The effect of ingaron on the dynamics of copies of deoxyribonucleic acid Epstein - Barr virus in saliva samples and on the manifestation of clinical

Abstract


A total of 60 patients (38 women and 22 men, 36,54±2,14 years old) with a Epstein - Barr infection were examined. The patients were divided into two groups depending on the treatment regimen: 1 group - 34 patients received ingaron therapy (10 intramuscular injections of 500000 units every other day); group 2-26 patients received valcyte (450 mg 2 times a day, by mouth, 2 months) + ingaron at the same dosage. One month after the end of antiviral therapy in the1st group, negative results of half-chain reaction were obtained only in 29,41% of patients. The combination of valcyte and ingaron in patients of the 2nd group was different and differed in the duration of the injection of ingarone: 2a group: ingaron10 injections of 500000 IU intramuscularly every other day; 2b group: ingaron 20 injections of 500000 IU intramuscularly every other day; 2c group: ingaron 10 injections of 500000 IU and 15 injections of 100000 IU intramuscularly every other day. The best result after the introduction of ingaron was obtained in 90% of patients who received the longest course of ingaron in the form of 20 injections of 500000 IU every other day in combination with valcyte. In the other groups, where the total dose of ingaron was lower, positive results were found in 60 and 66,7% of patients. A significant positive change in the number of copies of deoxyribonucleic acid Epstein - Barr virus was found in samples of saliva and the severity of clinical complaints in patients one month after the ingaron monotherapy or combination therapy (valcyte and ingaron) was completed. The best effect of treatment with ingaron is achieved in patients with chronic Epstein - Barr infection with the prolonged introduction of ingaron (at least 20 injections).

Full Text

Введение. В середине 80-х годов прошлого века было показано, что у иммунокомпетентных индивидуу- мов вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) вызывает развитие хронической инфекции, характеризующейся хрониче- скими или рецидивирующими инфекционными моно- нуклеозоподобными симптомами, которые сохраня- ются в течение длительного времени, сопровождают- ся высокой продукцией антител иммуноглобулина (Ig) G к капсидному (VCA) и раннему антигену (EA), а также очень низкой продукцией или отсутствием антител к ядерному антигену (ЕВNА) [19]. Однако у некоторых пациентов могут отсутствовать аномально высокие ти- тры антител, связанные с ВЭБ [9]. В 1983 г. D. Hellman et al. [8] впервые предложили аббревиатуру для этого синдрома «хроническая активная ВЭБ-инфекция» (Chronic Active EBV infection - CAEBV). Известно, что ВЭБ распространяется через контакт со слюной и проникает через эпителий, который выстилает носоглотку. Кольцо Пирогова - Вальдейера,включающее в себя аденоиды, миндалины и лимфоидную систему, окружающую носо- глоточный регион, образует непрерывную структуру, называемую лимфоэпителием [17]. Вирус инфи- цирует эпителиальные клетки, реплицирует, далее высвобождается с последующим инфицированием покоящихся В-клеток в близлежащих областях по- средством активации латентных белков, кодируемых программой роста, в результате клетка становится пролиферирующим лимфобластом (лимфобластный взрыв). Таким образом, В-клетки памяти являются местом длительной вирусной персистенции, где вирус может оставаться в течение всей жизни пациента, по- тому что формируется иммунологическая память, а вирус перестает быть патогенным для хозяина. Показано, что уровень инфицированных В-клеток в популяции колеблется от 5 до 3000 в каждых 107 В-клеток памяти как в периферической крови (в среднем 110/107), так и в кольце Пирогова - Валь- дейера (среднее значение - 175/107). Таким образом, уровень инфицированных клеток аналогичен в пери- 18 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования ферической крови и кольце Пирогова - Вальдейера, но в 20 раз ниже, чем в другой лимфоидной ткани [15]. Количество инфицированных В-клеток памяти исчис- ляется до 104-107 (в среднем 0,5/106), представляя собой небольшой, стабильный и наиболее критически «безопасный» пул инфицированных клеток, который гарантирует длительную персистенцию. В перифери- ческой крови находится около 1% этих клеток. Одна латентно инфицированная В-клетка памяти в минда- лине может дифференцироваться в плазматическую клетку и посредством литической репликации выде- лять вирус, который поражает эпителиальные клетки. Вирус постоянно просачивается в полость рта, где в течение примерно 2 мин смешивается со слюной перед актом глотания. Следовательно, полость рта является резервуаром ВЭБ [14]. Реактивация ВЭБ у инфицированного пациента индуцируется либо химическими агентами, либо биологическими стимулами, включая В-клеточно- рецепторное взаимодействие (BCR), трансформи- рующий фактор роста-бета (TGF-β) и гипоксию [10]. C.P. Fagundes et al. [6] показали, что хронический межличностный стресс (тревога, незащищенный тип отношений, беспокойство, отказ, неприятие) оказы- вает влияние на клеточный иммунитет и может сти- мулировать реактивацию и репликацию ВЭБ за счет ослабления контроля клеточной иммунной системы за вирусной латентностью через вегетативные и глюко- кортикоидные пути. Взаимосвязь со стрессом может быть ключевой психологической особенностью между страданием и реактивацией ВЭБ. При этом лица с повышенной тревожностью имеют высокие уровни IgG VCA ВЭБ, что отражает у них более выраженный иммунный ответ в борьбе с латентным вирусом. Таким образом, впервые была продемонстрирована связь между латентной реактивацией ВЭБ и выраженной принадлежностью к тревожности. Для хронической ВЭБ-инфекции характерно дли- тельное течение и частые рецидивы с клиническими и лабораторными признаками вирусной активности [12]. Больных беспокоят длительный субфебрилитет (37,1-37,3°С), слабость, немотивируемая утомляе- мость, повышенная потливость, чувство дискомфорта и/или боли в области горла, лимфаденит, отек сли- зистой носа с обильным стеканием слизи, стоматит, кожные высыпания, артралгии, боли в мышцах туло- вища и конечностей, неврологические расстройства (головные боли, нарушения памяти и сна, снижение концентрации внимания, раздражительность, плакси- вость, склонность к депрессиям). По данным ультра- звукового исследования брюшной полости, у части больных выявляется увеличение селезенки и/или печени, может беспокоить чувство тяжести в правом подреберье. В клиническом анализе крови у больных наблюдается лимфоцитоз и моноцитоз, реже может быть лимфопения и лейкопения, тромбоцитоз. Интерферон-γ (IFN-γ) является наиболее мощным плейотропным цитокином, продуцируемым многими иммунными клетками в ответ на интерлейкин-12 (IL- 12), а также микробные стимулы. Он стимулирует им- мунный ответ путем регуляции продукции нескольких цитокинов и хемокинов. Во время вирусной инфекции IFN-γ стимулирует клеточный антивирусный механизм, индуцируя экспрессию нескольких противовирусных белков, а также экспрессию dsRNA-специфической аденозиндезаминазы (ADAR), которая ингибирует репликацию вируса путем редактирования или вызы- вая нарушение синтеза вирусных белков. IFN-γ может индуцировать апоптоз, регулируя Fas-лиганд (FasL) для устранения вирус-инфицированных клеток. Кроме того, IFN-γ усиливает экспрессию IFN 1-го типа, играет важную роль в передаче противовирусных сигналов от врожденного до адаптивного иммунного ответа с целью активации антивирусного иммунитета. У больных герпес-вирусной инфекцией при введении рекомбинантного IFN-γ через 3-4 дня по- сле инфицирования происходит уменьшение ВЭБ- индуцированной пролиферации В-клеток и секреции иммуноглобулинов, а эффективность введения IFN- α/β продолжается не более 24 ч. На ранней стадии ВЭБ-инфицированные клетки могут регулироваться всеми IFN, а далее развивается промежуточный пе- риод, когда только IFN-γ способен непосредственно влиять на ВЭБ-индуцированный ответ В-клеток. В период третьей фазы В-лимфоциты становятся нечувствительными к прямым воздействиям всех интерферонов и регулируются только цитотоксиче- скими клетками [16]. В 1993 г. были опубликованы положительные результаты лечения тяжелой ВЭБ- инфекции введением рекомбинантного IFN-γ [7]. В 1996 году были опубликованы результаты эффектив- ности терапии рекомбинантным IFN-γ в сочетании с введением иммуноглобулинов и ацикловира у больных с ВЭБ-инфекцией [5]. В Российской Федерации зарегистрирован един- ственный препарат IFN-γ под торговым названием «Ингарон», разработанный научно-производственным предприятием «Фармаклон» путем микробиологи- ческого синтеза в рекомбинантном штамме E. Coli и очищенный колоночной хроматографией. Ингарон со- стоит из 144 аминокислотных остатков, кроме первых трех из них - Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Цель исследования. Оценить эффективность терапии ингароном на количества копий дезоксири- бонуклеиновой кислоты ВЭБ в образцах слюны и на динамику клинических жалоб через месяц после ее окончания у больных хронической ВЭБИ. Материалы и методы. Обследованы 60 больных, страдающих хронической ВЭБ-инфекцией. Средний возраст больных составлял 36,54±2,14 лет. Женщин было 38, мужчин - 22 человека. Длительность хрони- ческой ВЭБ-инфекции от момента появления первых жалоб у больного до момента лабораторного под- тверждения ВЭБ-инфекции и постановки диагноза составила 2,15±0,23 лет. У всех больных отсутствовали какие-либо иммунологические нарушения или другие инфекции, которые могли бы объяснить жалобы на ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 19 Клинические исследования момент начала исследования, а также любые хро- нические заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. В исследование не были включены больные, которые за последние 3 месяца получали противовирусную или иммуномодулирую- щую терапию. Клинические методы исследования включали в себя сбор анамнеза, данные о ранее проводимой противовирусной терапии, наличии сопутствующих заболеваний. Клиническое состояние пациентов оце- нивалось по общепринятой методике, включающей объективные данные и жалобы пациента на момент осмотра. Регистрация жалоб пациента проводилась с использованием шкалы субъективной оценки по 3-балльной шкале (0 - отсутствие симптомов, 1 - слабая выраженность симптомов, 2 - умеренная выраженность симптомов, 3 - значительная выражен- ность симптомов). Все больные были разделены на 2 группы для про- ведения разных схем терапии. В 1-ю группу вошли 34 больных (от 22 до 52 лет), которые получали терапию ингароном (10 инъекций внутримышечно по 500000 МЕ через день), во 2-ю группу вошли 26 больных (от 19 до 58 лет), получавших пролонгированную терапию синте- тическим нуклеозидным аналогом гуанозина - вальци- том по 450 мг 2 раза в день внутрь в течение 2 месяцев в сочетании с ингароном в той же дозировке. Ранее все больные во 2-й группе по назначению врача или самостоятельно (часто неоднократно) получали тера- пию препаратами группы ациклических естественных нуклеозидов, в том числе валтрексом короткими курса- ми (7-10 дней). Выраженного клинико-лабораторного эффекта от проводимой ранее терапии валтрексом у больных не было, поэтому им был назначен вальцит в сочетании с ингароном. Для оценки эффективности проводимого лечения через месяц после окончания курса терапии в обеих группах была проанализирована динамика количества копий ДНК ВЭБ в образцах слюны и проявления клинических жалоб. С целью подтверждения вирусной этиологии за- болевания у больных проводилось выявление ДНК вируса путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах слюны. Это сделано потому, что при хронических формах инфекции исследование ПЦР в образцах крови не дает положительного результата. Количественное определение ДНК ВЭБ в образцах слюны проводили, используя ПЦР с гибридизацион- но-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени». Для этого использовали тест-системы, разработанные Центральным научно-исследователь- ским институтом эпидемиологии «АмплиСенс EBV/ CMV/HHV6-скрин-FL» (Россия). Единицы измерения, используемые для оценки вирусной нагрузки при экс- тракции ДНК из слюны, - количество копий ДНК ВЭБ на мл образца (КПДНК). Этот показатель рассчитывается по формуле из инструкции к набору: КПДНК=КДНК×100 (копий/мл), где КДНК - количество копий ДНК ВЭБ в пробе ДНК. Аналитическая чувствительность тестсистемы составляет 400 копий/мл. Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью статистического пакета про- граммного обеспечения IBM SPSS Statistics, версия 26. Групповые результаты представлены в виде сред- ней ± стандартная ошибка от средней (М±Standard Error). Обработка результатов проводилась с ис- пользованием параметрических (метод Пирсона) и непараметрических (тау (τ) Кендалла) критериев. Критический уровень значимости различия показа- телей принимали равным 0,05. Результаты и их обсуждение. Из анамнеза из- вестно, что у 39 (65%) больных в детстве было не- однократное обострение хронического тонзиллита, плохо поддающееся терапии антибиотиками; 18 (30%) больных перенесли острый инфекционный моно- нуклеоз, а 6 (10%) больных страдали обострением хронического ринофарингита. 46 (76,67%) больных жаловались на частые ОРВИ (от 5 до 10 раз в год), 53 (83,33%) больных связывали появление клинических жалоб с длительным стрессом или отмечали после перенесенного стресса. До начала терапии колебания количества копий ДНК ВЭБ на мл образца слюны у больных в обеих груп- пах хронической ВЭБИ были от 1,24×104 до 9,98×105 копий. Через месяц после окончания противовирус- ной терапии в 1-й группе отрицательные результаты ПЦР были получены только у 10 (29,41%) больных. Во 2-й группе отрицательный результат ПЦР был получен у 19 (73,07%) больных (табл. 1). Таблица 1 Динамика количества копий ДНК ВЭБ через месяц после окончания противовирусной терапии у больных хронической ВЭБИ Группа Количество копий/мл р= Группа до терапии после терапии р= 1-я 252453,57±93108,909 11318,42± 3643,75 (у 10 больных - 0,00 копий) 0,001 2-я 311185,71±93754,10 46956,67±45030,14 (у 19 больных - 0,00 копий) 0,006 При этом комбинация вальцита и ингарона у боль- ных 2-й группы была различной. Так, 10 больных (2а подгруппа) получали вальцит по 900 мг/сутки (2 мес.) и 10 инъекций ингарона по 500000 МЕ внутримышечно через день; 10 больных (2б подгруппа) получали валь- цит по 900 мг/сутки (2 мес.) + ингарон 20 инъекций по 500000 МЕ внутримышечно через день; 6 больных (2в подгруппа) получали вальцит по 900 мг/сутки (2 мес.) + ингарон 10 инъекций по 500000 МЕ и 15 инъекций по 100000 МЕ внутримышечно через день (табл. 2). Из данных таблицы 2 видно, что наилучший ре- зультат после введения ингарона был получен у 90% больных, получивших 20 инъекций ингарона по 500000 МЕ через день в сочетании с вальцитом (группа 2б). В группах 2а и 2в результаты были практически одина- ковыми (60 и 66,67% соответственно). Положитель- 20 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Таблица 2 Динамика количества копий ДНК ВЭБ через месяц после окончания комбинированной противовирусной терапии вальцитом и ингароном у больных хронической ВЭБИ Таблица 4 Частота клинических жалоб у больных обеих групп до начала терапии и через месяц после ее окончания, % Группа Количество копий/мл Группа до терапии после терапии 2-я общая 425250,00±62697,09 35934,50±33764,56 р=0,0001 2а 204000,00±96215,03 У 6 больных - 0,00 копий; у 4 больных - 4245,56±2,752,64 р=0,07 2б 361733,33±161746,19 У 9 больных - 0,00 копий; у 1 больного - 140 копий; 2в 274533,33±143185,99 У 4 больных - 0,00 копий; у 2 больных -115000,00±112416,48 р=0,027 ный результат в данной схеме терапии обусловлен двумя моментами: 1) комбинированием вальцита и ингарона; 2) длительностью введения и суммарной дозой ингарона. Для выявления влияний количества копий ДНК ВЭБ на выраженность клинических жалоб у больных хронической ВЭБИ был проведен корреляционный анализ. Выявлено, что тяжесть заболевания напрямую коррелирует с уровнем количества копий ДНК ВЭБ. Так, жалобы на слабость и боль в горле имеют прямую среднюю и высокую корреляционную взаимосвязь (r=0,553 и r=0,741 соответственно). Жалобы на боль в суставах также имеют среднюю, но отрицательную корреляционную связь (табл. 3). Через месяц после окончания проводимой тера- пии, по сравнению с исходным состоянием, выражен- ность клинических жалоб у больных обеих групп была достоверно (р=0,001) ниже. При этом выраженность клинических жалоб через месяц после лечения была достоверно (р=0,001) ниже у больных 2-й группы, за исключением субфебрильной температуры и общей слабости (табл. 4). В настоящее время единого подхода в лечении хронической ВЭБ-инфекции нет, несмотря на то, что Таблица 3 Влияние количества копий ДНК ВЭБ на выраженность клинических жалоб у больных хронической ВЭБИ широко используются ациклические нуклеозиды (аци- кловир, валтрекс, фамвир) и синтетический нуклео- зидный аналог гуанозина - ганцикловир (цимевен, вальцит). H. Kimura et al. [11] показали, что противо- вирусная терапия может быть эффективной при ле- чении хронической ВЭБИ. Однако в многочисленных исследованиях подтверждена неэффективность противовирусной терапии. На фоне противовирусной терапии наблюдается подавление вирусного выброса, но этот эффект прекращается после окончания про- ведения противовирусной терапии [17], а количество вирус-инфицированных клеток и уровень вирусной нагрузки возвращается к исходным значениям после прекращения терапии [3]. Это объясняется тем, что ВЭБ-тимидинкиназа не фосфорилирует ацикловир и ганцикловир, именно поэтому эти препараты не эф- фективны при лечении хронической ВЭБ-инфекции [4]. S. Kure et al. [13] показали, что предварительная обработка негативных В-клеточных линий, BJAB и нор- мальных зрелых В-лимфоцитов в течение 24 ч реком- бинантным (rе) IFN-α и rеIFN-γ подавляет продукцию специфического ядерного антигена ВЭБ (EBNA-1) в клетках BJAB через 24 ч после ВЭБ-инфицирования. Оба типа rеIFN также эффективно ингибируют ВЭБИ в нормальных зрелых В-лимфоцитах, что подтверж- дается снижением включения [3H] тимидина через 6 дней после ВЭБ-инфицирования и общего количе- ства пролиферирующих клеток через 21 день после ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 21 Клинические исследования инфицирования. При этом rеIFN-α проявляет более выраженный ингибирующий эффект, чем rеIFN-γ. Эти результаты свидетельствуют о том, что rеIFN действуют преимущественно на ранней стадии ин- фицирования ВЭБ. Нами показано, что ингарон (1-я группа больных) может ингибировать репликацию вируса только у 29,41% больных. При этом у всех больных, принимавших ингарон, через месяц после лечения было получено достоверное уменьшение клинических жалоб. Полученные нами результаты подтверждают данные Е.Г. Гайнановой, В.Х. Фазыловой, О.В. Ско- роходкиной [1] в пользу высокой эффективности ингарона в лечении герпес-вирусных инфекций. B. Sainz, W.P. Halford [18] показали, что обработка клеток линии Vero IFN-β или IFN-γ ингибирует ре- пликацию вируса простого герпеса (HSV)-1 менее чем в 20 раз, тогда как совместная обработка IFN-β и IFN-γ ингибирует репликацию HSV-1 примерно в 1000 раз. Авторы предположили, что высокий уро- вень ингибирования, достигаемый введением экзо- генного IFN-γ, является результатом синергичного взаимодействия с эндогенными IFN-α/β, которые локально продуцируются в ответ на инфекцию HSV- 1. Наши результаты, полученные в условиях in vitro, подтверждают эти данные. Наилучший клинический результат был получен у больных 2б группы, которые получали 20 инъекций ин- гарона в сочетании с вальцитом. Именно в этой группе количество копий ДНК ВЭБ в образцах слюны было отрицательным у 90% больных и наблюдалась 100% достоверная положительная динамика уменьшения клинических жалоб. Таким образом, положительный результат данной схемы терапии обусловлен не только комбинацией препаратов, но и суммарной дозой, а также длительностью введения ингарона. H.L. Weng et al. [20] в 2003 г. провели открытое рандомизированное контролируемое многоцентро- вое клиническое исследование по изучению анти- фибротического эффекта rеIFN-γ у 153 пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом В. rеIFN-γ вводился внутримышечно ежедневно в дозе 1 МЕ в течение трех месяцев и через день в течение шести месяцев. Было выявлено, что rеIFN-γ обладает выраженным антифибротическим эффектом. Эффек- тивность лечения составила 66% в группе пациентов против 16,2% в контрольной группе (136 чел.). Позд- нее в 2011 г. Y.J. Wu, W.M. Cai, Q. Li [21] опубликовали результаты исследования монотерапии rеIFN-γ у 25 HBsAg-позитивных пациентов с фиброзом 2-4 стадии, получавших длительную терапию rеIFN-γ. Авторы также показали, что длительная (в течение девяти месяцев) терапия приводит к выраженной динами- ке показателей воспаления и фиброза печеночной ткани. Полученные нами результаты подтверждают наибольшую эффективность ингарона при его дли- тельном применении по сравнению с коротким курсом терапии. Выводы 1. Ингарон оказывает выраженный противовирус- ный эффект, подтвержденный уменьшением количе- ства копий ДНК ВЭБ у больных хронической ВЭБИ. 2. У больных хронической ВЭБИ терапия ингароном через месяц после ее окончания приводит к достовер- ному уменьшению клинических жалоб. 3. У больных хронической ВЭБИ наилучший эффект от терапии ингароном достигается в дозе 500000 МЕ через день при длительном введении (не менее 20 инъекций). 4. Ингарон можно использовать в комбинированной противовирусной терапии в сочетании с вальцитом.

References

  1. Гайнанова, Е.Г. Клиническая эффективность цитокинотерапии гамма-интерфероном при варицелла-зостер герпес- вирусной инфекции / Е.Г. Гайнанова, В.Х. Фазылов, О.В. Скороходкина // Журн. инфектол. - 2010. - № 2 (4). - С. 56.
  2. Ершов, Ф.И. Гамма-Интерферон: новые возможности современной профилактики обострений простого герпеса / Ф.И. Ершов [и др.] // Росс. журн. кож. и венер. болезней. - 2009. - № 2. - С. 11-13.
  3. Казмирчук, В.Е. Клиника, диагностика и лечение герпес-вирусных инфекций человека / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев. - К., 2009. - 248 с.
  4. Хахалин, Л.Н. Ацикловир при лечении острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций / Л.Н. Хахалин, Ф.И Абазова // Клин. фармакол. и терапия. - 1995. - № 4. - С. 78-81.
  5. Andersson, J. Clinical and immunological considerations in Epstein-Barr virus-associated diseases / J. Andersson // J. Infect. Dis. Suppl. - 1996. - Vol. 100. - P. 72-82.
  6. Fagundes, C.P. Attachment anxiety is related to Epstein-Barr virus latency / C.P. Fagundes [et al.] // Brain Behav. Immun. - 2014. - Vol. 41. - P. 232-238.
  7. Fujisaki, T. Gamma-interferon for severe chronic active Epstein- Barr virus / T. Fujisaki, S. Nagafuchi, T. Okamura // Ann. Intern. Med. - 1993. - Vol. 118, № 6. - P. 474-475.
  8. Hellman, D. Chronic active Epstein-Barr virus infections in two immunodeficient patients / D. Hellman [et al.] // J. Pediatr. - 1983. - Vol. 103. - P. 585-588.
  9. Iwatsuki, K. The association of latent Epstein-Barr virus infection with hydroa vacciniforme / K. Iwatsuki [et al.] // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 140. - P. 715-721.
  10. Kenney, S.C. Regulation of the latent-lytic switch in Epstein-Barr virus / S.C. Kenney, J.E. Mertz // Sem. Cancer Biol. - 2014. - Vol. 26. - P. 60-68.
  11. Kimura, H. Vidarabine therapy for severe chronic active Epstein- Barr virus infection / H. Kimura [et al.] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2001. - Vol. 23. - P. 294-299.
  12. Kragsbjerg, P. Chronic active mononucleosis / P. Kragsbjerg // Scand. J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 29, № 5. - P. 517-518.
  13. Kure, S. Inhibition of Epstein-Barr virus infection in vitro by recombinant human interferons alpha and gamma / S. Kure [et al.] // Virus Res. - 1986. - Vol. 5, № 4. - P. 377-390.
  14. Kwok, H. Distribution, persistence and interchange of Epstein- Barr virus strains among PBMC, plasma and saliva of primary infection subjects / H. Kwok [et al.] // P. Los. One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. 710.
  15. Laichalk, L.L. The dispersal of mucosal memory B cells: evidence from persistent EBV infection / L.L. Laichalk, D. Hochberg, G.J. Babcock // J. Immunity. - 2002. - Vol. 16. - P. 745-754.
  16. Lotz, M. Effects of recombinant human interferons on rheumatoid arthritis B lymphocytes activated by Epstein-Barr virus / M. Lotz [et al.] // J. Rheumatol. - 1987. - Vol. 14, № 1. - P. 42-45.
  17. Perry, M. Immunology of the tonsils / M. Perry, A. Whyte // Immunol. - 1998. - Vol. 19, № 9. - P. 414-421.
  18. Sainz, B. Alpha/Beta interferon and gamma interferon synergize to inhibit the replication of herpes simplex virus type 1 / B. Sainz, W.P. Halford // J. Virol. - 2002. - Vol. 76, № 22. - P. 11541-11550.
  19. Straus, S.E. The chronic mononucleosis syndrome. / S.E. Straus // J. Infect. Dis. - 1988. - Vol. 157, - P. 405-412.
  20. Weng, H.L. Clinical study of anti-hepatic fibrosis effect of IFN- gamma in patients with chronic hepatitis B / H.L. Weng [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi - 2003. - Vol. 83, № 11. - P. 943-947.
  21. Wu, Y.J. Long-term antifibrotic action of interferon-γ treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection / Y.J. Wu, W.M. Cai, Q. Li // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2011. - Vol. 10, № 2. - P. 151-157.

Statistics

Views

Abstract - 72

PDF (Russian) - 39

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2019 Rakityanskaya I.A., Ryabova T.S., Todzhibaev U.A., Kalashnikov A.A., Manuilov A.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies