Key points of etiopathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease



Cite item

Full Text

Abstract

Based on the analysis of Russian and foreign literature sources, the definition of non-alcoholic fatty liver disease is given, modern data on the etiology, prevalence, risk factors for the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease are presented. Nonalcoholic fatty liver disease found in at least a quarter of the world’s population and the main target of this disease is the most able-bodied and economically active part of the population. These circumstances give this problem special medical, social and humanitarian significance. Two different pathomorphological states represent non-alcoholic fatty liver disease: nonalcoholic fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis, which, in turn, includes liver fibrosis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Non-alcoholic fatty liver disease is determined not only on the basis of the results of histological studies in the presence of steatosis in more than 5% of hepatocytes, but also in excess of proton density of more than 5.6% during proton magnetic resonance spectroscopy, or when performing selective magnetic resonance imaging with quantitative determination of fat and water. Modern data on the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease are presented. Attention is focused on such key mechanisms in the development of the disease as insulin resistance, lipotoxicy, oxidative stress, systemic aseptic inflammation, mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum, which served as the basis of the pathogenetic theory of «multi hit». The pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease plays an important role visceral adipose tissue, which also synthesized proinflammatory cytokines and adipokines, as well as the syndrome of excessive bacterial growth, due to the formation of endotoxemia and atherogenic dyslipidemia.

Full Text

Печень - это важнейший орган, который обеспечи- вает полноценную работу всего организма человека, по существу является фабрикой по производству новых субстанций и обезвреживанию токсических веществ. В результате воздействия различных вирус- ных, дисметаболических, алкогольных, токсических и других факторов зачастую развивается хроническая патология печени. По сведениям Всемирной орга- низации здравоохранения, за последние 20 лет на- блюдается неуклонный рост заболеваний печени как вирусной, так и невирусной этиологии, среди которых самым распространенным является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), встречающаяся приблизительно у 25% населения [25]. Особую со- циальную значимость проблеме придает тот факт, что основной мишенью данного заболевания становится наиболее трудоспособная и экономически активная часть населения. Данное обстоятельство неминуемо приводит к огромным финансовым, экономическим и гуманитарным потерям. НАЖБП представляет собой полиэтиологическое заболевание, характеризующееся избыточным на- коплением нейтрального жира (триглицеридов (ТГ) и свободных жирных кислот (СЖК)) внутри и вне гепатоцитов с развитием асептического воспаления и фиброза. Заболевание представлено двумя разными па- томорфологическими состояниями: неалкогольной жировой дистрофией печени и неалкогольным стеа- тогепатитом (НАСГ), включающим, в свою очередь, фиброз и цирроз печени, а также гепатоцеллюлярную карциному. НАЖБП определяется на основании результатов гистологического исследования при наличии стеатоза более чем в 5% гепатоцитов, либо при превышении протонной плотности более чем на 5,6% с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, либо с помощью селективной магнитно-резонансной томографии с количественным определением жира и воды [16]. Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые было сформулировано в 1980 г., когда в биоптатах печени пациентов, не употреблявших алкоголь в ге- патотоксичных дозах, отмечалась морфологическая картина алкогольного гепатита [19]. Многочисленные исследования подтверждают, что НАЖБП является мультисистемным заболеванием, коморбидным состоянием, при котором увеличивается ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 219 Обзоры риск сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. В совместных клинических рекоменда- циях по диагностике и лечению НАЖБП, изданных в 2016 г. Европейским обществом по изучению забо- леваний печени, Европейским обществом изучения диабета, а также Европейским обществом по изучению ожирения, подчеркивается необходимость скрининга сердечно-сосудистой патологии у пациентов, стра- дающих НАЖБП [16]. Множество авторов [1, 2, 4, 6] рассматривают НАЖБП как неотъемлемый компонент метаболического синдрома. Доказана связь НАЖБП с такими заболеваниями, как колоректальный рак, хрони- ческая болезнь почек, синдром обструктивного апноэ сна, поликистоз яичников, псориаз и др. [13, 15, 20, 21]. Выделяют первичные и вторичные факторы разви- тия и прогрессирования НАЖБП. К первичным факто- рам относят метаболический синдром, гиподинамию, висцеральное ожирение, сахарный диабет, дислипи- демию, синдром избыточного бактериального роста с эндотоксемией. К вторичным факторам относят прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, амиодарон), нарушение питания (не- рациональные диеты, голодание, злоупотребление углеводами, парентеральное питание), обменные заболевания (гемахроматоз, болезнь Вильсона, по- дагра), гипотиреоз, беременность, наследственный дефицит лизосомной кислой липазы и др. Важно по- нимать, что первичные и вторичные факторы НАЖБП могут присутствовать одновременно у одного и того же пациента, так же как НАЖБП и алкогольная болезнь печени могут сосуществовать у лиц с метаболически- ми факторами риска, которые употребляют чрезмер- ное количество алкоголя. НАЖБП на сегодняшний момент является не только самым распространенным хроническим заболева- нием печени [11, 17], но и занимает лидирующее место в структуре заболеваний внутренних органов в Российской Федерации [7]. Связано это прежде всего с настоящей эпидемией ожирения, малопод- вижным образом жизни современного человека, нерациональным питанием и несбалансированными диетами [12, 14]. Первое эпидемиологическое исследование НАЖБП в Российской Федерации - DIREG 1 (2007 г.) - показало, что распространенность НАЖБП среди амбулаторных пациентов врачей общей практики составляет 27%, при этом у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% - стеатогепатит, у 2,9% - цирроз печени. При анализе результатов были установлены значительные колебания распространенности НАЖБП у населения различных регионов России: от 19,6% у жителей южных регионов европейской части России до 31,6% у жителей Сибири [10]. Исследование DIREG 2, опубликованное спустя 7 лет, продемонстрировало рост данной патологии на 10,3%, кроме того, уве- личилась доля стеатогепатита в структуре НАЖБП с 17,1 до 24,4%, а число циррозов как исходов НАЖБП увеличилось на 5% [5]. Ключевыми механизмами в развитии НАЖБП яв- ляются инсулинорезистентность, липотоксичность, оксидативный стресс, дисфункция митохондрий и эндоплазматического ретикулума, а также системное асептическое воспаление. Вышеуказанные процессы послужили основой теории «множественных ударов» [24]. «Первый удар» формируется, когда на фоне инсулинорезистентности, избытка ТГ в печени, повы- шенного образования и окисления СЖК формируется стеатоз. «Множественный второй удар» состоит из усиления перекисного окисления липидов, оксида- тивного стресса с повышением продукции провос- палительных цитокинов, формированием системного воспаления и последующего фиброза. Инсулинорезистентность как важнейший фактор в развитии НАЖБП представляет собой нарушение количества и чувствительности рецепторов к инсулину в печени и инсулин-чувствительных тканях, главным образом жировой и мышечной. Снижение поглощения глюкозы гепатоцитами, миоцитами и адипоцитами приводит к снижению синтеза гликогена и ТГ в пе- чени и активации процессов гликолиза, липолиза и неогликогенеза. Вместе с тем не у всех пациентов, страдающих НАЖБП, обязательно присутствует инсу- линорезистентность, как, например, у лиц, в генотипе которых присутствуют мутации генов PNPLA3 [22], TM6SF2 [18] и др., что подтверждает генетическую предрасположенность к развитию данного заболе- вания. Увеличение циркуляции и окисления СЖК, кото- рое приводит к повреждению гепатоцитов, получило название феномена липотоксичности, играющего важную роль в трансформации НАЖДП в НАСГ [23]. Ведущая роль в липотоксичности отводится длинно- цепочечным насыщенным жирным кислотам, главным образом стеариновой и пальмитиновой, которые в норме переносятся в митохондрии, где подвергаются β-окислению, экскретируются в виде липопротеидов очень низкой плотности или сохраняются в виде ли- пидных капель. Одновременно с этими процессами осуществля- ются механизмы так называемого оксидативного стресса, при котором происходит истощение за- пасов митохондриальной аденозинтрифосфорной кислоты и перенос электронов на молекулу кислоро- да, а также образование его свободнорадикальных активных форм. Дальнейшему прогрессированию стеатоза способствует синтез гепатоцитами таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, интерлейкин 1-β и др., что в свою очередь активирует повреждение гепато- цитов, активацию звездчатых клеток Ито, матриксных металлопротеиназ и образование телец Мэллори. Активация звездчатых клеток, являющихся основны- ми продуцентами коллагена, приводит к изменению матрикса, нарушению равновесия между процессами фибролиза и фиброгенеза в пользу последнего. При НАЖБП происходит резкое снижение функции эндоплазматического ретикулума, сопровождающее- 220 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры ся накоплением анормальных полипептидов, актива- цией киназ и процессов апоптоза. В условиях стресса эндоплазматического ретикулума явление жировой дистрофии продолжает прогрессировать. В патогенезе НАЖБП немаловажная роль отводит- ся крупнейшему эндокринному органу человеческого организма - висцеральной жировой ткани, в которой также синтезируются провоспалительные цитокины и адипокины [9], главным образом лептин, адипо- нектин и резистин. Лептин воздействует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, а также участву- ет в контроле массы тела, воздействуя на снижение выработки нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Адипонектин является важным регулятором липидного и углеводного метаболизма, способ- ствует снижению уровня свободных жирных кислот, активирует их окисление, препятствует накоплению липидов и участвует в поддержании нормального соотношения липидных фракций, уровня липопроте- идов высокой плотности и ТГ. Адипонектин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, угнетает глюконеогенез в печени и снижает уровень глюкозы в крови, обладая, по сути, инсулиноподобным действием. Резистин, часто называемый «гормоном инсулинорезистентности», проявляет свое действие в повышении чувствительности гепатоцитов и снижении чувствительности периферических тканей к инсули- ну. В конечном счете синтез глюкозы гепатоцитами ускоряется, а активизации захвата и утилизации на периферии не происходит. В итоге развиваются ин- сулинорезистентность и снижение толерантности к глюкозе. При ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к действию лептина, что впоследствии приводит к гиперлептинемии. Также важным патогенетическим фактором разви- тия НАЖБП является качественное и количественное нарушение состава кишечной микрофлоры, синдром избыточного бактериального роста, главным образом за счет формирования эндотоксемии и атерогенной дислипидемии [8]. Такое тесное взаимодействие между кишечником и печенью получило название «ось кишечник - печень». При увеличении содержания патогенной и условно- патогенной флоры такие эндо- токсины, как липополисахарид, липтохойевая кислота и флагеллин, проникая через слизистую оболочку кишечника, попадают с портальным кровотоком в печень. Здесь они воздействуют на гепатоциты, звезд- чатые клетки Ито, ямочные клетки и клетки Купфера, способствуя развитию системного воспаления. Уча- стие микробиоты в холестериновом обмене сводится к влиянию на поступление экзогенного холестерина, биотрансформацию производных холестерола, а так- же на энтерогепатическую циркуляцию желчных кис- лот [3]. Усиленная деконъюгация связанных желчных кислот с образованием их токсичных солей приводит к нарушению микроциркуляции в стенке кишечника и увеличению всасывания, а также поступления в печень желчных кислот. Нарушенная энтерогепатическая циркуляция желчных кислот приводит к развитию синдрома мальабсорбции, при котором активируются процессы брожения, гниения, нарушается моторика кишечника и билиарной системы, что в конечном итоге способствует усугублению нарушений микрофлоры кишечника. Экскреция желчных кислот с фекалиями нарушается, в связи с чем холестерин остается в кро- ви и гепатоцитах, что приводит к усугублению наруше- ний липидного обмена и жировой дистрофии печени. В целом, несмотря на огромную массу накоплен- ных знаний по этиологии и патогенезу НАЖБП, многое еще до сих пор остается неизученным.
×

References

  1. Буеверов, А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. - 2009. - № 1. - С. 3-9.
  2. Буеверов, А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного сеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Тер. арх. - 2007. - № 8. - С. 88-92.
  3. Джулай, Г.С. Микробиота желудочно-кишечного тракта в развитии неалкогольной жировой болезни печени (обзор литературы) / Г.С. Джулай, С.В. Щелоченков // Верхневолжский мед. журн. - 2015. - Т. 14, № 3 - С. 36-41.
  4. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепа- тол., колопроктол. - 2016. - № 2. - С. 24-42.
  5. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин [и др.] // Росс. журн. гастроэн- терол., гепатол., колопроктол. - 2015. - № 6. - С. 31-41.
  6. Корнеева, О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева [и др.] // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. - 2005. - № 4. - С. 21-24.
  7. Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) / Л.Б. Лазебник [и др.] // Эксп. и клин. гастроэнтерол. - 2017. - № 138 (2). - С. 22-37.
  8. Маевская, Е.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и хронический запор: случайность или очевидная ассоциация в практике терапевта / Е.А. Маевская, Ю.А. Кучерявый, И.В. Маев // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2015. - № 1. - С. 27-36.
  9. Стаценко, М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как парадигма коморбидности / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, М.А. Косивцова. - М.: Синапс, 2018. - 128 с.
  10. Цуканов, В.В. Hеалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распространен- ность и факторы риска) / В.В. Цуканов [и др.] // Врач. - 2010. - № 9. - С. 1-4.
  11. Aithal, G.P. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / G.P. Aithal, K. Das, A. Chowdhury // Gl. epidemiology: Diseases and clinical methodology. 2nd ed. Wiley-Blackwell. - 2014. - P. 357-372.
  12. Angulo, P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 1221-1231.
  13. Armstrong, M.J. Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease / M.J. Armstrong [et al.] // Hepatology. - 2014. - № 59. - P. 1174-1197.
  14. Björnsson, E. The clinical aspects of non-alcoholic fatty liver disease / E. Björnsson // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2008. - Vol. 54. - P. 7-18.
  15. Byrne, C.D. NAFLD: a multisystem disease / C.D. Byrne, G. Targher // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62. - P. 47-64.
  16. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guideline for the management of non-alcoholic liver disease. European Association for the Study of the Liver (EASL) and European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) // Diabetologia. - 2016. - № 59. - P. 1121-1140.
  17. Gonciarz, Z. Randomized placebo-controlled double-blind trial on «essential» phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes / Z. Gonciarz [et al.] // Med. Chir. Digest. - 1988. - Vol. 17. - P. 61-85.
  18. Kozlitina, J. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / J. Kozlitina [et al.] // Nature Genetics. - 2014. - Vol. 46, № 4. - P. 352-356.
  19. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 1980. - Vol. 55. - P. 434-438.
  20. Musso, G. Association of obstructive sleep apnoea with the presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease. A systematic review and meta-analysis / G. Musso [et al.] // Obes. Rev. - 2013. - Vol. 14. - P. 417-431.
  21. Musso, G. Associations of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta- analysis / G. Musso [et al.] // PLoS Med. - 2014. - Vol. 11. - e1001680.
  22. Sevastianova, K. Genetic variation in PNP-LA3 (adiponutrin) confers sensitivity to weight loss-induced decrease in liver fat in humans / K. Sevastianova [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2011. - Vol. 94, № 1. - P. 104-111.
  23. Tilg, H. Cytokines in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis / H. Tilg, A. Mae Diehl // J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 20. - P. 1467-1476.
  24. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis / H. Tilg, A.R. Moschen // Hepatology - 2010. - Vol. 52, № 5. - P. 1836-1846.
  25. Younossi, Z.M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z.M. Younossi [et al.] // Hepatology. - 2016. - № 64. - P. 73-84.

Copyright (c) 2019 Zhirkov I.I., Gordienko A.V., Serdyukov D.Y., Dorokhov G.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies