The role of subclinical hypothyroidism in lipid metabolism disorders

Full Text

Введение. Нарушение функции щитовидной железы является самым частым нарушением в работе эндокринной системы. Снижение функциональной активности щитовидной железы, так называемый гипотиреоз, выявляется наиболее часто. Субклинический гипотиреоз (СГ) является пограничным состоянием и выявляется у 15,1% взрослой популяции Соединенных Штатов Америки (США) [14]. Диагноз гипотиреоза основывается на выявлении повышенного уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Повышение уровня ТТГ в йодобеспеченной популяции, как правило, ассоциировано с женским полом, старшим возрастом, наличием антител к тиреоидной пероксидазе и является исходом аутоиммунного тиреоидита. Известно, что антитела к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) фиксируют комплемент, опосредуют цитолитические реакции и являются надежным предиктором формирования стойкого гипотиреоза в последующем [11]. Клиническая картина гипотиреоза неспецифична, поэтому для выявления гипотиреоза большинство специалистов рекомендуют скрининговое определение уровня ТТГ у всех больных, обратившихся за помощью [4]. Повышение уровня ТТГ может быть не стойким, и у определенного числа больных возможно спонтанное восстановление его уровня ТТГ. Согласно данным M.W. Lee et al. [11], частота восстановления ТТГ составляет 21–40%. Предиктором формирования стойкого гипотиреоза, как правило, является более высокий исходный уровень ТТГ и наличие АТ к ТПО.

Клиническая значимость скрытых нарушений функции щитовидной железы до сих пор оспаривается, и лечебная тактика не определена. Однако в крупных популяционных исследованиях была показана взаимосвязь между субклиническим гипотиреозом и сердечно-сосудистым риском [7, 8, 14]. Наиболее часто какие-либо значимые изменения лабораторных и инструментальных показателей выявляют при повышении уровня ТТГ≥7 мМЕ/л. Промежуточные уровни ТТГ (4–6,9 мМЕ/л), возможно, не ассоциированы с сердечно-сосудистым риском [7].

Известно, что тиреоидные гормоны регулируют липидный метаболизм, антиоксидантную защиту, гемодинамические параметры, катаболизм гомоцистеина. Поэтому некоторое снижение функциональной активности щитовидной железы предполагает формирование атерогенной дислипидемии, снижение антиоксидантной защиты, гипергомоцистеинемию, что способствует инициации и акселерации процессов атерогенеза [2, 3]. Также известно, что тиреоидные гормоны активируют ген рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), опосредуют катаболизм атерогенных фракций липидов и предотвращают гиперхолестеринемию. Таким образом, тиреоидные гормоны воздействуют как на синтез липидов, так и в значительно большей мере на их деградацию. Как правило, у больных гипотиреозом выявляются повышенные уровни общего холестерина (ОХ), ЛПНП, триглицеридов (ТГ). В ряде исследований [10] было показано, что тиреоидные гормоны препятствуют образованию окисленных ЛПНП. Окисленные ЛПНП являются важным маркером атеросклеротического процесса, так как они стимулируют миграцию липидов в субэндотелиальное пространство, захват их макрофагами и образование пенистых клеток. Повышение уровней окисленных ЛПНП (окЛПНП) в плазме выявляют у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно в старших возрастных группах, у женщин в менопаузе [10]. Повышение окЛПНП в плазме у больных гипотиреозом изучено недостаточно, и данные клинических исследований противоречивы [5, 6].

АТ класса G к модицифицированным окЛПНП (АТ-окЛПНП IgG) изучаются у больных с различными проявлениями атеросклероза. Известно, что АТ-окЛПНП IgG образуют комплексы с окисленными ЛПНП, захватываются макрофагами, мигрируют в субэндотелиальное пространство и потенцируют развитие атеросклероза. АТ-окЛПНП IgM блокируют взаимодействие окЛПНП частиц с макрофагами и, вероятно, обладают протективными свойствами. В ряде исследований [9, 12, 13] показано, что содержание АТ-окЛПНП IgM ассоциировано с молодым возрастом. В настоящее время в научных исследованиях используются определение АТ-окЛПНП IgG как параметр, наиболее точно отражающий самые ранние этапы формирования атерогенных дислипидемий. У больных с нарушением функции щитовидной железы АТ-окЛПНП IgM изучены мало.

Исследование параметров липидного метаболизма и оксидативного стресса у больных, страдающих СГ, представляется актуальным для уточнения вклада минимальной тиреоидной дисфункции в формирование атеросклероза и сосудистого риска.

Известным фактором сосудистого риска является гипергомоцистеинемия, которая в половине случаев выявляется у больных ИБС, в то время как в общей популяции число лиц с повышенным уровнем гомоцистеина плазмы составляет не более 5%. Известно, что гомоцистеин образует токсичное соединение гомоцистеинтиолактон, которое образует агрегаты с ЛПНП, захватывается макрофагами, мигрирует в субэндотелиальное пространство и участвует в образовании атеросклеротической бляшки. Катаболизм гомоцистеина опосредуется фолиевой кислотой, которая переводится в организме в активную форму – тетрагидрофолиевую кислоту (фермент метилентетрагидрофолатредуктаза – МТГФД). Кофакторами деградации гомоцистеина является витамин В12. Известно, что тиреоидные гормоны опосредуют всасывание фолата, витамина В12 и МТГФД. Таким образом, при гипотиреозе нарушена деградация гомоцистеина, что также потенцирует сосудистый риск.

Для изучения вклада СГ в формирование сердечно-сосудистого риска, как правило, изучаются лабораторные и инструментальные параметры в группе условно здоровых лиц без каких-либо сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель исследования. Изучить параметры липидного метаболизма и оксидативного стресса у больных, страдающих субклиническим гипотиреозом, для уточнения его вклада в сердечно-сосудистый риск.

Материалы и методы. В исследование включен 101 больной, страдающий СГ, из них 86 (85,1%) женщин и 15 (14,9%) мужчин, и 22 здоровых человека (контрольная группа – КГ) сопоставимых по полу и возрасту. Группа условно здоровых лиц, страдающих СГ, была отобрана на основании скринингового определения уровня ТТГ за 2017 г., проведенного в лаборатории гормональных исследований Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. Все больные были приглашены к участию в исследование по изучению влияния СГ на показатели липидного метаболизма. Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие. Критерии включения: мужчины и женщины от 18 до 50 лет; женщины до периода менопаузы; индекс массы тела от 18 до 35 кг/м2; повышение уровня ТТГ≥4 мМЕ/л при условии нормальной концентрации свободного тироксина (Т4 св.). Критерии невключения: пациенты, когда-либо получавшие терапию левотироксином, амиодароном, тиреостатическими препаратами, глюкокортикостероидами; оперативное лечение по поводу заболеваний щитовидной железы; облучение области шеи; больные, страдающие артериальной гипертензией, ИБС и какими-либо кардиоваскулярными осложнениями в анамнезе; сахарный диабет; курение; беременность, период лактации; ревматологические заболевания; тяжелые соматические заболевания. КГ составили здоровые лица обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет со значениями ТТГ от 0,4 до 2,4 мМЕ/л.

Исходно всем участникам исследования определяли уровень ТТГ, Т4 св., АТ к ТПО, ОХ, ЛПНП, липопротеины высокой плотности, липопротеины очень низкой плотности (ЛПВП), триглицериды, малондиальдегид-модифицированные окисленные липопротеины низкой плотности (МДА-окЛПНП), АТ-окЛПНП IgG, гомоцистеин. Уровень ТТГ, Т4 св., АТ к ТПО, МДА- окЛПНП, АТ-окЛПНП IgG и гомоцистеина определялся при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе фирмы Beckman Coulter 4300 (США) с использованием тест-систем: «Access HYPERsensitive hTSH Reagent Pack» (референтный диапазон ТТГ 0,4–4 мМЕ/л); «Access Free T4 Reagent Pack» (референтный диапазон Т4 св. 7,8–14,3 пмоль/л); «ORGENTEC TPO ELISA» (референтный диапазон АТ к ТПО 0–75 МЕ/ мл); «Biomedica MDA – oxLDL» (референтный интервал МДА-окЛПНП 0–10 мкг/мл); «Biomedica oLAB» (медиа- на АТ-окЛПНП IgG 263 мЕд/мл, диапазон стандартов: 37–1200 мЕд/мл); «Axis Homocysteine EIA» (референтный диапазон гомоцистеина 0–15 мкмоль/л). Показатели липидограммы определены при помощи колориметрической фотометрической методики. Через 3 месяца у всех больных было выполнено повторное определение уровня ТТГ.

Статистическая обработка полученных данных производилась в Statistical Analysis System Enterprise Guide версии 6.1. Данные, соответствующие критериям нормального распределения, представлены в виде среднего ± среднеквадратическое отклонение. Непараметрические данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3]). Корреляционный анализ производился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения групп использовались t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна – Уитни. Значимым считался уровень р<0,05.

Результаты и их обсуждение. Через 3 месяца наблюдения у 17 (16,8%) больных СГ (1-я группа) уровень ТТГ спонтанно восстановился до нормальных значений. У 84 (83,2%) больных СГ этого не произошло (2-я группа) – это группа так называемого стойкого гипотиреоза. Кроме того, у них повышенный уровень АТ к ТПО выявлялся у 52,4% больных, у больных со спонтанным восстановлением ТТГ – в 17,6% случаев (табл. 1).

Известно, что наличие АТ к ТПО у больных СГ является надежным предиктором развития стойкого гипотиреоза в последующем. Следовательно, у больных со спонтанным восстановлением ТТГ исходный уровень ТТГ был меньше, и АТ к ТПО выявлялись реже. Вероятно, определение АТ к ТПО целесообразно при скрининговом определении уровня ТТГ.

Таким образом, в дальнейшее исследование были включены 84 условно здоровых лиц, страдающих СГ. Так как среди женщин и мужчин значимых различий по возрасту (р=0,87), уровням ТТГ (р=0,36), Т4 св. (р=0,86), АТ к ТПО (р=0,24) выявлено не было, то для дальнейшего анализа они были объединены в одну группу.

C. Floriani еt al. [7] при изучении СГ показали, что какие-либо значимые различия лабораторных показателей чаще выявлялись при уровне ТТГ больше 7 мМЕ/л. Поэтому сформированная общая группа больных, страдающих СГ, была разделена на пациентов с промежуточным уровнем ТТГ (4-6,9 мМЕ/л) – 1-я подгруппа и пациентов с повышением уровня ТТГ ≥7 мМЕ/л – 2-я подгруппа (табл. 2).

Из таблицы 2 видно, что у больных 2-й подгруппы содержание ОХ плазмы значимо (р=0,02) больше, чем у лиц КГ с нормальным уровнем ТТГ. По остальным показателям липидограммы каких-либо значимых различий не выявлено.

 

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели спонтанного восстановления ТТГ (1-я группа) и стойкого гипотиреоза (2-я группа)

Показатель	1-я группа	2-я группа	р
Возраст, лет	36,12±9,77	36,72±10	=0,80
Исходный уровень ТТГ, мМЕ/л	4,37 [4, 25; 4, 95]	5,52 [4, 56; 7, 46]	=0,002
ТТГ через 3 мес., мМЕ/л	2,92 [2, 55; 3, 45]	5,53 [4, 94; 7, 4]	<0,0001
Исходный уровень Т4 св., пмоль/л	10,9 [10, 2; 12, 1]	11,1 [9, 5; 12]	=0,68
Исходный уровень АТ к ТПО, МЕ/мл	1,87 [0, 1; 29]	107,13 [1, 97; 342, 16]	=0,03
Больные с повышением АТ к ТПО, абс. (%)	3 (17,6)	44 (52,4)	=0,01

 

Таблица 2. Показатели липидограммы у пациентов, страдающих СГ, с различным уровнем ТТГ по сравнению с КГ

Показатель	КГ	1-я подгруппа, n=60	2-я подгруппа, n=24
ТТГ, мМЕ/л	1,48 [1, 24; 2, 09]	5,13 [4, 65; 5, 75]	8,15 [7, 52; 10, 24]
ОХ, ммоль/л	4,59±0,57	4,99±1,11	5,16±0,82*
ЛПНП, ммоль/л	2,27±0,63	2,85±0,90	2,40±0,33
ЛПВП, ммоль/л	1,48±0,31	1,51±0,29	1,65±0,44
ЛПОНП, ммоль/л	0,73±0,57	0,71±0,37	0,90±0,81
ТГ, ммоль/л	1,74±1,32	1,68±0,84	1,87±1,71

Примечание: * -различия с КГ, р=0,02.

 

Известно, что атерогенные фракции липидов легко подвергаются перекисному окислению, что, в свою очередь, способствует формированию окЛПНП. Медиана МДА-окЛПНП в группе СГ составила 0,94 [0, 29; 3, 19] мкг/мл. При этом у 7 (11,48%) пациентов из 61 было выявлено повышение уровня МДА-окЛПНП выше референтного диапазона. В то же время в КГ только у 1 пациента было выявлено повышение МДА-окЛПНП (4,5%). В группе больных СГ с повышенными МДА- окЛПНП у 4 (57,1%) человек было повышение уровня ТТГ≥7 мМЕ/л, а в группе больных СГ с нормальными значениями МДА-окЛПНП у 13 (24%) больных из 54 было повышение уровня ТТГ≥7 мМЕ/л. Таким образом, повышение МДА-окЛПНП чаще выявляли у больных СГ, при этом повышение МДА-окЛПНП было ассоци- ировано с ТТГ≥7 мМЕ/л.

К настоящему времени МДА-окЛПНП у больных СГ изучены недостаточно. H. Baser at al. [6] указывают на то, что повышение МДА-окЛПНП у больных СГ выявляется не всегда. Чаще выявляют повышение МДА-окЛПНП у больных ИБС, и повышение МДА-окЛПНП в определенной степени отражает дестабилизацию атеросклеротической бляшки [1].

У 18 (30%) из 60 больных СГ выявлено повышение уровня АТ-окЛПНП IgG выше диапазона стандартов, в то время как у одного (4,8%) пациента КГ выявлялось повышенное содержание АТ-окЛПНП IgG. Согласно инструкции лабораторного теста для определения АТ-окЛПНП IgG, в диапазоне нормальных значений предполагается медиана АТ-окЛПНП IgG = 263 мЕД/ мл. Для дальнейшего анализа группа больных СГ по медиане = 263 мЕД/мл была разделена на две подгруппы. Пациенты, у которых значения АТ-окЛПНП IgG были ниже 263 мЕД/мл, составили 1-ю подгруппу, а пациенты со значениями выше 263 мЕД/мл – 2-ю подгруппу (табл. 3).

 

Таблица 3. Клинико-лабораторные показатели с нормальными (1-я подгруппа) и повышенными (2-я подгруппа) значениями АТ-окЛПНП IgG

Показатель	1-я подгруппа, n=17	2-я подгруппа, n=43	р<
Возраст, лет	39,82±9,42	36,84±10,86	0,46
Уровень ТТГ, мМЕ/л	6,09 [4, 40; 6, 66]	5,43 [4, 69; 7, 46]	0,32
Уровень Т4 св., пмоль/л	11,80 [11, 40; 13, 20]	10,65 [9, 40; 11, 95]	0,02
МДА-окЛПНП, мкг/мл	1,03 [0, 44; 1, 94]	0,89 [0,29; 4,30	0,39
АТ к ТПО, МЕ/мл	45,38 [3, 08; 219, 84]	151,23 [24, 90; 358, 80]	0,28

 

Из таблицы 3 видно, что в подгруппе больных СГ с высокими значениями АТ-окЛПНП IgG уровень свободного Т4 был значимо ниже (р=0,02), чем в подгруппе больных с низкими значениями анти-окЛПНП IgG. Также была выявлена обратная зависимость между уровнем АТ-окЛПНП IgG и концентрацией Т4 св. (r=–0,40; p=0,006). У больных с высокими значениями АТ-окЛПНП IgG уровень ТТГ≥7 мМЕ/л выявлен в 30,2% случаев (n=13), а в подгруппе больных с низкими значениями АТ-окЛПНП IgG уровень ТТГ≥7 мМЕ/л был у 4 (23,5%) пациентов. У больных КГ также выявлялись анти-окЛПНП IgG и была выявлена прямая корреляционная связь с повышением уровня ТТГ в рамках нормальных значений (r=0,70; p=0,02). Таким образом, минимальное снижение функциональной активности щитовидной железы было ассоциировано с увеличением АТ-окЛПНП IgG, что, возможно, отражает самые начальные этапы атеросклеротического процесса.

Медиана уровня гомоцистеина в группе СГ составила 6,64 [5, 51; 8, 49] мкмоль/л. Медиана концентрации гомоцистеина значимо не отличалась от медианы концентрации гомоцистеина в КГ. При дальнейшем анализе было выявлено, что концентрация гомоцистеина в группе СГ была значимо больше у мужчин, чем у женщин (8 [7, 14; 9, 96] и 6,12 [5, 15; 8, 41] мкмоль/л соответственно; р=0,01). В КГ половых различий в концентрации гомоцистеина не выявлено.

В группе больных СГ гомоцистеин был повышен у 8 (9,5%) пациентов, а в КГ – у 1 (4,6%) больного. Таким образом, у больных СГ повышение уровня гомоцистеина выявлялось чаще. Значимых различий по уровню ТТГ между больными с высоким (n=8) и нормальным уровнем гомоцистеина плазмы (n=76) также не выявлено.

В целом у условно здоровых лиц, страдающих СГ, выявлены минимальные изменения липидного метаболизма, которые, вероятно, отражают самые начальные этапы формирования атерогенных дислипидемий. У больных СГ с повышением уровня ТТГ≥7 мМЕ/л чаще выявляли нарушения исследуемых показателей. Промежуточное повышение уровня ТТГ (4–6,9 мМЕ/л), вероятно, менее ассоциировано с формированием атерогенной дислипидемии, МДА-окЛПНП, АТ-окЛПНП IgG и гомоцистеином плазмы. Полученные результаты являются крайне важными для уточнения роли СГ в инициации нарушений липидного обмена и формировании сосудистого риска. В дальнейшем это позволит оптимизировать лечебную тактику у больных СГ.

Выводы

1. Через 3–4 месяца наблюдения у 16,7% больных с повышенным уровнем ТТГ наблюдалось спонтанное восстановление уровня ТТГ. Формирование стойкого гипотиреоза ассоциировано с повышением АТ к ТПО и более высокими исходными значениями ТТГ.
2. У больных СГ и значением ТТГ≥7 мМЕ/л уровень ОХ плазмы значимо выше по сравнению с концентрацией ОХ здоровых людей.
3. Повышение АТ-окЛПНП IgG ассоциировано со снижением функциональной активности щитовидной железы. У больных СГ АТ-окЛПНП IgG выявляются значимо чаще.
4. Содержание гомоцистеина у больных СГ значимо выше у мужчин.

About the authors

A. R. Volkova

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: volkovaa@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

O. D. Dygun

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: volkovaa@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

O. V. Galkina

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: volkovaa@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

L. A. Belyakova

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: volkovaa@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

E. O. Bogdanova

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: volkovaa@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files