Multipattern botulinum toxin therapy of post-comatose long-term consciousness disorders: central effects

Abstract

The data of electroencephalography, evoked potentials of the brain and positron emission tomography are analyzed before and 3 weeks after the multipattern botulinum toxin therapy of spasticity in 25 patients with post-comatose long-term consciousness disorders, including one patient who died against the backdrop gradual improvement of consciousness from acute heart failure four months after the end of second course of multipattern botulinum toxin therapy. Found that improvements of the brain functional state against the backdrop of reduced spasticity were observed regardless of primary brain damage origin, level of consciousness and of multipattern botulinum toxin therapy course repeatability. The observed dynamics of neurophysiological indicators had a normalizing direction, some differences associated with the initial level of consciousness. Electrophysiological changes during the improvement of consciousness against the background of multipattern botulinum toxin therapy were not specific. Features of improving energy metabolism in the certain areas of the brain could be caused by just such treatment, and reflected the contribution of pathological sensorimotor integration in maintaining impaired consciousness. Postmortem neuromorphological study of the patient brain identified progenitor stem and proliferating cells and newly formed neurons in brain areas whose in-life functional state was continuously improving, newly formed neurons migrating flow through the corpus callosum and diffuse activation of axonogenesis. We assume that the central effect of multipattern botulinum toxin therapy associated with improvement of consciousness, may be a double. The first is immediate, due to a decrease in pathological afferentation from the muscles, the second - apparently deferred and prolonged, manifested in the activation of functional neurogenesis and axonogenesis in the brain. The continuation of complex multimodal research on the study of post-comatose long-term consciousness disorders seems promising.

Full Text

Введение. Развитие и внедрение в практическую медицину современных технологий, особенно в экс- тренной медицине, привели к парадоксальному эф- фекту - неуклонному увеличению числа пациентов, которые при выходе из мозговой комы остаются в длительном бессознательном состоянии; раньше у таких пациентов с высокой вероятностью наступал летальный исход. Посткоматозные длительные бессознательные со- стояния включают два первых этапа выхода из комы: вегетативное состояние, когда пациент бодрствует, но осознанности нет, и состояние малого сознания, когда появляются минимальные признаки осознанного по- ведения. Состояние малого сознания также подраз- деляется на «минус» и «плюс» в зависимости от уровня осознанности. По этиологии первичного поражения мозга посткоматозные длительные бессознательные состояния разделяют на травматические (после тяже- лых черепно-мозговых травм) и нетравматические. Хроническое вегетативное состояние диагностируют через 12 месяцев при травматической этиологии поражения мозга и через 3 или 6 месяцев (единого мнения нет) - при нетравматической [13, 15]. Стандартов лечения пациентов, находящихся в посткоматозных длительных бессознательных состо- яниях, не разработано [3, 11, 13, 17], что обусловлено неизученными механизмами восстановления созна- ния и прогнозом. Так, без лечения или при стандартно используемых подходах к терапии установлено, что при травматическом вегетативном состоянии вос- становление более вероятно, чем при нетравматиче- ском, и чем короче продолжительность вегетативного состояния, тем больше шансов на восстановление. При выходе в хроническое вегетативное состояние прогноз неблагоприятный - обычно оно заканчивается летальным исходом, но период дожития может про- должаться годами. Исходя из профиля клиники и нако- пленного опыта лечения пациентов в посткоматозных 78 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования длительных бессознательных состояниях применяют разные методы и подходы, но в целом активность нейрореабилитационных мероприятий максимальна в течение первых месяцев вегетативного состояния и прекращается при выходе в хроническое вегета- тивное состояние, а у больных, восстановившихся до состояния малого сознания, - при отсутствии признаков продолжающегося улучшения. Такие паци- енты обычно длительно находятся дома на попечении родственников или на койках ухода, что характеризует высокую медико-социальную значимость проблемы посткоматозных длительных бессознательных состо- яний [13, 15]. При улучшении сознания с «выходом из длительного бессознательного состояния» пациенты также часто остаются инвалидизированы: восстанов- ление сознания не означает функционального вос- становления, что часто обусловлено сохраняющимися двигательными нарушениями [13]. Нарушения в двигательной сфере являются по- стоянной составляющей длительных бессознатель- ных состояний [2-4, 13], при этом по двигательным реакциям определяют поведенческие признаки осознанности [13, 16, 17]. Ряд высокотехнологичных и инвазивных методов, которые используют с целью снижения патологического мышечного тонуса и боли при лечении других нозологических форм [9], у больных, находящихся в вегетативном состоянии, напротив, применяют только с целью улучшения сознания, не принимая во внимание мышечно-то- ническую «составляющую». Например, при глубокой стимуляции таламусов или задних столбов спинного мозга «целевой эффект» сопровождается «побочным эффектом» в виде уменьшения спастичности и улуч- шения двигательных реакций [15, 19]. Однако на эту закономерность не обращали внимания. Спастичность как с гиперкинезами, так и без гиперкинезов является одним из наиболее очевид- ных и типичных мышечно-тонических расстройств при посткоматозных длительных бессознательных состояниях [2-4, 9, 13] и привычно расценивается как «вторичный» фактор, затрудняющий уход за по- страдавшим, а при наличии осознанности - ограни- чивающий возможности пациента к коммуникации [9, 13]. Весьма сомнительное восстановление и часто генерализованный характер спастичности опреде- лили «стандартный» подход к ее лечению. Обычно ис- пользуют пероральные миорелаксанты, реже - уста- новку баклофеновой помпы. Однако они имеют ряд противопоказаний и возможных осложнений, а спа- стичность часто оказывается фармакорезистентной [3]. Вместе с тем известно, что мышечно-тонические нарушения ассоциированы с болью. Несмотря на то, что вопросы боли при вегетативном состоянии только обсуждаются, а проблема хронической мышечной боли при посткоматозных длительных бессознатель- ных состояниях мало изучена [3, 4], принято считать, что потенциально все такие пациенты (в том числе в вегетативном состоянии) могут испытывать боль. По современным представлениям, они все нуждаются в обезболивании, причем с учетом неясного прогноза аналгезия не должна одновременно снижать уровень бодрствования и соответственно сознания и при этом должна быть этиотропной [11]. Ботулинотерапия эффективна при лечении спа- стичности и некоторых болевых синдромов [9, 10], однако не применялась при генерализованных фор- мах спастичности. Ранее в Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук была предложена методика мультипаттерной ботулиноте- рапии (МПБТ) для лечения грубой генерализованной и фармакорезистентной спастичности, ассоцииро- ванной с болью [2, 3]. При проведении МПБТ и реко- мендованном Н.П. Бехтеревой комплексном подходе к исследованию мозга [1] впервые было установлено, что уменьшение гипертонуса «на уровне» мышц со- провождается центральным эффектом - улучшением функционального состояния мозга и сознания (сте- пень восстановления различна). Это наблюдалось достаточно регулярно, в том числе у пациентов, на- ходящихся в хроническом вегетативном состоянии. Центральный эффект МПБТ с учетом его немедлен- ного начала в виде реорганизации биоэлектрической активности мозга обусловлен редукцией патологиче- ской афферентации с мышц [2, 4]. С позиции теории С.В. Медведева о полифункциональности нейронов [6], улучшение сознания и высших корковых функций при снижении патологического гипертонуса мышц клинически отражает восстановление способности нейронов головного мозга к полифункциональной деятельности [2]. И, вероятно, это происходит при разрушении сложившейся в мозге патологической сенсомоторной интеграции [4]. Однако остается неясным, какие именно нейробиохимические и ней- робиологические процессы отвечают за результат нейропластичности мозга, который наблюдается при МПБТ. Имеющиеся на настоящий момент данные прин- ципиально меняют отношение к мышечно-тоническим расстройствам - их постепенно начинают рассматри- вать как мишень для достижения главной стратегиче- ской цели - улучшения сознания пациентов, находя- щихся в посткоматозных длительных бессознательных состояниях [3], а МПБТ - как простой и доступный способ ее достижения. Возможность широкого ис- пользования методики диктует необходимость более подробного изучения различных аспектов МПБТ. Цель исследования. Выявление факторов, ас- социированных с эффективностью центрального эффекта МПБТ при посткоматозных длительных бес- сознательных состояниях. Материалы и методы. Ретроспективно про- анализирована динамика нейрофизиологических показателей, включающих результаты электро- энцефалографии, вызванных потенциалов мозга и позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтор- дезоксиглюкозой, до и через 3 недели после про- ведения курса МПБТ (серия исследования) для ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 79 Клинические исследования лечения спастичности у пациентов, находящихся в посткоматозных длительных бессознательных со- стояниях. Учитывали как первые, так и повторные курсы МПБТ. Последние проводили при повторном нарастании мышечного тонуса (через 6-10 месяцев). В течение периода наблюдения пациентам не меняли длительно получаемую терапию и не проводили ка- кой-либо дополнительной патогенетической терапии по поводу длительного бессознательного состояния ,за исключением МПБТ. Лечение проведено 25 пациентам (17 мужчинам и 8 женщинам в возрасте 18-64 лет), находящимся в посткоматозных длительных бессознательных со- стояниях. Из них у 17 человек причиной первичного поражения мозга была черепно-мозговая травма (травматическое посткоматозное длительное бес- сознательное состояние), у 8 - гипоксия и аноксия (нетравматическое посткоматозное длительное бессознательное состояние). На момент первичной МПБТ длительность посткоматозного бессознатель- ного состояния составила от 3 месяцев до 10 лет (6 человек находилось в хроническом травматическом вегетативном состоянии, 5 человек - в хроническом нетравматическом вегетативном состоянии, причем последнее диагностировали при его продолжитель- ности 6 месяцев и более), у всех спастичность была генерализованная с гиперкинезами или без гиперки- незов. Периферический и центральный эффект муль- типаттерной ботулинотерапии наблюдался у всех. Курс МПБТ включал в себя введение ботулотоксина (ксеомин, incobotulinumtoxinA фирмы «Мерц Фарма» (Германия)) во все мышцы конечностей, тела, лица с патологическим гипертонусом в общей дозе 600-1400 ед (до 30 ед/кг массы тела) [3]. Для оценки уровня сознания и коммуникативной активности использовали уточненную шкалу выхода из комы (Coma Recovery Scale-Revised) [16], ком- муникационную шкалу Левенштейна (Loewenstein Communication Scale) [13], для оценки мышечного тонуса - модифицированную шкалу Ашворта (Modified Ashworth Scale) [18]. Все нейрофизиологические исследования вы- полняли по стандартным методикам в одинаковых условиях регистрации. Для проведения электроэн- цефалографии использовали 20-канальный компью- терный электроэнцефалограф фирмы «Мицар» (Рос- сия); для получения данных вызванных потенциалов мозга - аппарат «Нейро-МВП-4» фирмы «Нейрософт» (Россия); позитронно-эмиссионную томографию с оценкой скорости метаболизма глюкозы проводили на позитронно-эмиссионном компьютерном томо- графе «PC2048-15B» фирмы «Scanditronix» (Швеция) и позитронно-эмиссионном компьютерном томогра- фе «Gemini TF Base» фирмы «Philips» (Голландия) с оценкой изображений в каждой серии исследований визуальным и полуколичественным методом; допол- нительно анализ изменений скорости метаболизма глюкозы проводили за две серии исследований. Временной диапазон между проведением позитронно-эмиссионной томографии и электрофизиологиче- скими исследованиями составлял 1-2 суток. Посмертное нейроморфологическое исследо- вание головного мозга (после фиксации мозга це- ликом) включало углубленное макроскопическое и микроскопическое исследования с использованием микроскопа «Leica HC» фирмы «Leica Microsystems» (Соединенные Штаты Америки - США) и иммуно- гистохимическое исследование. Для микроскопии брались образцы из 32 областей мозга, в том числе областей мозга с признаками улучшения по данным прижизненно выполненных клинического обследова- ния и позитронно-эмиссионной томографии, а также контралатеральных областей мозга. Подготовку для микроскопического и иммуногистохимического ис- следований проводили стандартно в соответствии с рекомендациями производителей реактивов и обо- рудования для иммуногистохимического исследо- вания. Каждым иммуногистохимическим реагентом окрашивали отдельные срезы (3 мкм) из каждого блока. Результат считали положительным (реагент+), если окрашивалась одна или несколько клеток в ис- следуемых областях зрения. Подсчет реагент+-клеток проводили в поле зрения с объективом ×20 (0,561 мм2). Иммуногистохимические реагенты - антитела к Nestin, клон SP103 фирмы «Spring Bioscience» (Германия), RRID:AB_2631206; кроличьи поликлональные атнти- тела к Musashi-1 рибонуклеин-связывающему белку фирмы «MyBioSource» (США), RRID:AB_2631207; кро- личьи поликлональные антитела к PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) фирмы «Diagnostics BioSystems» (США), RRID:AB_2631208; мышиные моноклональные антитела к человеческому KI-67 антигену, клон MIB-1 фирмы «Dako» (Дания), RRID:AB_2631211; поликло- нальные антитела к TUC-4 белку фирмы «Millipore», (Германия), RRID:AB_91876; кроличьи поликлональ- ные антитела к NeuN фирмы «Millipore» (Германия), RRID:AB_10807945. Обследование, лечение и нейроморфологическое исследование проводили по протоколам, принятым в отделении анестезиологии-реанимации клиники Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Рос- сийской академии наук для больных, находящихся в посткоматозных длительных бессознательных состо- яниях, в соответствии с решением этической комис- сии и решением ученого совета данного института, а также после получения информированного согласия родственников (опекунов) пациентов. Статистическая обработка результатов проводи- лась с помощью программного пакета Statistica for Windows V11.0. Для анализа динамики позитронно- эмиссионно томографических изображений за две серии исследований использовали программный пакет «Statistical Parametric Mapping». Непараметри- ческую повоксельную линейную регрессию прово- дили с использованием входящего в данный пакет дополнительного модуля «Statistical nonParametric Mapping toolbox», уровень значимости принимался равным p<0,05. 80 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Результаты и их обсуждение. Биоэлектрическая активность мозга во всех (46) сериях исследований в течение 3 недель после МПБТ становилась значитель- но более организованной, богатой ритмами (табл. 1). На фоне уменьшения диффузной медленноволновой активности уменьшались в размере и более четко локализовались очаги медленных волн, менялась амплитуда биоэлектрической активности (рис. 1). Выявляемые паттерны изменений биоэлектри- ческой активности комбинировались в различных сочетаниях. Так, появление и/или правильное распре- деление альфа- и/или бета-ритма встречалось чаще остальных паттернов (p<0,01) независимо от исход- ного уровня сознания, этиологии поражения мозга, а также от первого или повторного курса МПБТ. Вместе с тем после повторных курсов МПБТ появление острых волн и уменьшение медленноволновой активности встречалось реже, чем после первого курса МПБТ (р<0,05). Нередко эти изменения, появившись после первого курса МПБТ, затем сохранялись. Уменьшение медленноволновой активности наблюдалось чаще при травматическом посткоматозном длительном бессознательном состоянии, что обуславливалось исходными данными: у пациентов с последствиями черепно-мозговых травм медленноволновая актив- ность нередко была доминирующей. Встречались случаи как регресса, так и появления эпилептиформной активности. В качестве тенденции при вегетативном состоянии появление эпилепти- формной активности составило 38% (6 из 16) наблю- дений, регресс эпилептиформной активности - 19% (3 из 16) наблюдений, при состоянии малого сознания Изменение биоэлектрической активности мозга по данным электроэнцефалографии через 3 недели после МБТ, абс (%) Таблица 1 Биоэлектрическая актив- ность мозга Уровень сознания Этиология Курс МПБТ Биоэлектрическая актив- ность мозга ВС, n=16 СМС, n=30 р> тДБС, n=27 нДБС, n=19 р Первый, n=24 Повтор- ный, n=22 р Появление или правильное распределение альфа- и/или бета-ритма 15 (94) 27 (90) 0,05 25 (93) 17 (89) >0,05 24 (100) 18 (82) <0,05 Уменьшение медленоовол- новой активности 5 (31) 10 (33) 0,05 12 (44) 3 (16) <0,05 11 (46) 4 (18) <0,05 в том числе уменьшение или локализация очага 3 (19) 10 (33) 0,05 8 (30) 5 (26) >0,05 8 (33) 5 (23) >0,05 Эпилептиформная актив- ность (регресс или по- явление) 9 (56) 17 (57) 0,05 16 (59) 10 (53) >0,05 15 (63) 11 (50) >0,05 Изменение амплитуды 8 (50) 10 (33) 0,05 12 (44) 6 (32) >0,05 12 (50) 6 (27) =0,05 В целом (один или более из перечисленного) 16 (100) 30 (100) 0,05 27 (100) 19 (100) >0,05 24 (100) 22 (100) >0,05 Примечание: ВС - вегетативное состояние; СМС - состояние малого сознания; тДБС - травматическое посткоматозное дли- тельное бессознательное состояние; нДБС - нетравматическое посткоматозное длительное бессознательное состояние. Рис. 1. Изменение биоэлектрической активности мозга через 3 недели после МПБТ (амплитуда 30 мкВ/см): а - до МПБТ во всех отведениях доминируют медленные волны тета- и дельта-диапазона, в лобно-височных областях - сосудистые артефакты; б - после МПБТ уменьшилась медленная активность, появились острый бета-ритм (22-25 Гц), больше выраженный в переднецентральных областях, и нерегулярная альфа-активность (7,5-8 Гц) во всех отведениях. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 81 Клинические исследования - 23% (7 из 30) и 33% (10 из 30) соответственно. Из- менение (появление или регресс) эпилептиформной активности после МПБТ зависело от исходных данных. Если эпилептиформная активность имелась до МПБТ, то после нее она нередко регрессировала, а приступы (если они были) значительно уменьшались вплоть до отсутствия. Напротив, появление или нарастание эпилептиформной активности наблюдалось (не всег- да) при ее исходном отсутствии или незначительной выраженности. Однако через 3 недели после МПБТ регистрировались лишь остаточные проявления эпилептиформной активности: максимальные, вплоть до реализации в приступ наблюдались в первые дни проведения МПБТ, причем обычно у больных, нахо- дящихся в вегетативном состоянии и после первого курса МПБТ. Такое транзиторное появление эпилеп- тической активности и приступов (как и уменьшение исходно имеющегося эпилептического синдрома) сопровождалось улучшением сознания. По данным 37 серий исследований, при реги- страции вызванных потенциалов мозга почти всегда отмечалось изменение (улучшение) одной или более модальности (табл. 2). Как тенденция (р=0,05) эти изменения преобладали при травматическом постко- матозном длительном бессознательном состоянии и при первом курсе МПБТ (р=0,09). Только в одной серии исследований при повторном курсе МПБТ у пациен- та, находившегося в нетравматическом состоянии малого сознания, «минус»-положительная динамика вызванных потенциалов отсутствовала, но при этом имелась клинически, а также по данным электроэнце- фалографии и позитронно-эмиссионной томографии. Положительная динамика всех трех модальностей стволовых вызванных потенциалов установлена в одной серии исследований при первом курсе МПБТ у пациента, находившегося в нехроническом травма- тическом вегетативном состоянии. Случаи улучшения зрительных и стволовых вызван- ных потенциалов (одна или более модальностей) не различались по частоте в зависимости от этиологии первичного поражения мозга, исходного уровня со- знания, а также от первого или от повторного курса МПБТ. Однако положительная динамика стволовых когнитивных вызванных потенциалов (Р300) преоб- ладала у пациентов, находящихся исходно в состо- янии малого сознания (рис. 2), соматосенсорных - у пациентов, находящихся в вегетативном состоянии. В четырех сериях в соответствии с фармакологическим действием ксеомина регистрировали блок нервно- мышечного проведения, сопровождавшийся улуч- шением соматосенсорных вызванных потенциалов. Вышеуказанные электрофизиологические измене- ния, регистрировавшиеся в мозге после проведения МПБТ и сопровождающие улучшение сознания паци- ентов, ранее были описаны рядом авторов [5, 21, 25] в связи с улучшением сознания без применения МПБТ. Соответственно, наблюдаемые изменения отражают типичные процессы реорганизации функционального Таблица 2 Изменение различных модальностей вызванных потенциалов мозга через 3 недели после МБТ, абс. (%) Вызванные потенциалы, модальности Уровень сознания Этиология Курс МПБТ Вызванные потенциалы, модальности ВС, n=11 СМС, n=15 р тДБС, n=20 нДБС, n=6 р Первый, n=18 Повторный, n=8 р Зрительные 6 (54) 7 (47) >0,05 11 (55) 2 (33) >0,05 9 (50) 4 (50) >0,05 Акустические стволовые 5 (45) 4 (27) >0,05 8 (40) 1 (17) >0,05 7 (39) 2 (25) >0,05 Соматосенсорные ство- ловые 8 (73) 4 (27) <0,05 9 (45) 3 (50) >0,05 8 (44) 4 (50) >0,05 Когнитивныестволовые (Р300) 5 (45) 11 (73) =0,07 13 (65) 3 (50) >0,05 10 (55) 6 (75) >0,05 Стволовые (любые) 11 (100) 13 (87) >0,05 19 (95) 5 (83) >0,05 17 (94) 7 (87) >0,05 Зрительные и/или ство- ловые 11 (100) 14 (93) >0,05 20 (100) 5 (83) =0,05 18 (100) 7 (87) =0,09 Примечание: ВС - вегетативное состояние; СМС - состояние малого сознания; тДБС - травматическое посткоматозное дли- тельное бессознательное состояние; нДБС - нетравматическое посткоматозное длительное бессознательное состояние. Рис. 2. Положительная динамика стволовых когнитивных вызванных потенциалов ( Р300) через 3 недели после МПБТ: а - до МПБТ (латентный период 474 мс, при норме 320 мс); б - после МПБТ (латентный период 458 мс) 82 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования состояния мозга в ходе улучшении сознания и не являются специфичными только для МПБТ. По данным позитронно-эмиссионной томографии ,при сопоставлении с данными компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного моз- га к началу исследования у всех пациентов площадь области нарушения скорости метаболизма глюкозы превышала (в различной степени) площадь области структурных повреждений. Скорость метаболизма глюкозы в области нарушения была снижена вплоть до 40% от нормальных значений. Обычно улучшение проявлялось в виде повышения (нормализации) энер- гетического метаболизма в области нарушения, при этом у двух пациентов в других областях мозга также отмечалось и снижение (нормализация) исходно по- вышенной скорости метаболизма глюкозы. Улучшение энергетического метаболизма (табл. 3), регистрируемое в одной или более областях мозга после МПБТ, не зависело от уровня сознания (вегета- тивное или состояние малого сознания), этиологии первичного поражения мозга (травматическое или нетравматическое посткоматозное длительное бес- сознательное состояние) и повторения курса лечения (первое или повторное МПБТ). При повторных курсах МПБТ улучшение отмечалось в тех областях мозга, где метаболизм после предыдущего курса сохранялся нарушенным и/или имелось лишь незначительное улучшение. В коре полушарий мозга улучшение отмечалось чаще, чем в других областях мозга (независимо от всех анализируемых факторов); вместе с тем при по- вторных курсах лечения встречаемость таких случаев снижалась, но изменения затрагивали обычно уже ассоциативные области. В мозжечке и/или стволе мозга улучшение как тенденция реже встречалось у пациентов, находившихся в состоянии малого со- знания, по сравнению с пациентами, находившимися в вегетативном состоянии (р=0,05), а также у пациен- тов, находившихся в травматическом, по сравнению с пациентами, находившимися в нетравматическом длительном бессознательном состоянии (р=0,07). Та- ким образом, имела место тенденция встречаемости улучшения метаболизма в отдельных областях мозга. При вегетативном состоянии улучшение реже всего встречалось в подкорковых ядрах и/или таламусе с преобладанием в мозжечке и/или стволе мозга (р<0,05) и в коре (р<0,01), частота случаев улучшения в мозжечке и/или стволе мозга была сопоставима со случаями улучшения в коре (р>0,05). При состоянии малого сознания улучшение в мозжечке и/или ство- ле (р<0,05) и в подкорковых ядрах и/или таламусе (р=0,06) встречалось реже, чем в коре; при этом частота случаев улучшения в мозжечке и/или стволе мозга и подкорковых ядрах и/или таламусе была со- поставима (р>0,05). По существующим представлениям, улучшение сознания связано с улучшением энергетического метаболизма преимущественно в коре [17, 15], что не противоречит полученным данным, но метаболизм в стволе мозга и таламусе при вегетативном состоянии и при состоянии малого сознания не отличается [24]. Не исключено, что выявленная особенность улучше- ния скорости метаболизма глюкозы в мозжечке и/ или стволе и подкорковых ядрах и/или таламусе при разных уровнях сознания (вегетативном и состоянии малого сознания) связана именно с проведением МПБТ (блокирование афферентации с мышц), но в любом случае свидетельствует о вкладе патологи- ческой сенсомоторной интеграции в поддержание нарушенного сознания. Обычно области улучшения энергетического мета- болизма мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии полностью или частично соответствовали изменению неврологической симптоматики на мо- мент обследования. У двух пациентов улучшение по данным позитронно-эмиссионной томографии пред- шествовало клиническому улучшению. В трех случаях после первого курса МПБТ положительной динамики по данным позитронно-эмиссионной томографии не было. В одном случае из указанных при хроническом травматическом вегетативном состоянии с грубы- ми структурными повреждениями мозга очевидное улучшение по данным позитронно-эмиссионной то- мографии появилось только после 3-го курса МПБТ, в то время как поведенческие признаки осознанности отмечались сразу, но были волнообразны. Данные Таблица 3 Улучшение энергетического метаболизма в отдельных областях мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии через 3 недели после МПБТ, абс. (%) Область мозга Уровень сознания Этиология Курс МПБТ Область мозга ВС, n=16 СМС, n=21 р тДБС, n=23 нДБС, n=14 р Первый, n=23 Повторный, n=14 р Кора полушарий мозга 11 (69) 12 (57) >0,05 14 (61) 9 (64) >0,05 17 (74) 6 (43) <0,05 Подкорковые ядра и/или таламус 3 (19) 7 (33) >0,05 6 (26) 4 (29) >0,05 7 (30) 3 (21) >0,05 Мозжечок и/или ствол мозга 8 (50) 5 (24) =0,05 6 (26) 7 (50) =0,07 9 (39) 4 (29) >0,05 Одна или более области 14 (87) 16 (76) >0,05 18 (78) 12 (86) >0,05 20 (87) 10 (71) >0,05 Примечание: ВС - вегетативное состояние; СМС - состояние малого сознания; тДБС - травматическое посткоматозное дли- тельное бессознательное состояние; нДБС - нетравматическое посткоматозное длительное бессознательное состояние. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 83 Клинические исследования повторных исследований остальных двух пациентов из анализа исключены. Случаев ухудшения не было. Ранее нами [3] были описаны клинико-невроло- гические изменения, наблюдаемые у пациентов в те- чение 3 недель после первичного и повторных курсов МПБТ. С учетом цели исследования считаем важным представить клинический случай (пациентка К., 39 лет), в котором наряду с прижизненным исследовани- ем (две серии наблюдений после двух курсов МПБТ) было проведено посмертное нейроморфологическое исследование. Уникальность наблюдения в том, что при достаточно типичной динамике восстановления сознания с выходом из вегетативного состояния в состояние малого сознания «плюс» и наличии данных комплексного динамического исследования (13 меся- цев наблюдения, включая две госпитализации с про- ведением МПБТ) через 4 месяца после второго курса МПБТ развилась острая сердечная недостаточность и наступил летальный исход. Отметим, что указанная причина смерти является обычной для пациентов этой категории без проведения МПБТ [5, 13]. Таким образом, по результатам нейроморфологического исследования были изучены изменения в головном мозге при улучшении сознания. В доступной лите- ратуре результаты таких наблюдений отсутствуют. Данный клинический случай был подробно описан нами ранее преимущественно с позиции нейромор- фологии и нейробиологии [8]. Рассмотрим ряд его важных аспектов применительно к цели настоящего исследования. Причиной повреждения головного мозга пациентки К. была сочетанная закрытая черепно-мозговая трав- ма с переломом костей черепа, ушибом головного мозга тяжелой степени, контузионными очагами в по- люсных отделах височной и базальных отделах лобной доли левого полушария, диффузным аксональным повреждением II степени, субарахноидальным кро- воизлиянием; переломами ребер, костей голени. К началу проведения первого курса МПБТ длительность вегетативного состояния составила 5 месяцев. Наря- ду с нарушенным сознанием отмечались бульбарный и псевдобульбарный синдромы, генерализованная спастичность, мультифокальная дистония, познотони- ческие реакции. Пациентке были ранее установлены трахеостома и гастростома. Было проведено два кур- са МПБТс интервалом в 7 месяцев. При первом курсе суммарная доза ксеомина составила 800 ед (20 ед/кг массы тела), при втором курсе - 300 ед. Вне госпи- тализации пациентка находилась дома, где неодно- кратно получала курсы антимикробных препаратов по поводу пневмонии, маломанифестных инфекций, а также короткий курс диакарба и мемантина (в тече- ние 11 месяцев, начало приема - дома после первого курса МПБТ). Динамика состояния пациентки после двух курсов МПБТ представлена в таблице 4. Поскольку шкалы Coma Recovery Scale-Revised и Loewenstein Com- munication Scale несколько по-разному оценивают восстановление сознания и возможности к коммуни- кации у пациентов, находящихся в посткоматозных длительных бессознательных состояниях (в шкалу Loewenstein Communication Scale входит также оценка дыхания), приводим оба варианта. Наибольший при- рост баллов по шкале Coma Recovery Scale-Revised и шкале Loewenstein Communication Scale отмечался в течение «серии исследования» (3 недели после МПБТ). Так, по шкале Coma Recovery Scale-Revised он составил после первого курса МПБТ 7 баллов, после второго - 5 баллов, а за 7 месяцев дома между двумя курсами - 3 балла (по шкале Loewenstein Communica- tion Scale - 16, 10 и 8 баллов соответственно), причем улучшение дома продолжалось до начала нарастания мышечного тонуса. В течение 4 месяцев после второго курса МПБТ (вплоть до летального исхода) положи- тельная динамика также продолжалась (1 балл по Coma Recovery Scale-Revised и 4 балла Loewenstein Communication Scale). Особенностью наблюдения были длительно сохраняющаяся сонливость, регрес- Таблица 4 Изменение мышечного тонуса и сознания в динамике на фоне двух курсов МПБТ у пациентки К., балл Курс МПБТ/серия исследований Тонус Modified Ashworth Scale Сознание Курс МПБТ/серия исследований Тонус Modified Ashworth Scale Coma Recovery Scale-Revised Loewenstein Communication Scale, общий Уровень сознания Курс МПБТ/серия исследований Тонус Modified Ashworth Scale слуховое восприя- тие зритель- ное вос- приятие двигатель- ная актив- ность речь осознан- ность (ком- муникация) вниматель- ное бодр- ствование Общий Loewenstein Communication Scale, общий Уровень сознания I до 4 0 0 1 1 0 1 3 8 ВС I после 1 3 2 3 1 0 1 10 20 СМС(-) II до 2 3 3 3 2 1 1 13 27 СМС(-) II после 0 4 5 5 2 1 1 18 38 СМС(+) Через 3 мес (дома) 0-1 4 - - - - 2 19 42 СМС(+) Итоговое изменение балла -4 4 5 4 1 1 2 15 - - Примечание: ВС - вегетативное состояние; СМС(-) - состояние малого сознания «минус»; СМС(+) - состояние малого со- знания «плюс». 84 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 3. Статистическая непараметрическая схема областей мозга с увеличением скорости метаболизма глюкозы в динамике после двух курсов МПБТ по данным позитронно-эмиссионной томографии сировавшая уже дома после второго курса МПБТ, и отсутствие признаков артикуляции и речи. Гиперки- нез и познотонические движения регрессировали после первого курса МПБТ и больше не появлялись. Эпилептического синдрома (клинически и по данным электроэнцефалографии) не было. После двух курсов МПБТ постепенная положи- тельная динамика энергетического метаболизма (по данным позитронно-эмиссионной томографии) у пациентки К. была выявлена в лобной, височной, за- тылочной долях, передних подкорковых ядрах обоих полушарий, таламусе, стволе мозга, мозжечке (рис. 3). Это соответствует представленным выше «общим» данным. При иммуногистохимическом исследовании были выявлены активация нейрогенеза и аксоногенеза. Часть установленных изменений не противоречила данным литературы [8, 20]. Имела место активация «канонического» нейрогенеза на стороне поражения (у человека и животных), единичность выявляемых новообразованных клеток (у человека и животных), а также сам факт их выявления в разных областях мозга (у животных). Однако выявленные нами изме- нения были установлены впервые. Прогениторные, стволовые (Musashi1+Nestin+) и пролиферирующие клетки (PCNA+, Кi67+) обнаружены в образцах только из тех областей мозга, где имелось улучшение функ- ционального состояния (клинически, по данным по- зитронно-эмиссионной томографии) и отсутствовали явные структурные повреждения (по данным магнит- но-резонансной томографии, морфологически), рис. 4. Постмитотические нейроны с инициицированным аксональным ростом (TUC4+) и постмитотические зре- лые нейроны (NeuN+), напротив, определялись во всех областях. Исключение составило мозолистое тело: в нем, как и в здоровом взрослом мозге, NeuN+-клеток не было, но имелись TUC4+-клетки, причем их число было максимальным (16) по сравнению с остальными образцами. Этот факт не только подтверждал нейро- генез, но и свидетельствовал о «вновь открывшемся» потоке миграции новообразованных нейронов в лоб- ные доли мозга, поскольку аналогичный поток описан только у детей до 1,5 лет [23]. Не исключено, что причиной «восстановления» потока миграции новообразованных нейронов по- служили структурные повреждения в мозолистом теле, однако они не были установлены при макро- и микроскопическом исследовании. Более вероятно, что «восстановление потока» было связано с вос- становлением функциональной активности передних отделов поясной извилины (структурных повреждений в этой области также не выявлено). Как известно, по- следняя играет важную роль в восстановлении осоз- нанности [24], и именно в ней имелось максимальное количество разных определяемых новообразованных клеток, клеток с инициированным нейритным ростом и видимыми нейритами. В среднем мозге было уста- новлено максимальное число Кi67+-клеток, что может предположительно соотноситься с постепенным ре- грессом сонливости. Поскольку прогениторные, стволовые и пролифе- рирующие клетки не обязательно будут дифференци- Рис. 4 . Иммуногистохимическое исследование головного мозга на этапе восстановления сознания после двух курсов МПБТ. Реагент+-клетки окрашены коричневым, ув. ×320: а - TUC4+-клетки в мозолистом теле; б - TUC4+-клетки с видимыми нейритами в передней поясной извилине; в - Nestin+-клетка в середней поясной извилине ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 85 Клинические исследования рованы в нейроны, а нейритный рост может проявить- ся и в зрелых нейронах, факт наличия TUC4+-клеток в мозолистом теле подтверждает факт нейрогенеза и его функциональность. Следовательно, при восста- новлении сознания имеет место и структурно-функ- циональная репарация мозга. Единичные прогенитор- ные, стволовые и пролиферирующие клетки, если они появляются в зоне структурного повреждения, имеют сомнительное значение, но в областях, имеющих функциональные нарушения в отсутствие структурных повреждений, единичные клетки могут играть весьма существенную роль. При этом отсутствие эпилептиче- ской активности исключает аберрантный нейрогенез [20]. Инициация аксонального роста, очевидно, отра- жает процесс восстановления межнейронных связей и взаимодействий [7]. Поскольку экспериментальные исследования на лабораторных животных не примени- мы при изучении восстановления сознания человека, роль МПБТ (а также других препаратов) в структурной репарации мозга при улучшении сознания пока может только обсуждаться. Исходя из того, что улучшение сознания проис- ходило на фоне МПБТ, можно предположить, что это лечение создает условие для активации нейроге- неза. При этом активация аксоногенеза, особенно в зрелых нейронах, может быть непосредственно связана с МПБТ. Известно, что ботулотоксин (экспе- риментальные исследования) активирует локальное компенсаторное ветвление интактных нервных про- водников (локальный коллатеральный спраутинг) [7, 12], оказывает локальный нейромодулирующий эффект, уменьшает выброс медиаторов боли и вос- паления, при его применении также возможен ак- сональный ретроградный транспорт каталитически активной молекулы ботулотоксина в головной мозг [22]. С учетом этого реализация локального действия молекулы ботулотоксина в головном мозге представ- ляется возможной. Таким образом, МПБТ может иметь двойной центральный эффект: опосредованный, за счет уменьшения патологической афферентации с мышц, и прямой, непосредственно реализующийся в центральной нервной системе, - что требует даль- нейшего изучения. Заметим, что МПБТ предусматривает большое число инъецированных мышц и большую суммарную дозу введенного ботулотоксина. Не исключено, что именно эти особенности МПБТ могут оказывать вли- яние на предполагаемый ретроградный транспорт молекулы ботулотоксина в головной мозг. В прове- денном исследовании осложнений при МПБТ не было, а безопасность введения больших доз показана D. Dressler et al. [14]. Заключение. МПБТ способствует улучшению функционального состояния мозга у больных, на- ходящихся в посткоматозных длительных бессоз- нательных состояниях, при наличии спастичности вне зависимости от уровня сознания и длительности его нарушения, этиологии первичного поражения мозга и повторяемости курса лечения. Имеющиеся особенности динамики нейрофизиологических по- казателей обусловлены исходным уровнем сознания, но имеют нормализующую направленность и под- тверждают представление о том, что патологическая сенсомоторная интеграция участвует в поддержании нарушенного сознания. При этом восстановление сознания на фоне МПБТ сопровождается активацией функционального нейрогенеза и аксоногенеза. С уче- том медико-социальной значимости проблемы дли- тельных бессознательных состояний и возможности экстраполирования полученных данных на пациентов с другими нозологическими формами представляется перспективным продолжение комплексных мультимо- дальных исследований по использованию современ- ных возможностей лечения таких пациентов.
×

References

  1. Бехтерева, Н.П. Нейрофизиологические аспекты психической деятельности человека. - 2-е изд. перераб. и доп. / Н.П. Бехтерева - Л.: Медицина, 1971. - 151 с.
  2. Вайншенкер, Ю.И. Полифункциональность нейронов: блокирование патологической экстремальной афферентации приводит к улучшению высших функций мозга (на примере больных в вегетативном состоянии) / Ю.И. Вайншенкер [и др.] // Физиол. чел. - 2013. - Т. 39, № 1. - С. 26-29.
  3. Вайншенкер, Ю.И. Мультипаттерный подход в ботулинотерапии двигательных расстройств при поскоматозных нару- шениях сознания / Ю.И. Вайншенкер [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2016. - Т. 54, № 2. - С. 54-60.
  4. Вайншенкер, Ю.И. Отражение в ЭЭГ динамики клинических эффектов в ходе ботулинотерапии двигательных рас- стройств при длительных бессознательных состояниях / Ю.И. Вайншенкер [и др.] // Физиол. чел. - 2018. - Т. 44, № 2. - С. 112-123.
  5. Кондратьева, Е.А. Вегетативное состояние (этиология, пато генез, диагностика и лечение) / Е.А. Кондратьева, И.В. Яко- венко. - СПб.: РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 2014. - 363 с.
  6. Медведев, С.В. Некоторые аспекты функционирования динамических систем обеспечения психической деятельности в головном мозге человека / С.В. Медведев, Е.М. Кроль // Физиол. чел. - 1986. - Т. 12, № 4. - C. 633.
  7. Одинак, М.М. Патофизиологические закономерности, определяющие восстановление утраченных функций при травма- тических невропатиях и плексопатиях / М.М. Одинак [и др.] // Клин. патофизиол. - 2008. - № 1-2. - С. 12-27.
  8. Перминова, А.А. Морфологические аспекты нейрогенеза в головном мозге взрослого человека / А.А. Перминова, В.А Цинзерлинг // Архив патологии. - 2018. - Т. 80, № 6. - С. 55-61.
  9. Райхель, Г. Спастичность - дистонии: терапевтическое руководство / Г. Райхель. - Бремен: УНИ-МЕД, 2013. - 216 с.
  10. Тимирбаева, С.Л. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание / С.Л. Тимирбаева [и др.]. - М.: Практ. мед., 2014. - 416 с.
  11. Chatelle, C. Pain issues in disorders of consciousness / C. Chat- elle [et al.] // Brain Inj. -2014. - Vol. 28, № 9. -P. 1202-1208.
  12. Coffield, J.A. Neuritogenic actions of botulinum neurotoxin A on cultured motor neurons / J.A. Coffield, X. Yan // JPET. - 2009. - Vol. 330. - P. 352-358.
  13. Dolce, G. The posttraumatic vegetative state / G. Dolce, L. Sazbon.- Stuttgart-New York: Thieme, 2002. - 158 p.
  14. Dressler, D. Safety aspects of incobotulinumtoxinA high-dose therapy / D. Dressler [et al.] // J. Neural. Transm. - 2015. - Vol. 122. - P. 327-333.
  15. Giacino, J.T. Disorders of consciousness after acquired brain injury: the state of the science / J.T. Giacino [et al.] // Nat. Rev. Neurol. -2014. -Vol. 10. - P. 99-114.
  16. Giacino, J.T. The JFK Coma Recovery Scale-Revised: measure- ment characteristics and diagnostic utility / J.T. Giacino, K. Kalmar, J. Whyte // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2004. - Vol. 85. - P. 2020-2029.
  17. Gosseries, O. Measuring Consciousness in Severely Damaged Brains / О. Gosseries [et al.] // Annu. Rev. Neurosci. - 2014. - Vol. 37. - P.457-478.
  18. Gregson, J.M. Reliability of the tone assessment scale and the Modified Ashworth Scale as clinical tools for assessing poststroke spasticity / J.M. Gregson [et al.] // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 1999. - Vol. 80. - P. 1013-1016.
  19. Kanno, T. Dorsal column stimulation in persistent vegetative state / T. Kanno [et al.] // Intern. Neuromodulation Society. - 2009. -Vol. 12. - P. 33-38.
  20. Kernie, S.G. Forebrain neurogenesis after focal ischemic and traumatic brain injury/ S.G. Kernie, J.M. Parent // Neurobiol Dis. - 2010. - Vol. 37. - P. 267-274.
  21. Kobylarz, E.J. Neurophysiological correlates of persistent vegeta- tive and minimally conscious states / E.J. Kobylarz, N.D. Schiff // Neuropsych. rehabil. - 2005. - Vol. 15. - Р. 323-332.
  22. Matak, I. Botulinum toxin A, brain and pain / I. Matak, Z. Lackovi× // Prog. Neurobiol. - 2014. - Vol. 119-120. - P.39-59.
  23. Sanai, N. Corridors of migrating neurons in human brain and their decline during infancy / N. Sanai [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 478, №. 7369. - P. 382-386.
  24. Stender, J. Quantitative rates of brain glucose metabolism distinguish minimally conscious from vegetative state patients / J. Stender [et al.] // J Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2015. - Vol. 35. - P. 58-65.
  25. Vanhaudenhuyse, A. Cognitive event-related potentials in comatose and post-comatose states / A. Vanhaudenhuyse, S. Laureys, F. Perrin // Neurocrit. Care. -2008. - Vol. 8. - P. 262-270.

Statistics

Views

Abstract: 89

PDF (Russian): 51

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


Copyright (c) 2019 Vainshenker Y.I., Zinserling V.A., Melucheva L.A., Bobrova V.V., Korotkov A.D., Ivchenko I.M., Tsygan N.V., Odinak M.M., Litvinenko I.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies