BOLEZN' VIL'SONA-KONOVALOVA I EPILEPSIYa

Abstract

Full Text

Болезнь Вильсона - Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) - тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер). Свое название болезнь получила по имени английского невролога Сэмюеля Вильсона, который в 1912 году опубликовал работу, где дал описание клинической и патологоанатомической картины нового заболевания, характеризующегося сочетанным поражением печени и мозга, началом в молодом возрасте с дальнейшем прогрессировании ригидности, дисфагии, дизартрии, гиперкинезов (ритмичных и аритмичных), психических расстройств при отсутствии признаков поражения пирамидных путей. Морфологически определялись двусторонние изменения чечевицеобразных ядер, а в печени во всех случаях цирроз. В России учение о гепато- лентикулярной дегенерации связано в первую очередь с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Николая Васильевича Коновалова и его школы. Скрупулезное многолетнее изучение клиники и морфологии этого заболевания дали возможность создать подробную оригинальную классификацию болезни, а так же показать что патологические изменение в мозге не ограничиваются чечевицеобразными ядрами, а носят диффузный характер. Поэтому он дал определение болезни - гепатоцеребральная дистрофия (1, 7). Причиной возникновения болезни Вильсона-Коновалова (БВК) являются мутации гена АтР7В, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и кодирует медь-транспортирующую АтФ-азу Р-типа - АтР7В. К настоящему времени выявлено более 600 различных мутаций без четкой корреляции генотипа с фенотипом. Для 380 из них доказана роль в патогенезе заболевания. АтФ-азы 7В обнаружены в гепатоцитах и капиллярах мозга. Этот фермент участвует в выведении меди из организма (из крови в желчь) и из головного мозга в кровь. Именно ее недостаток вызывает БВК. АтФ-аза 7В осуществляет транспорт ионов меди из клетки за счет энергии расщеп- ления АтФ, а также участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, который затем выделяется в кровь. Ведущим звеном патогенеза является хроническая интоксикация медью. Нару- шается баланс между поступлением и экскрецией меди. С пищей в сутки поступает в организм от 2 до 5 мг меди. В норме экскреция меди с желчью составляет около 2 мг в сутки, а при БВК лишь 0.2-0.4 мг. остающаяся не свя- занная с церулоплазмином токсическая медь откладывается в органах. Головной мозг является одним из главных депо, где накапливается свободная токсическая медь, которая вызывает различной выраженности деструктивные изменения в его структуре. Помимо цитотоксического описано ангиотоксическое действие меди приводящее к ишемическому компоненту поражения нервной систем (1, 5, 7, 8). Первые клинические симптомы заболевания чаще всего проявляются в возрасте от 5 до 45 лет. БВК относится к редким заболеваниям. Распространенность ее составляет 1-9 случаев на 100 000 населения. В связи с редкостью патологии, выраженным полиморфизмом проявлений, не специфичностью основных клинических синдромов этого заболевания, неполной ориентированностью практических врачей диагностическая и лечебная тактика при БВК запаздывает в среднем на 3-15 лет. Больные часто наблюдаются у неврологов с диагнозами: последствия нейроинфекции, последствия ЧМт, дисциркуляторная или токсическая энцефалопатия, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, гиперкинетический синдром, идиопатическая торсионная дистония, тревожно-депрессивный синдром и др. БВК одна из редких наследственных болезней для которой раз- работана эффективная патогенетическая терапия и поэтому раннее распознавание и лечение имеют отличный прогноз. На фоне современных возможностей терапии наблюдается значительный патоморфоз болезни, вплоть до полного исчезновения симптоматики при своевременном назначении медьэлиминирующих препаратов. Без лече- ния БВК имеет неуклонно прогрессирующее течение с неизбежным фатальным исходом через 2-15 лет от дебюта симптомов заболевания. Не леченная БВК равномерно приводит к смерти от печеночной недостаточности или от осложнений тяжелой неврологической инвалидности (5, 8). Клиническая картина БВК характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологичес- ких, так психических и соматических проявлений. основными органами-мишенями, которые поражаются при БВК, являются печень, головной мозг и почки. Нарушение выведения меди из организма приводит к постепенному ее накоплению в органах и системах в определенной последовательности. Первоначально медь начинает накапли- ваться в печени. Печеночная манифестация наблюдается наиболее часто - до 50% больных. После этого как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, медь перераспределяется системно, накаплива- ясь прежде всего в цНС, что ведет к нейропсихическим симптомам, которые чаще всего развиваются на втором и третьем десятилетиях жизни. Неврологическая и психическая манифестация наблюдается у 35 и 10% больных (соответственно). При выявлении печеночной недостаточности часто неврологические и психические проявления ошибочно связывают с печеночной энцефалопатией. У 15 % больных заболевание проявляется гематологически- ми синдромами, прежде всего гемолитической анемией. Массивный выброс меди из гепатоцитов в кровь при их разрушении под воздействием какой-либо внешней причины (инфекция, интоксикация, ятрогенная реакция на тиоловые хилаты и др) может привести к многократному повышению ее концентрации в плазме крови, и к медь- индуцированному (на фоне гипоцерулоплазминемии) массивному гемолизу и далее к фульминантной печеночной несостоятельности (1, 10). В нашей стране наиболее распространена классификация заболевания Н.В. Коновалова (7). основными формами БВК являются абдоминальная (гепатопатия, вильсоновский гепатит, цирроз печени, фульминантная пе- ченочная недостаточность) и церебральная формы (ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная и экстрапирамидно-корковая). У некоторых пациентов заболевание дебютирует гемолитической анемией (с кризами и без). В данной статье мы не будем подробно останавливаться на многообразии неврологических и психичес- ких проявлений при БВК. Акцент сделаем только на эпилептических приступах. В своих наблюдениях С. Вильсон (1912) не описывает эпилептические приступы в клинической картине наблюдаемых им больных. Коновалов Н.В. имея в базе данных более 500 больных также не видит данные проявления в наиболее часто диагностируемых формах - ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная. Эпилептические приступы встречались только при наиболее тяжелой форме заболевания - экстрапирамидно-корковой. При этом считает- ся, что эта форма не является самостоятельной, а может развиваться с течением времени или под воздействием внешних факторов из любой основной неврологической формы БВК. она характеризуется тем что типичные на- рушения осложняются остро развивающимися пирамидными парезами и редкими генерализованными тонико- клоническими эпилептическими припадками (7). На границе XX и XXI веков среди исследователей имелись противоречивые данные. так Taly A.B. с коллегами, наблюдая за 282 больными с гепатолентикулярной дегенерацией (ГЛД) в течение 30 лет, описывают следующие клинические проявления - паркинсонизм у 62,3%, дистония у 35,4%, мозжечковые нарушения у 28%, пирамидная симптоматика у16%, хорея у 9%, атетоз у 2,2%, миоклония у 3,4%, поведенческие нарушения у 16%. Эпилепсии в этом списке нет (14). Данных об эпилептических припадках нет и в обзоре представленном на меж- дународном сайте посвященному орфанным заболеваниям (12). В тоже время, исследователи, занимающиеся проблемами эпилепсии приводят другие цифры. Dening TR с коллегами в своей работе пишут, что эпилепсия встречается у 6,2% больных с ГЛД и может дебютировать на любом этапе заболевания (11). Это в 10 раз чаще, чем в популяции. еще большую цифру указывают Prashanth LK с коллегами (13). Эпилептические приступы они на- блюдали у 41 из 490 пациентов (8,3%). При этом приступы предшествовали другим характерным неврологическим проявлениям ГЛД в 19,5%, появлялись в развернутой стадии болезни на фоне другой симптоматики в 46,3%, пос- ледовали за началом патогенетической терапии в 29,2%. описаны следующие типы припадков: генерализованный тонико-клонический у 29 больных, простой парциальный у 8, сложный парциальный у 6, парциальный с вторич- ной генерализацией у 2. У 6 пациентов было несколько типов припадков, а у 4 -эпилептический статус. одним из оригинальных выводов авторов по результатам МРт головного мозга и его патологоанатомического исследования явилось то, что у пациентов с судорогами чаще находили изменения белого вещества, чем у пациентов без них. Это согласуется с результатами работы сотрудников нашей кафедры, в которой говорится о вероятно значимой роли патологии белого вещества в патогенезе локально-обусловленных форм эпилепсий (3, 9). В отечественной и зарубежной научной литературе имеются отдельные клинические описания БВК при которых эпилептические приступы играют центральное звено. Мы располагаем собственными наблюдениями двух пациентов, с клинической картиной не описанной ранее - неврологический дебют с нераспознанного бессудорож- ного эпилептического статуса, с последующим неэффективным лечением криптогенной локально-обусловленной эпилепсии, а также, возникновении у второго пациента с установленным диагнозом БВК частых фармакорезистен- тных эпилептических приступов, которые после комплексном обследовании оказались псевдоэпилептическими. клинический пример №1. Больная Н. (1970 г.р.) обратилась в клинику нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова в июне 2015 г. с жалобами на приступы потери сознания с судорогами (1 раз в месяц) и без (5-10 раз в месяц) на фоне приема вальпроата (2500 мг/сутки), тремор рук, эмоциональную лабильность, нарушение памяти, сна. Имеет высшее образование, до 2010 г. занимала должность начальника отдела в банке. С 2008 г. стала отмечать повышенную раздражительность, необоснованную плаксивость, вспыльчивость, что связывала с большими нагрузками на работе. К концу 2009 г стала испытывать проблемы с запоминанием, появилась рас- сеянность, невнимательность. В 2010 г после комплексного обследования, включающего МРт головного мозга, ЭЭГ, УЗДГ, неврологического заболевания не выявлено. Наблюдалась у психотерапевта с астено-невротическим состоянием принимая различные группы психотропных препаратов (амитриптиллин, вальдоксан, афабазол, фе- нибут). В связи с допущением ошибок на работе была уволена. В последующий год родственники описывают остро возникший эпизод длительностью до месяца во время которого сестре пришлось переехать к больной для ухода за ней. Пациентка общалась односложно, не всегда адекватно ситуации, отмечались эпизоды дезориента- ции, «замешательства», нарушение памяти, сна, перестала выходить на улицу, готовить еду, самостоятельно есть, ухаживать за собой. Происходящее родственники и врачи объясняли нервным срывом из-за увольнения. Стаци- онарно не обследовалась. Купировалось состояние также быстро как и возникло. После этого эпизода появились приступы, которые пациентка сама не замечала продолжительностью до 1 минуты. Со слов окружающих - зами- рала с открытыми глазами, совершала жевательные и глотательные движения, произносила звуки. К 2012 году частота их увеличилась до 2 раз в месяц. После первого случившегося генерализованного тонико-клонического приступа обследовалась. МРт головного мозга - умеренное расширение боковых желудочков и субарахноидаль- ного пространства; ЭЭГ - умеренные диффузные изменения в виде дезорганизации основного ритма, умеренно выраженная диффузная медленно-волновая активность тета диапазона; медицинский психолог - астено-депрес- сивный синдром. Был выставлен диагноз - локально обусловленная криптогенная эпилепсия с парциальными и вторично-генерализованными тонико-клоническими приступами, назначен карбамазепин. В связи с увеличением приступов, не смотря на постепенное повышение дозы, плохой переносимости препарата, в течение последующих двух лет карбамазепин был заменен на вальпроат. С 2012 по 2015 г. пациентка ежегодно выполняла МРт головного мозга - данных за очаговое поражение вещества головного мозга не определялось, при этом, в динамике отмеча- лось увеличение индекса боковых желудочков, расширение 3 желудочка и субарахноидального пространства по конвекситальной поверхности. Незамеченным для неврологов прошло не только развитие биполушарной атрофии, но и результаты Кт головного мозга, которая была выполнена в приемном покое после очередного ГтКП и в кото- ром описывались очаги изменения сигнала в базальных ядрах с двух сторон, с заключением - мелкие кальцинаты в области базальных ганглиев с двух сторон. После обращения в нашу клинику были изучены все медицинские документы, собран подробный анам- нез, включая рассказы родственников и знакомых. После выполнения широкого спектра анализов на различные болезни накопления, метаболические и эндокринные нарушения был выставлен основной диагноз - болезнь Виль- сона-Коновалова, церебральная форма. В неврологическом статусе выявлялся только изолированный постуральный и кинетический тремор рук, который сначала связывали с невротическими проявлениями, а потом с приемом вальпроатов. Наблюдали снижение кратковременной памяти, концентрации внимания, замедление мышления, снижение критики к своему состоянию. Результаты тестов: «краткая шкала оценки психического статуса» (MMSE) составили 22 балла, что соответствовало деменции легкой степени, «батарея лобной дисфункции» (FAB) - 15 баллов, что соответствовало умеренной лобной дисфункции, «госпитальная шкала тревоги и депрессии» (HADS) - 8/15 баллов, что соответс- твовало субклинически выраженной тревоге и клинически значимым проявлениям депрессии. особенностями данного клинического наблюдения явились: на фоне появившихся нарушений психики дебют неврологических проявлений в виде бессудорожного эпилептического статуса с последующим появлени- ем и учащением фокальных моторных приступов с нарушением сознания (с автоматизмами) и билатеральных тонико-клонических приступов с фокальным дебютом. Фармакорезистентные эпилептические приступы оказа- лись в структуре актуального заболевания, требующего специфического лечения, которое было распознано через 7 лет от дебюта. Диагностика бессудорожного эпилептического статуса всегда вызывает трудности (особенно при отсутствии эпилепсии в анамнезе), так как судорожных проявлений у больных нет, а основными клиническими эквивалентами эпилептического статуса являются - «эпилептическое сумеречное состояние», сопровождающееся колебаниями степени угнетения сознания, реактивности, поведенческой сферы и «ментального» статуса. такие больные, как правило, попадают в поле зрения психиатров (4). С 80-х годов ХХ века основными антиэпилептическими препаратами рекомендуемыми в литературе при появлении приступов у больных с БВК являются вальпроат или карбамазепин. С учетом, что оба они ме- таболизируются в печени, а печень при ГЛД страдает одной из первых, считаем, что в зависимости от результа- тов лабораторных и инструментальных исследований, коморбидных состояний больного препаратами первого выбора должны быть - ламотриджин, леветирацетам, лакосамид, топирамат. В нашем примере, после постепен- ной замены вальпроата на ламотриджин, отмены вальдоксана у пациентки постепенно улучшились психические (тревожно-депрессивные) проявления и купировались генерализованные приступы. Увеличение дозы ламотрид- жина более 100 мг не приводили к ремиссии фокальных приступы, в связи с чем был добавлен леветирацетам. Комбинированная терапия ламотриджина (100 мг/сутки) и леветирацетама (1500 мг/сутки) через год, совместно с медьэлиминирующей терапией, привела к медикаментозной ремиссии приступов. Следует сказать, что с 2017 г. у невролога в арсенале появился бриварацетам (новое поколение рацетамов). Достоинством бриварацетама является более низкий, чем у леветирацетама потенциал психических и поведенческих нежелательных явлений, сравнимый с плацебо (7). Поэтому у пациентов с БВК и эпилепсией, имеющих большой процент непсихотических поведенчес- ких расстройств в структуре болезни, бриварецетам на сегодняшний день может служить хорошей альтернативой леветирацетму. так же не типичность данного примера связана с выявлением признаков отложения меди по данным Кт и отсутствие их на МРт. Считается, что МРт является более важным диагностическим методом при церебральной форме заболевания. МРт выявляет характерные очаги в головном мозге, а так же неспецифическую диффузную атрофию мозга. типичны гиперинтенсивный сигнал в т2 режиме в области чечивицеобразных, таламических и хвостатых ядер, ствола мозга, мозжечка и белого вещества. Характерным, но редким МРт - симптомом в срезах среднего мозга является картина, напоминающая «лицо гигантской панды». В нашем примере, несмотря на моло- дой возраст, прослеживается прогрессирующий атрофический процесс в головном мозге в виде равномерного рас- ширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Эти нарушения подтверждают токсическое влияние меди на структуры головного мозга, которое носит диффузный характер. Приведенный клинический пример диктует необходимость проведения лабораторных исследований, на- правленных на исследование обмена меди, а так же выполнении МРт и Кт головного мозга в динамике, в случаях сочетания психических нарушений и эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам, так как в большинстве случаев истинная фармакорезистентность обусловлена развивающимся или постоянно действующим этиологическим фактором (2). клинический пример № 2. Пациентка Г. (1987 г.р.) на фоне полного благополучия в 2008 г. переносит острую гемолитическую анемию, которая была расценена как токсическая. При сохранении повышенных пока- зателей крови (АСт, АЛт, билирубин, ГГтП) после выписки появились жалобы на усиление интенсивности го- ловных болей, периоды изменения настроения, повышенную сонливость, эпизоды чувства дрожи во всем теле, периодическое онемение и сведение различных мышечных групп. Для уточнения природы гемолиза обследована в гематологическом стационаре, заболевания крови исключены. На протяжении последующих двух лет сохраня- лись жалобы и изменения крови, диагноз не верифицирован. В связи с интенсивными головными болями в 2010 г. осмотрена неврологом ВМедА им. С.М. Кирова. В неврологическом статусе - дисфония, дисдиадохокинез слева, постурально-кинетический тремор в левой руке, заподозрена гепатолентикулярная дегенерация. МРт головного мозга - симметричное поражение базальных ядер, скорлупы и головки хвостатого ядра, которые характеризуются гиперинтенсивным сигналом на т2 ВИ, FLAIR ИП, изо- и гипоинтенсивным на т1 ВИ, умеренное расширение субарахноидального пространства конвекса. Заключение - симметричное поражение базальных ядер, последствия токсического поражения. После обнаружения снижения уровня церулоплазмина в крови, повышение экскреции меди с мочой, кольца Кайзера-Флейшера, признаков цирроза печени с синдромом портальной гипертензии вы- ставлен диагноз - БВК, смешанная абдоминальная и церебральная форма (дрожательная). Назначена медьэли- минирующая терапия. Стала понятна причина перенесенной гемолитической анемии в 2004 году - дебют БВК. В дальнейшем специфическая терапия корректировалась в зависимости от лабораторных показателей. К 2012 г самочувствие улучшилось, нормализовались показатели печени (билирубин, АСт, АЛт, ГГтП), при этом на фоне стрессовых ситуаций сохранялись чувство дрожи во всем теле, напряжение мышц, которые стала купировать приемом таблеток клоназепама. В 2012 г на МРт головного мозга сохранялись структурные изменения в головном мозге: в обеих базальноядерных зонах в структуре периферических отделов скорлуп, бледных шаров визуали- зируются участки слабогиперинтенсивного сигнала на т2 ВИ, гиперинтенсивного на FLAIR ИП, слабогипо- и изоинтенсивного сигнала на т1 ВИ. Аналогичные по сигналу изменения выявляются в симметричных отделах таламусов, покрышке среднего мозга, срединных и дорсальных отделах моста. В скорлупах, бледных шарах с обеих сторон, красных ядрах среднего мозга определяются участки пониженного МР-сигнала на т2 ВИ, DWI, повышенного сигнала на т1 ВИ. Субарахноидальное пространство над конвекситальной поверхностью лобных и теменных долей умеренно диффузно расширено. Заключение - МРт картина поражения вещества головного мозга с наибольшим вовлечением в процесс подкорковых структур, атрофическими изменениями в структуре скорлуп, бледных шаров и красных ядер. В 2013 г в терапевтическом стационаре в связи жалобами на приступы судорог в конечностях после консультации невролога к постоянному приему клоназепама был добавлен карбамазепин. В 2014 г в связи с отсутствием эффекта карабамзепин заменен на вальпроат, а позже добавлен ламотриджин. В 2015 г пациентка обратилась в клинику нервных болезней ВМедА им С.М. Кирова с жалобами на серийные преимущес- твенно ночные судорожные приступы с частотой до 2 раз в неделю на фоне комбинированной противосудорож- ной терапии - вальпроат, ламотриджин, клоназепам. При проведении ЭЭГ мониторинга в состоянии активного и пассивного бодрствования, во время ночного сна типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано; в течение вечерней записи зарегистрированы два иктальных события длительностью до 20 минут (тонические и клонические движения в конечностях, повороты, сгибания, разгибания туловища, замирание в вычурных позах) во время которых регистрируется бета-активность, множество миографических артефактов, в постиктальном пе- риоде регионального замедления не выявлялось. Приступы были расценены как пседвоэпилептические (психо- генные неэпилептические приступы). Коррекция психотропной терапии с использованием немедикаментозных методов лечения совместно с психиатрами позволили постепенно отказаться от противоэпилептических лекарств, а со временем и убрать приступы из клинической картины. Практически «фантастическими» выглядят результаты МРт головного мозга от 2015 г. - участков пато- логического изменения МР-сигнала от базальных ядер не выявлено. Это подтверждает, что адекватная медьэли- минирующая терапия потенциально инвалидизирующего и ведущего к смерти в молодом возрасте заболевания может не только стабилизировать состояние больных, но и приводить к значимому улучшению. Знание возможности таких клинических проявлений у больных с БВК расширяет наши представления о клиническом полиморфизме заболевания, повышает настороженность врачей в плане диагностики, правиль- ной интерпретации полученных данных и назначении адекватной как патогенетической так и симптоматической терапии.