Role sialic acids in maintenance of an immune homeostasis

Abstract


The role sialic acids in maintenance of an immune homeostasis is considered. It is known, that sialic development both cleanly nonspecific protective effects, and specific, microbes agents providing interaction with specific receptors immunocompetent cells is peculiar to acids. Sialic acids represent components of cellular receptors, which are specific to viruses of family Adenoviridae, Reoviridae, Orthomyxoviridae and for many gram-positive bacteria. The facts reflecting the major role sialic of acids in maintenance of stability of a macroorganism to pathogenes of the various nature, and also in development of a somatic pathology and neoplatic processes are saved up. Concentration sialic acids also increases at sialydosis, a heart attack of a myocardium, oncological diseases, including at tumours of a brain. Especially high growth of this parameter is marked at the active form of a tuberculosis and rheumatism, at parenchymatous to a jaundice. After detachment from protein-carbohydrate complexes of fabrics free sialic acids inactivation many bacterial and virus agents. Therefore, the increase in the maintenance in blood sialoglycoproteines can be display compensatory, protective reaction of an organism. One of many reasons of formation immunology inconsistencies at ageing connect with reduction of concentration sialic acids in an organism. Sialic acids are capable is expressed to change process of recognition of tumoral antigens. The analysis of frequency expression different antigens on cells of various tumors in many cases can be used for an estimation of the forecast and a degree malignant tumoral process, and for reception of vaccines with the purpose immunotherapy.

Full Text

В настоящее время происходит как открытие новых, так и переосмысливание старых фактов, играющих важную роль в иммунном гомеостазе. По- иск новых факторов, изучение их свойств позволяет лучше понимать развитие защитных механизмов иммунитета. В последнее время особый интерес ис- следователей обращён на сиаловые кислоты, их роль в поддержании динамического равновесия иммунного гомеостаза, особенно механизмов врожденного им- мунитета, противоопухолевого иммунитета. Ранее к факторам врожденного иммунитета иммунологи от- носили те, которым присущи лишь неспецифические эффекты. Однако сейчас известно, что граница между врожденным и адаптивным иммунитетами весьма условна, они теснейшим образом взаимосвязаны. От состояния врожденного иммунитета зависит и эффективность развития высокоспецифичного - при- обретенного иммунитета. Сиаловым кислотам (СК) свойственно развитие как чисто неспецифических защитных эффектов, так и специфических, обеспечивающих взаимодействие микробных агентов со специфичными рецепторами иммунокомпетентных клеток. Так, в настоящее время накоплены факты, отражающие важнейшую роль СК в обеспечении устойчивости макроорганизма к патоге- нам различной природы, а также в развитии сомати- ческой патологии. Содержание СК в крови является дополнительной диагностической пробой при неко- торых воспалительных заболеваниях, имеющих ау- тоиммунный характер (артритах, полиартритах, рев- матоидном артрите и др.), характеризующей степень воспалительного процесса [5, 6]. Концентрация СК в крови резко повышается и при многих других острых и хронических воспалительных заболеваниях. СК в зна- чительной степени определяют способность клеток к адгезии. Предполагают, что СК маскируют остатки сахаров, являющихся антигенными детерминантами в гликопротеидах, тем самым способствуя адаптации патогенов в макроорганизме. Удаление СК из глико- протеидов или с поверхности клеток повышает их иммуногенность. Уровень гексоз, ассоциированных с белком, возрастает при некробиотических процессах, сопровождающихся постепенным отмиранием клеток. Это может наблюдаться при таких заболеваниях, как хронический холецистит с желтушным синдромом, деструктивный туберкулез легких, ревматизм и др. [1, 8]. Концентрация сиаловых кислот также возрастает при сиалидозе, инфаркте миокарда, онкологических заболеваниях, в том числе и при опухолях головного мозга. Особенно высокий рост этого показателя от- мечается при активной форме туберкулеза и ревма- тизме, при паренхиматозной желтухе. После отще- пления от белково-углеводных комплексов тканей свободные СК инактивируют многие бактериальные ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 233 Обзоры и вирусные агенты. Поэтому увеличение содержания в крови сиалогликопротеинов может быть проявле- нием компенсаторной, защитной реакции организма. Иногда содержание СК остается повышенным при от- сутствии сдвигов со стороны всех других показателей и исчезновении клинических признаков болезни, что может использоваться для истинной оценки состояния макроорганизма. При неспецифических заболеваниях легких содержание СК может превышать норму в 1,5-2 раза. И наоборот, при болезни Вильсона, пернициоз- ной анемии, дегенеративных изменениях в нервной системе отмечается снижение концентрации СК. Так, снижение уровня гексоз отмечается при нарушении печеночного синтеза белков, это явление возника- ет при гепатоцеллюлярной и гепатоцеребральной дистрофии, при рассеянном склерозе, при циррозе печени алкогольной этиологии [3, 10]. СК - ациальные производные нейраминовой кислоты - присутствуют во всех тканях и жидкостях организма животных и человека, а также у некоторых микроорганизмов. У человека в норме наибольшее количество СК обнаруживается в слюнных железах, в секретах слизистых оболочек, а также в сыворот- ке крови, где их содержание резко повышается при воспалительных процессах. СК локализуются на по- верхностях клеток, выполняя важные посреднические функции при взаимодействии клеток с соединитель- ными тканями (например, коллагеном) и компонента- ми жидкой соединительной ткани (лимфой и плазмой крови). Эти функции диктуются способностью СК связывать белки, циркулирующие между клеткой и внеклеточными веществами, некоторыми гормонами, а также лимфоцитами и эритроцитами, что делает их важным компонентом иммунного гомеостаза. СК являются полифункциональными соединениями с сильными кислотными свойствами, что обеспечивает их выраженные микробицидные эффекты. Как пра- вило, в свободном виде в норме они не встречаются, а входят в состав различных углеводсодержащих веществ, таких как гликопротеины, гликолипиды (ганглиозиды), олигосахариды. Занимая в молекулах этих веществ концевое положение, СК оказывают значительное влияние на их физико-химические свойства и биологическую активность. СК являются семейством заряженных моносахаридов с цепью из девяти атомов углерода, производных нейрами- новой кислоты. Последняя является единственной СК, образуемой в организме человека в естествен- ных условиях. У позвоночных также присутствуют и N-гликолилнейраминовые кислоты [6, 13, 14, 19]. Установлена генетически обусловленная недо- статочность фермента нейраминидазы, котoрая служит причиной возникновения наследственных болезней накопления - сиалидозов. Так, избыточная экскреция сиалоолигосахаридов с мочой наблюда- ется при сиалидозах - группе заболеваний, вызван- ных недостаточностью нейраминидазы, фермента, отщепляющего концевые остатки СК от различных содержащих их веществ. Сиалидозы представляют собой наследственные болезни накопления, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу насле- дования. Характерными клиническими признаками сиалидозов являются миоклонические судороги, появление на глазном дне пятна типа «вишневой косточки», прогрессирующая слепота. Различают сиалидозы 1-го типа, клиническая картина которых характеризуется отсутствием умственной отсталости и признаков дисморфизма, а также сиалидозы 2-го типа, характеризующиеся умственной отсталостью и дисморфическими признаками. Содержание от- дельных сиалоолигосахаридов в моче больных си- алидозами превышает норму более чем в 100 раз. Окончательный диагноз может быть поставлен только после установления недостаточности нейраминидазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов. Опи- саны также случаи сиалурии, когда у больного с мочой выделялось огромное количество СК (до 7 г в сутки) в виде свободной N-ацетилнейраминовой кислоты [4, 7, 10, 11]. В неацилированном состоянии нейраминовая кислота является нестойким веществом и в природе не встречается [9, 19]. Определение количества СК в крови используют как диагностическую и прогности- ческую биохимическую пробу. СК помогают обеспечивать защиту слизистых обо- лочек от химических и механических повреждений, а также снижают адгезионные возможности микро- организмов. Установлено, что СК создают высокую плотность отрицательного заряда на молекулах глико- протеидов и муцинов и тем самым обусловливают вы- тянутую, палочковидную форму их молекул, благодаря которой секреты слизистых оболочек дыхательных путей, кишечника и половых путей, отличающиеся большим содержанием сиалогликопротеидов, об- ладают высокой вязкостью, что обеспечивает защиту слизистых оболочек от проникновения бактерий, а также от механических и химических повреждений [8, 11]. Наличие в составе белков крови СК помогает определять длительность циркуляции данных со- единений в кровотоке. Было установлено, что СК представляют собой компоненты клеточных рецеп- торов, которые специфичны для вирусов семейства Adenoviridae, ротавирусов (Reoviridae), вирусов гриппа (Orthomyxoviridae), а также для многих грам- положительных бактерий. Длительность циркуляции некоторых клеток крови в кровотоке зависит также от отсутствия или наличия СК на их поверхности [3, 17]. Установлено, что процесс старения эритроцитов связан с уменьшением количества СК в их оболочке. Содержание в сыворотке крови СК здорового чело- века составляет 620-730 мг/л (2,33 ммоль/л) [1, 6]. Время циркуляции в кровотоке некоторых белков крови (церулоплазмина), гормонов (хорионического гонадотропина, фолликулостимулирующего и лютеи- низирующего гормонов и др.) после отщепления от их молекул СК резко сокращается. Асиалогликопротеиды имеют на конце углеводной цепи, как правило, галак- тозу, что делает возможным их поглощение печенью, которое, в свою очередь, обеспечивается специфи- ческими рецепторами, содержащими СК. Потерю 234 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры биологической активности некоторыми гормонами после их десиалирования объясняют теперь именно их исчезновением из кровотока. Продолжительность циркуляции в кровотоке некоторых клеток крови также уменьшается после удаления с их поверхности СК [6]. СК в составе гликопротеидов секрета слизистых оболочек половых путей играют существенную роль и в процессе оплодотворения. Вязкость секрета в шейке матки снижается только во время овуляции, облегчая доступ сперматозоидам к яйцеклетке. СК являются важным компонентом блестящей зоны (zona pellucida) яйцеклетки млекопитающих: после удаления СК спер- матозоиды не могут проникнуть внутрь яйцеклетки [5]. Известно, что при развитии вторичных иммуно- дефицитных состояний снижаются функциональные возможности многих компонентов иммунной системы. Старение - физиологический процесс, который за- трагивает как человека, так и животных, приводит к снижению функциональных возможностей иммунной системы, а в итоге к повышению восприимчивости к экзогенным и эндогенным микробным агентам и к увеличению заболеваемости, которая у пожилых лю- дей часто заканчивается