген-индуцированный механизм эпителиально- мезенхимальной трансформации эндометриального эпителия. Свидетельством этого является отсутствие синтеза Е-кадхерина и экспрессия виментина в эпите- лиальном компоненте эндометриоидных гетеротопий и в эутопическом эндометрии при аденомиозе. Ви- ментин считается основным маркером мезенхималь- ной дифференцировки, который в норме эпителиаль- ные клетки не вырабатывают. Эстроген-зависимость эпителиально-мезенхимальной трансформации при аденомиозе связывают с отрицательной корреляцией между уровнем эстрадиола в сыворотке крови и экс- прессией Е-кадхерина в эпителии очагов аденомиоза и в эутопическом эндометриии. Существуют также данные о стимулирующем влиянии фактора роста гепатоцитов на механизм эпителиально-мезенхи- мальной трансформации при очаговом и диффузном аденомиозе [21]. Таким образом, эпителиально-мезенхимальную трансформацию можно считать пусковым механиз- мом в возникновении очагов аденомиоза, опреде- ляющим ивазивный рост клеток базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий и в дальней- шем - инвазивный рост элементов эндометриоидных гетеротопий в глубокие отделы миометрия. Возможность инфильтративного роста эндометрия в подлежащий миометрий при аденомиозе связывают также с расширением субваскулярного слоя миоме- трия (так называемой «зоной соединения»), которое обнаруживается по данным ядерно-магнитно-резо- нансной томографии органов малого таза и трансва- гинальной ультрасонографии в 3Д-режиме. Толщина «зоны соединения» больше 12 мм является наиболее широко принятым диагностическим критерием пора- жения матки аденомиозом. Это считают доказатель- ством того, что эндометриоидная болезнь является первичной патологией архиметры с последующим вторичным распространением эндометриоидных оча- гов в неометру и за пределы матки [7]. Архиметра, или эндометриально-субэндометриальная часть, состоит из эндометриального эпителия, цитогенной стромы и подлежащего субваскулярного слоя миометрия. Она имеет мезонефральное, или Мюллеровское, про- исхождение. Ее функция заключается в процессах пролиферации, дифференцировки эндометриальных структур, обеспечении маточной перистальтики и защиты от воспалительных заболеваний. Неометра - наружная часть миометрия - имеет не Мюллеров- ское происхождение, ее основная функция сводится к изгнанию плода во время родов. «Зона соединения» относится к архиметре, ведет свое происхождение из выстилки слившихся парамезонефральных (мюллеро- вых) протоков и представляет собой узкоспециализи- рованную гормонозависимую структуру, являющуюся внутренним (субваскулярным) слоем миометрия, изменяющуюся в зависимости от возраста, фазы менструального цикла и некоторых гинекологических ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 237 Обзоры заболеваний. В норме толщина зоны соединения у женщин репродуктивного возраста не превышает 2-8 мм [7]. Таким образом, существует точка зрения о том, что аденомиоз и эндометриоз являются стадиями од- ного и того же заболевания. Первоначальное пораже- ние архиметры и инфильтративный рост эндометрия в миометрий при прогрессии процесса приводит к распространению эндометриоидных гетеротопий в глубокие отделы миометрия и за пределы матки с формированием очагов эндометриоза. Механизмы развития эндометриоза зависят от локализации оча- гов аденомиоза, которые содержат «активные зоны», состоящие из клеток, обладающих пролиферативным потенциалом и способностью к инфильтративному росту. При расположении в непосредственной бли- зости к полости матки высока вероятность их рас- пространения через фаллопиевы трубы, особенно при повышении внутриматочного давления и увеличении перистальтической активности последних [20, 26]. При расположении очагов аденомиоза с «активными зонами» в глубоких отделах миометрия поражение других органов и тканей происходит вследствие их инфильтративного роста. Этот факт позволяет считать источником как внутреннего, так и наружного гениталь- ного эндометриозов не функциональный, а базальный слой эндометрия. В этом плане значительный интерес имеет исследование G. Leyendecker et al. [24], устано- вившее сходство циклических изменений экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в очагах адено- миоза и эндометриоза с базальным слоем эндометрия и архиметрой (субваскулярным слоем миометрия) в соответствии с фазами менструального цикла и суще- ственное отличие от функционального слоя. Широкое внедрение в практику магнитно-резо- нансной томографии для ранней клинической диа- гностики аденомиоза показало достаточно высокий процент его сочетания с наружным генитальным эн- дометриозом. Так, по данным Kunz et al. [22], частота сосуществования аденомиоза и тазового эндометри- оза достигает 90%. При этом авторы считают, что у таких пациенток именно аденомиоз является ведущим фактором в развитии бесплодия. В 2013 г. выдвинута новая теория для объяснения раннего начала эндометриоза, основанная на том, что неонатальные изменения эндометрия могут ин- дуцировать маточное кровотечение [11, 25]. Но, если неонатальное кровотечение играет роль в раннем начале эндометриоза, наличие повышенного риска должно быть ограничено только 5% новорожденных с полностью развитым эндометрием и распростра- нением в неонатальном периоде крови как при мен- струации. Итак, изменения в гормональном фоне после родов индуцируют маточное кровотечение у новорожденных. Однако только 5% новорожденных девочек имеют кровотечение после родов. Это про- исходит потому, что длинный цервикальный канал (соотношение тела матки и шейки составляет 1:2), «закупоренный» толстым мышечным слоем, способ- ствует ретроградному забросу менструальной крови, содержащей эндометриальные клетки. Наличие эндо- метриоза у девочек до менархе и его тяжелые формы у подростков поддерживают теорию раннего начала данной патологии, обусловленного ретроградным маточным кровотечением сразу после родов. Эндо- метриальные стволовые (предшественники) клетки идентифицированы в менструальной крови, что может свидетельствовать о возможности их распростране- ния во время неонатального маточного кровотечения. Согласно этой теории, во время менархе под влияни- ем повышенного уровня эстрогенов эндометриальные стволовые клетки (предшественники) пролифериру- ют и создают эктопические очаги, характерные для эндометриоза. Классическое патоморфологическое исследование W.B. Ober и J. Bernstein [25] с охватом 169 новорожденных продемонстрировало децидуа- лизацию эндометрия или менструальные изменения у 5%, секреторную трансформацию - у 27%, проли- ферацию - у 68%. Таким образом, исследования в области этио- патогенеза эндометриоидной болезни имеют почти вековую историю. Тем не менее, до настоящего вре- мени нет однозначных представлений о механизмах возникновения и развития различных органных лока- лизаций этой патологии. Показано, что эндометрио- идные гетеротопии при аденомиозе и эндометриозе являются производными базального слоя эндометрия - эндометриальной стволовой клетки, а механизмы их появления в различных органах и тканях достаточно разнообразны и связаны с первичной дисфункцией самого эндометрия, ретроградной менструацией, патологической регенерацией, сопровождающейся эпителиально-мезенхимальной трансформацией, а также патологическими изменениями зоны соеди- нения эндо- и миометрия, неонатальным кровотече- нием. Тяжесть клинического течения эндометриоза, частота рецидива после хирургического лечения, эффективность консервативной терапии, преодоле- ние бесплодия, вероятно, обусловлены механизмом развития этой патологии в каждом конкретном случае.

About the authors

V A Pechenikova

R A Akopyan

Email: akopjan.raisa@mail.ru

References

Supplementary files