SAKhAROSNIZhAYuShchAYa TERAPIYa I PROFILAKTIKA INSUL'TA, ChTO NAM SEGODNYa IZVESTNO?

Abstract

Full Text

В структуре заболеваемости современной популяции особо выделяется неуклонное увеличение количес- тва пациентов с сосудистыми заболеваниями. На медицинских форумах постоянно обсуждаются кардиоваскуляр- ные и цереброваскулярные болезни. Несмотря на то, что тратится много сил и средств на профилактику поражения жизненно-важных органов и систем, количество инфарктов миокарда и инсультов в-целом не уменьшается. Для некоторых стран можно отметить увеличение выживаемости, снижение степени инвалидизации после перене- сенных инфарктов и инсультов, но число их даже растет. По данным Всемирной организации здравоохранения в странах, к группе которых относится и Россия, в общей структуре смертности до 55% приходится на инфаркты миокарда и мозговые инсульты (Дедов И.И. c соавт., 2008; Гусев е.И. с соавт., 2007). Инсульт - третья по частоте причина смертности и одна из главных причин инвалидности (Суслина З.А. с соавт., 2007). Полиморфизм инсульта, как клинического синдрома, зависит не только от многообразия причин, его вызывающих, но и от патофизиологических особенностей этого процесса - темпов формирования инфаркта, состояния коллатерального кровообращения, локализации и степени стеноза магистральных артерий головы и шеи, а также их протяженности, состояния общей гемодинамики, цереброваскулярной реактивности, механизмов ауторегуляции, реологических свойств крови, индивидуальной устойчивости к гипоксии. Все вместе эти факто- ры определяют локализацию, величину, характер ишемического повреждения и размеры ишемической полутени. Величина остаточного неврологического дефицита во многом определяется состоянием гемодинамического, кол- латерального, перфузионного и метаболического резервов головного мозга (одинак М.М., 2013). По данным исследования EuroHeart survey, в котором участвовали 110 центров из 25 стран, более 60% пациентов с острой сосудистой патологией имели нарушение углеводного обмена, а у 25% был диагностирован са- харный диабет 2 типа (Bartnik M., 2004). В структуре смертности пациентов с сахарным диабетом 2 типа ведущие места занимают инфаркт миокарда (55%) и мозговой инсульт (29%), что в десятки раз превышает смертность от непосредственного нарушения обмена глюкозы (от комы умирает 3,1% пациентов с диабетом) и микрососудистых осложнений (от гангрены умирает 2,7% пациентов с диабетом). Микрососудистые осложнения приводят в итоге к другим проблемам, связанным с нарушением функции почек, потере зрения и поражению нервной системы. При вовлечении в процесс нервной системы развиваются расстройства чувствительности и движения, нарушения высшей нервной деятельности. Учитывая прогрессивное увеличение пациентов с сахарным диабетом 2 типа, вряд ли можно ожидать уменьшения общего числа инфарктов и инсультов, несмотря на успехи в лечении артериальной гипертензии, дислипидемии и других сосудистых факторов риска. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом в 3 раза превышает аналогичный показатель для популяции в целом. У пациентов с диабетом риск развития острого инфаркта миокар- да в 6-10 раз, а мозговых инсультов - в 4-7 раз выше по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием (Чугунова Л.А., 2006). После перенесенного инсульта риск развития смертельного исхода в течение 5 лет в группе пациентов, страдающих диабетом, выше, чем при остальных факторах риска сосудистой патологии (Варакин Ю.Я. с соавт., 2012; Кулеш С.Д. с соавт., 2012). Инсульт является заболеванием с предотвратимым риском, имеющим высокое социальное и экономичес- кое значение. В настоящее время большое внимание уделяется пониманию взаимоотношений СД2 и кардиоваску- лярной патологии, в то время как освещение проблем инсульта и СД2 недостаточно. Существенной недооценкой вклада СД2 в развитие инсульта является тот факт, что во многих исследованиях диабет защитывался только при ранее диагностированном заболевании. При поправках на возраст, заболеваемость инсультом у пациентов с СД2 в 2,9 раза выше, чем у пациентов без СД2 (Суслина З.А. с соавт., 2007; Kissela B. et al., 2005). Исследование в США (Greater Cincinnati-Northern Kentucky Stroke Study (GCNKSS)) обнаружило увеличение риска развития инсульта у пациентов с СД2 в возрасте 45-54 лет более чем в 5 раз, у афроамериканцев риск еще больший в возрастной группе 35-44 лет, составивший 9,9 раз. Это максимальные риски инсульта в США (Kissela B. et al., 2005). Несмотря на то, что инсульты часто встречаются у пациентов с СД2, многие исследователи отмечают существенно низкую частоту развития тИА у таких пациентов. Вариант «инсульт-диабет» характеризуется низкой вероятностью обратимос- ти неврологической симптоматики. Это особенно подчеркивает проблему профилактики инсульта в этой группе пациентов. При любом обсуждении сахарного диабета и его осложнений всегда возникает вопрос - связан ли высо- кий риск инсульта с хронической гипергликемией. опубликованные исследования дают противоречивые данные. Lehto et al. (1996), исследовав 1059 пациентов с СД2, обнаружили корреляционную связь между риском развития инсульта и базовой концентрацией глюкозы, содержанием гликированного гемоглобина, длительностью СД2 бо- лее 7 лет. Причем именно гипергликемия более 13,4 ммоль/л оставалась значимой после учета других кардио- васкулярных факторов риска, отношение шансов составляло 2,6 по отношению к пациентам с нормогликемией. Похожие данные были обнаружены после исследования Honolulu Heart Program, в котором риск развития инсульта на фоне гипергликемии был выше в 1,4 раза (Abbott R. et al., 2007). Финские исследователи, используя многовари- антный анализ, обнаружили значимую зависимость между уровнем гликированного гемоглобина и риском разви- тия инсульта (Kuusisto J. et al., 1994). Более поздние исследования (ARIC - исследование посвященное изучению риска развития атеросклероза и его осложнений) также подтвердили существование связи между гликированным гемоглобином и высоким риском развития инсульта, причем как в группе пациентов с СД2, так и без него. В про- тивовес этому исследование EPIC не выявило связи между повышенным уровнем гликированного гемоглобина у пациентов без диагностированного СД2 и риском развития инсульта, что можно объяснить ранними стадиями течения диабета без развития ангиопатических осложнений. Концентрация глюкозы плазмы натощак более 5,5 ммоль/л имеет сильную корреляционную связь между риском развития инсульта и существующим атеросклеротическим поражением артерий, есть данные, что стресс- индуцированная гипергликемия ассоциирована с худшими исходами ишемического инсульта. Хроническая гипергликемия ассоциирована с повышением риска развития инсульта на 17% на каждый 1% увеличения гликиро- ванного гемоглобина (Selvin E. et al., 2004). Клиническое исследование влияния жесткого контроля гликемии на вероятность развития инсульта про- ведено в исследовании UKPDS (UK Prevention in Diabete Study). обнаружено статистически недостоверное сниже- ние риска развития инсульта (p=0,52) в группе с достигнутым уровнем гликозилированного гемоглобина 7,0%, что говорит о недостаточности только контроля гликемии для профилактики инсульта при СД2. В исследовании AC- CORD, приостановленном в 2008 году, обнаружено существенное снижение частоты инсультов и инфарктов мио- карда при концентрации гликозилированного гемоглобина менее 6%, но при этом сохранялась высокая смертность. таким образом, нет четкой взаимосвязи между гипергликемией и инсультом. По-видимому, пациенты с СД2 имеют повышенный риск развития инсульта независимо от уровня метаболического контроля. По данным исследования UKPDS применение метформина в качестве основного препарата терапии СД2 снижало риск развития инсульта у пациентов с ожирением на 44% (р=0,03) по сравнению с остальным пациентами, но в качестве фактора сравнения использовалось изменение стиля жизни, то есть прямого сравнения с другими сахароснижающими препаратами в то время не проводили. Впоследствии 5-летнее наблюдательное исследование ADOPT не обнаружило разницы между группой метформина и росиглитазоном или глибуридом. Мета-анализ 4 исследований (>10000 пациентов с СД2) по точке «все инсульты» не имело достоверных различий на терапии метформином (р=0,18). Субанализ ряда клинических исследований выявил, что применение метформина перед инсультом ассоциировано с развитием не- тяжелых инсультов, при этом функциональные исходы не улучшались (данный результат полностью соответству- ет парадигме развития инсульта при сахарном диабете 2 типа с основным подтипом - лакунарный). Применение препаратов сульфонилмочевины связано с замедлением прогрессирования микрососудистых осложнений, но риск инсульта при такой терапии повышался на 38%, но статистически это было недостоверно (p=0,12). Мета-анализ 13 исследований не выявил достоверного влияния использования сульфонилмочевины на риск развития инсульта, причем данная позиция была характерна как для рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), так и для наблюдательных. Использование у пациентов препарата Репаглинид было ассоциировано с уменьшением толщины комплекса интима-медиа, но данных по инсультам не существует. Другой препарат из группы глинидов - Натеглинид - в 6-летнем исследовании NAVIGATIR не смог уменьшить риск развития инсульта в сравнении с плацебо. один из современных способов преодоления гипергликемии - ингибирование фермента альфа-глюкози- дазы препаратом Акарбоза существенно снижал скорость развития атеросклероза, но статистику по инсультам не улучшал. В исследовании Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events (PROactive) 5238 пациентов через 34,5 месяца использования пиоглитазона показали уменьшение встречаемости комбинированной вторичной точки: все случаи смерти, нефатальные инфаркты и инсульты в сравнении с плацебо на 16%, р=0,027. Но число ин- сультов не уменьшилось. Впоследствии оказалось, что пиоглитазон оказался эффективным в качестве вторичной профилактики инсульта (-47%, р=0,0085), но не для первичной (+6%б р=0,7). Другой представитель группы глита- зонов - тиазолидиндион - показал возможность улучшать функциональные исходы после инсульта в дополнении к уменьшению риска развития деменции. Но по-прежнему не уменьшил риск развития инсульта. одни из наиболее распространенных антигипергликемических препаратов - глиптины в ходе рандомизированных клинических ис- следований и последующих мета-анализов не продемонстрировали статистически достоверной эффективности в отношении инсульта. обнадеживающие данные были получены в ходе РКИ SUSTAIN-6, изучавшего Семаглютид (оР=0,61, р=0,04), но в реальной клинической практике это не подтвердилось. Принципиально новый подход в лечении гипергликемии осуществлен в препаратах - ингибиторах на- трий-глюкозного котранспортера типа 2 или глифлозинах, приводящего к увеличению экскреции почками глюко- зы и натрия. Исследование EMPAREG-OUTCOME (эмпаглифлозин) обнаружило снижение тройной композитной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) на 14% (p<0,001), сни- жение смертности на 38% (p<0,001), что является лучшими на сегодняшний день достижениями. Но отдельно снизить частоту инсультов все-таки не удалось (р=0,26). Вместо заключения. Сегодня постепенно меняются и дополняются представления о сахарном диабете 2 типа, как многофакторном заболевании с поливалентным поражающим действием. Вклад различных факторов в развитии патологических изменений различен. Гипергликемия является одним из базовых патофизиологических факторов, который «запускает» каскад реакций, обусловливающий «сосудистое лицо» диабета. В основе измене- ния перфузии головного мозга лежит не только гипергликемия, а также морфологические изменения сосудистой стенки, хроническая гипоксия и системный воспалительный процесс, приводящие к дисфункции нейроцирку- ляторных единиц (Янишевский С.Н. с соавт., 2013). Поэтому изолированный целевой контроль гипегликемии в итоге не привел к уменьшению риска развития инсульта. Следует расширять список контролируемых данных и конечных точек для достижения эффективности в профилактике инсульта, как результирующей патологии. Что, к примеру, и было частично показано в результатах исследования эмпаглифлозина. Сочетание медикаментозной терапии диабета, активная профилактика других ассоциированных факторов риска развития инсульта, изменение образа жизни смогут вместе снизить частоту инсультов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.