летальным исходом. Одну из многих причин формирования иммунологической несостоятельности при старении связывают с СК. Это было подтверждено положительными результатами с применением композиций СК лицам с различными вариантами несостоятельности иммунной системы. Такой подход оказался особенно эффективным при укреплении иммунной системы в пожилом возрасте. Так, было показано, что введение СК старым мышам приводило к улучшению клеточного иммунного ответа. В печени животных повышалась экспрессия генов, кодирующих противовоспалительные молекулы, по сравнению с контрольными животными. По всей види- мости, эти эффекты связаны с введением компонен- тов СК. Высказано предположение, что использование композиций с СК позволит увеличить эффективность вакцинопрофилактики гриппа, пневмоний, гепатита В, туберкулеза, дифтерии, столбняка у иммунокомпро- метированных лиц. В опытах на мышах было показано, что композиции с СК позволяют повысить микроби- цидные эффекты натуральных киллеров, фагоцитов, а также процессы адгезии нейтрофилов. Также было показано, что эффективность композиций с СК го- раздо выше с использованием таких пробиотических микроорганизмов, как Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Saccharomyces, или их смесей, в частности, они выбираются из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, La cto bac ill us p ara cas ei, L ac tob acil lu s jo hns onii , Lactobacillus plantarum, Lactobacillus saliv arius, Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri или их смесей, предпочтительно выбираются из группы, состоящей из Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Enterococcus faecium [1, 5, 12, 15, 19]. Другим важным направлением изучения участия СК являются опухолеассоциированные процессы. Так, наряду с антигенами опухолевой клетки на ее поверх- ности могут находиться и другие антигены различной природы, не относящиеся к опухолевым. Частота и уровень экспрессии этих антигенов может существен- но изменяться в динамике опухолевого роста. Такие неопухолевые антигены (к их числу, в первую очередь, могут быть отнесены фибрин, полимеризированные формы сывороточного альбумина, а также различные углеводные структуры (карбогидраты), к которым и принадлежат СК, сиаловые димеры, ганглиозиды, муцин и другие) способны выраженно изменять про- цесс распознавания опухолевых антигенов. Это свя- зано с тем, что опухолевые клетки обрабатываются ферментами, что приводит к деградации антигенов на поверхности клетки. Из неопухолевых антигенов особое внимание привлекают муцин и СК. Это свя- зано с тем, что их состав в динамике роста опухоли изменяется очень быстро. Поэтому вполне вероятно, что известная антигенная гетерогенность опухолевой клетки и изменчивость ее антигенной структуры в значительной мере может зависеть от этих структур. Если учесть, что углеводные структуры играют очень важную роль в межклеточных взаимодействиях клеток и их дифференцировке, становится понятным особый интерес к их изучению. Этот интерес обосновывает- ся следующими фактами: 1) экспрессия углеводных антигенов на поверхности опухолевой клетки может индуцировать их распознавание цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ); 2) в некоторых случаях углевод- ные структуры могут быть причиной развития имму- нологической толерантности; 3) возможно участие углеводных антигенов в неконтролируемом росте, инвазии и метастазировании опухолевых клеток [2, 5, 8, 11, 15]. Находящиеся на поверхности опухолевых клеток углеводные антигены могут иметь различное значение: в одних случаях оно преимущественно отрицательное, в других - неоднозначное. Негативное влияние наличия большого количества углеводных и других структур на поверхности опухолевой клетки связано с образова- нием фибринового вала, окружающего опухолевую клетку, что делает ее недоступной для распознавания. Доказательством негативного влияния СК для раз- вития иммунного ответа является то, что сиаловый димер - антиген Le(x) распознается адгезивными мо- лекулами. В результате такого распознавания может усилиться образование метастазов, что подтверждено при исследовании клеток карциномы мочевого пузы- ря. Таким образом, негативное влияние СК сводится или к торможению распознавания, или к усилению метастазирования. Подтверждением неоднознач- ности влияния на процесс распознавания может быть экспрессия различных форм муцина, а также таких карбогидратных антигенов, как sialyl-Le(a), sialyl-Le(x), Ley, Tn и др. В результате муцин на поверхности опу- холевой клетки может быть как предметом распозна- вания, так и индуктором толерантности. Экспрессия этих антигенов исследована при плоскоклеточной ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 235 Обзоры карциноме головы и шеи, раке щитовидной железы, прямой кишки, молочной железы, яичника, карциномах гортани, желудка и др. В настоящее время известны различные изоформы муцина (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUC6), из которых наиболее изучен MUC1 - трансмембранный гликопротеин, высокогли- колизированная молекула, которая экспрессируется на многих нормальных и злокачественно трансформи- рованных эпителиальных клетках (аденокарциномах), включая молочную и поджелудочную железы, легкие, кишечник, простату, яичник. При многих опухолях количество MUC1 увеличивается, уменьшается его поляризация и усиливается гликолизирование, что делает MUC1 более чувствительным к распознаванию и действию различных эффекторных механизмов. Из- учение различных изоформ муцина человека, а также других карбогидратных антигенов при дисплазиях и злокачественных опухолях прямой кишки привело к заключению об их разном значении для оценки осо- бенностей течения опухолевого процесса. Экспрессия LeyTn и MUC1 коррелирует с уровнем злокачественной трансформации при раке прямой кишки, в то время как MUC2 может быть маркером низкодифференцирован- ных дисплазий. Высокий уровень экспрессии MUC1, Tn, sialyl Lewis наблюдали в клетках плоскоклеточной карциномы головы и шеи при отсутствии выражен- ных различий в зависимости от локализации, массы опухоли и метастазирования в лимфатические узлы. Не было обнаружено связи между экспрессией этих антигенов и состоянием больного. MUC1 может быть предметом распознавания и индуцировать появление MUC1-специфических ЦТЛ, что показано в опытах с MUC1-трансгенными мышами. Появление муцина на поверхности покоящихся Т-лимфоцитов может пре- пятствовать активации этих клеток при поступлении соответствующих стимулов, что показано при иссле- довании покоящихся Т-лимфоцитов периферической крови. Такая негативная регуляция проявлялась в ингибиции пролиферации продукции интерлейкина 2 (IL-2) и гранулоцитарно-моноцитарного колониести- мулирующего фактора (GM-CSF) этими клетками. При исследовании клеток рака кишечника было показано, что MUC1 и MUC2 индуцируют экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты, IL-2 и секрецию этого ци- токина стимулированными СD4+Т-лимфоцитами, не оказывая ингибирующего влияния на продукцию IL-10 и трансформирующего ростового фактора - [5, 8, 10, 12, 15, 17]. Установлено, что экспрессия отдельных форм муцина имеет различное прогностическое значение. Так, экспрессия MUC1 сочетается с менее благопри- ятным прогнозом. Экспрессия MUC2, MUC5 и MUC6 не коррелирует с выживаемостью. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования MUC1 как прогностического маркера [6, 11, 14]. Таким образом, информация об экспрессии тех или иных антигенов опухолевой клетки может служить одним из основных критериев оценки опухолеассоци- ированного процесса и проведения иммунотерапии. Есть все основания полагать, что перспективы имму- нотерапии станут еще более реальными благодаря начавшемуся получению синтетических аналогов различных опухолевых пептидов. При этом возмож- ности повышения эффективности противоопухолевых вакцин могут быть существенно расширены, если учесть, что ряд цитокинов, прежде всего GM-CSF, интерферон γ, IL-4, способны усиливать экспрессию опухолевых антигенов. Обобщая приведенную инфор- мацию об опухолеассоциированных процессах, не- смотря на неоднозначность трактовок, можно сделать предварительные выводы о динамике опухолевого процесса и роли в нем антигенов различной природы. 1. Антигены опухолевой клетки представлены широ- ким спектром субстанций, которые кодируются различ- ными генами, отличаются биохимическими свойствами, презентируются различными молекулами главного ком- плекса гистосовместимости, распознаются различными антигенпрезентирующими клетками и могут находиться в растворимой и мембранно-связанной формах. 2. Частота и уровень экспрессии отдельных анти- генов различных опухолей неодинаковы и во многом зависят от фенотипических особенностей опухолевых клеток, гистогенеза и локализации опухоли, микро- окружения и цитокиновой регуляции. 3. Истинными опухолеспецифическими антигена- ми являются продукты многих поврежденных генов (точечные мутации, трансляция, делеция), которые индуцируют иммунологический ответ высокой степе- ни специфичности, что и позволяет рассматривать их как надежные мишени для распознавания. 4. Практически все известные антигены опухоле- вой клетки при определенных условиях могут распоз- наваться CD4+- или СD8+-Т-лимфоцитами. 5. Анализ частоты экспрессии разных антигенов на клетках различных опухолей во многих случаях может быть использован для оценки прогноза и степени злокачественности опухолевого процесса. 6. Все известные антигены опухолей могут быть мишенью для распознавания, что определяет широ- кие возможности их использования для получения как моно-, так и поливалентных вакцин с целью им- мунотерапии.

References

  1. Москалев, А.В. Лабораторные методы оценки им- мунного статуса / А.В. Москалев, В.Н. Цыган, А.В. Чечеткин // Медицинские лабораторные техноло- гии: руководство по клинической лабораторной диагностике. - 3-е изд., испр. и доп., т. 2. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - С. 243-328.
  2. Москалев, А.В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии / А.В. Москалёв, В.Б. Сбойчаков, А.С. Рудой. - М.: Гэотар-Медиа, 2015. - 351 с.
  3. Москалев, А.В. Роль хемокинов в развитии противо- вирусного иммунного ответа / А.В. Москалев, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2017. - № 3 (59). - С. 183-189. 236 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры
  4. Нестерова, И.В. Особенности фенотипа нейтро- фильных гранулоцитов при неопластических про- цессах / И.В. Нестерова [и др.] // Росс. иммунол. журн. - 2010. - Т. 4 (13), № 4. - С. 374-380.
  5. Потапнев, М.П. Иммунные механизмы стерильного воспаления / М.П. Потапнев // Иммунология. - 2015. - № 5. - С. 312-318.
  6. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М., 2010. - 957 с.
  7. Allen, S.J. Chemokine: receptor structure, interactions, and antag-onism / S.J. Allen, S.E. Crown, T.M. Handel // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 25. - P. 787-820.
  8. Bakin, A.V. p38 mitogen-activated protein kinase is required for TGF-beta-mediated fibroblastic transdifferentiation and cell migration / A.V. Bakin // J. Cell. Sci. - 2002. - Vol. 115. - Р. 3193-3206.
  9. Beck, L.A. Functional analysis of the chemokine receptor CCR3 on airway epithelial cells / L.A. Beck [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 5. - P. 3344-3354.
  10. Bird, L. Tumor immunology: Neutrophil plasticity / L. Bird [et al.] // Nature Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - P. 672-673.
  11. Lau, D. Myeloperoxidase, mediates neutrophil activation by association with CD11b/CD18 integrins / D. Lau [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 2. - P. 431-436.
  12. Li, J.M. Interleukin 18 binding protein (IL18-BP) inhibits neointimal hyperplasia after balloon injury in an atherosclerotic rabbit model / J.M. Li [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2008. - № 47 (5). - Р. 1048-1057.
  13. Mause, S.F. Promoting monocyte recruitment on endothelium platelet microparticles: a transcellular delivery system for RANTES / S.F. Mause [et al.] // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100. - P. 27-40.
  14. McCarron, М. Activated human neonatal CD8+ T cells are subject to immunomodulation by direct TLR2 or TLR5 stimulation / M. McCarron, D.J. Reen // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182, № 1. - P. 55-62.
  15. Moustakas, A. Mechanisms of TGF-beta signaling in regulation of cell growth and differentiation / А. Moustakas [et al.] // Immunol. Lett. - 2002. - Vol. 82. - Р. 85-91.
  16. Siegel, P. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / Р. Siegel, J. Massague // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - Р. 807-821.
  17. Wang, P. Autocrine and exogenous transforming growth factor beta control cell cycle inhibition through pathways with different sensitivity / Р. Wang // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - Р. 40237-40244.
  18. Xaubet, A. Transforming growth factor-beta 1 gene polymorphisms are associated with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis / А. Xaubet [et al.] // American journal of respiratory and сritical сare мedicine. - 2003. - Vol. 168 (4). - P. 431-435.
  19. Zhang, X. Gene expiession in mature neutrophils: early responses to inflammatory stimuli / X. Zhang [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol. 75, № 2. - P. 358-372.

Statistics

Views

Abstract - 81

PDF (Russian) - 89

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Moskalev A.V., Sboychakov V.B., Apchel A.V., Tsygan V.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies