Experience in the use of angiotensin receptor neprilysin inhibition in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Введение. В настоящий момент хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуются высокой распространенностью, коморбидностью и летальностью, в связи с чем представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. Распростра- ненность ХСН среди лиц моложе 60 лет составляет от 1,8 до 2% взрослой популяции, а среди лиц старше 65 лет может составлять уже от 6 до 10%. [3]. Распростра- ненность ХОБЛ во взрослой популяции составляет в среднем 10-12%. При этом заболеваемость увели- чивается с возрастом - от 2,6% в возрастной группе от 18 до 34 лет, до 12,5 % у пациентов в возрасте 75 лет и старше [1, 4]. Распространенность ХОБЛ у пациентов, страда- ющих ХСН, составляет от 10 до 50%, причем у паци- ентов с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка цифры выше, чем со сниженной ФВ [2]. Это обусловлено тем, что пациенты с сохраненной ФВ старше и имеют большее количество коморбидных заболеваний. С другой стороны, распространенность ХСН среди пациентов с ХОБЛ составляет в среднем 10-20%, хотя De Miguel J., Chancafe J., Jiménez R. [5] указывают на более высокий процент - 50%. Основной задачей лечения обеих патологий явля- ется предупреждение прогрессирования заболева- ния, облегчение симптомов, улучшение переносимо- сти физической нагрузки, улучшение качества жизни; ас точки зрения долгосрочных перспектив - предот- вращение прогрессирования заболевания, профи- лактика и лечение обострений, снижение смертности. Цель исследования. Оценить эффективность применения ангиотензиновых рецепторов ингибитора неприлизина (валсартан/сакубитрил) в дополнение к стандартной терапии у коморбидных пациентов, стра- дающих хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких. Материалы и методы. Обследованы 103 паци- ента, страдающих ХОБЛ и ХСН. Все обследованные больные методом случайной выборки были разделены на две группы. В первую группу вошло 50 пациентов в возрасте 72±7,8 лет, во вторую - 53 пациента в воз- расте 68±6,6 лет. У пациентов 1-й группы встречались следующие сопутствующие заболевания: у 9 в анамнезе - инфаркт миокарда, у 12 - сахарный диабет 2-го типа, контро- лируемый приемом сахароснижающих препаратов, 76 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования у 26 - артериальная гипертензия, у 19 - фибрилля- ция предсердий (10 случаев - постоянная форма, 9 - пароксизмальная форма). Для контроля частоты сердечных сокращений в случае постоянной формы фибрилляции предсердий применяются дигоксин, селективные БАБ, кордарон; с целью восстановления синусового ритма - кордарон с последующим при- емом верапамила или селективных БАБ. У 31 пациента диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), преобладали пациенты со 2-м функциональным клас- сом (ФК) стенокардии напряжения. Распределение по ФК ХСН: 1-й ФК - 7 пациентов, 2-й ФК - 19 пациентов, 3-й ФК - 24 пациента. 22 (54%) больных 1-й группы имели II стадию ХОБЛ, I стадия регистрировалась у 9 (18%) больных, III стадия - у 14 (28%) больных. 38 (76%) пациентов 1-й группы курили в среднем 36 лет. Индекс курения (пачко-лет) составил 35,4 у. е. [30, 42]. Индекс коморбидности Charlson составил 6 у. е. [5, 7]. У пациентов 2-й группы встречались следующие сопутствующие заболевания: у 15 в анамнезе - ин- фаркт миокарда, у 17 - сахарный диабет 2-го типа, контролируемый приемом сахароснижающих препа- ратов, у 34 -артериальная гипертензия, у 32 - фибрил- ляция предсердий (18 случаев - постоянная форма, 14 случаев - пароксизмальная форма). У 36 пациентов диагностирована ИБС, преобладали пациенты со 2-м ФК стенокардии напряжения. Распределение по ФК ХСН: 1-й ФК - 6 пациентов, 2-й ФК - 18 пациентов, 3-й ФК - 29 пациентов. 33 (62,3%) пациента 2-й группы имели II стадию ХОБЛ, I стадия регистрировалась у 8 (15,1%), III стадия - у 12 (22,6%) больных. 38 (71,6%) пациентов 2-й группы курили в среднем 33 года. Индекс курения составил 34,2 у. е. [31, 40]. Индекс коморбидности Charlson также оставался высоким и составил 6 у. е. [5, 8]. В дальнейшем по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) обе группы были разделены еще на 2 подгруп- пы: с сохранённой ФВ ЛЖ (более 50%) и со сниженной ФВ ЛЖ (менее 40%). Таким образом, в 1-й группе было 39 пациентов с сохранённой ФВ ЛЖ и 11 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ, во 2-й группе - 36 и 17 пациентов соответственно. Все пациенты, включенные в исследование, про- ходили обследование исходно на момент включения в исследование и через 6 месяцев. Пациентам выполня- лось комплексное обследование, а именно сбор и ана- лиз жалоб, физикальный осмотр, общеклинический анализ крови, мочи, развернутый биохимический ана- лиз крови, определение N-терминального мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), регистра- ция электрокардиограммы, проведение рентгеногра- фии органов грудной клетки, ЭхоКГ, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), проведение пробы 6-минутной ходьбы. Оценивались индексы Charlson, массы тела, обструкции дыхательных путей, одышки и работоспособности (Body mass index, airflow Ob- struction, Dyspnoea and Exercise capacity - BODE), суммарной оценки коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation - SCORE), результаты шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН [3] и опросника для больных, страдающих заболевания- ми органов дыхания, госпиталя Святого Георгия (St. George´s Respiratory Questionnaire - SGRQ) [4]. При поступлении в стационар для коррекции про- явлений ХСН больным 1-й группы назначался вал- сартан, мочегонные (торасемид, гидрохлортиазид), блокатор минералокортикоидных рецепторов - эпле- ренон в терапевтических дозировках; пациентам 2-й группы также назначались мочегонные (торасемид, гидрохлортиазид), эплеренон в сопоставимых с 1-й группой дозировках, вместо валсартана был назначен препарат валсартан+сакубитрил в дозировке 50 мг 2 раза в сутки. Стартовая доза препарата составляла 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели). В случае нормальной переносимости и отсутствии тенденции к гипотензии проводилась коррекция до- зировки до 100 мг 2 раза в сутки. Также пациентам назначались кардиоселективные β-адреноблокаторы (БАБ). Заметим, что в последние годы произошел пересмотр традиционных представлений о месте и роли БАБ при ХОБЛ. В настоящий момент кардиосе- лективные БАБ (бисопролол, метопролол) успешно применяются у коморбидных больных ХСН и ХОБЛ. В нашем исследовании пациентам назначался бисо- пролол в терапевтической дозировке под контролем симптомов ХОБЛ (диспноэ, снижение толерантности к физическим нагрузкам, кашель). Для лечения ХОБЛ отдавалось предпочтение к использованию комби- нации длительно действующих антихолинергиков и длительно действующих β2-агонистов. Результаты и их обсуждение. В 1-й группе досто- верных отличий в динамике уровня NT-proBNP не вы- явлено. При оценке данного показателя внутри группы у пациентов с ФВ >40 и <40% достоверных отличий также не выявлено. Во 2-й группе спустя 6 месяцев отмеча- лась достоверно значимая положительная динамика уровня NT-proBNP. При оценке данного показателя в подгруппе с ФВ >40% достоверность отличий также была значимая (р<0,05). В подгруппе с ФВ <40% отме- чалась более выраженная положительная динамика в виде уменьшения значения NT-proBNP на 40% (рис. 1). Можно предположить, что проводимая терапия у па- циентов 2-й группы оказывала большее влияние на пациентов с менее благоприятным прогнозом. Проба 6-минутной ходьбы продемонстрировала через 6 месяцев положительную динамику. В обеих группах зарегистрирован статистически значимый прирост проходимой дистанции (р<0,05), рисунок 2. В обеих группах отмечалось уменьшение коли- чества баллов по ШОКС. Так, в 1-й группе среднее значение через 6 месяцев составило 6 у. е., во второй - 5 у. е. В среднем на фоне лечения в обеих группах отмечалось уменьшение количества набранных бал- лов на 1 у. е. Проводимая терапия у пациентов 1-й группы практически никак не влияла на основные эхокардио- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 77 Клинические исследования Рис. 1. Динамика уровня NT-proBNP, пг/мл Рис. 2. Результаты пробы 6-минутной ходьбы на момент включения в исследование и через 6 месяцев графические показатели, не было зафиксировано достоверных изменений в какую-либо сторону. У пациентов 2-й группы наблюдалась другая картина. Отмечалась положительная динамика в виде умень- шения размеров ЛЖ, повышения ФВ в среднем на 4%, уменьшения размеров ЛП и снижения давления в ЛА. Данный результат свидетельствует о преимуществе проводимой терапии ангиотензиновых рецепторов неприлизин ингибитора (АРНИ) у пациентов 2-й груп- пы (табл. 1). Результаты ФВД в динамике достоверных отличий в обеих группах не имели. Ни в одной из групп величины жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и объема форси- рованного выдоха за 1 с (ОФВ1) не достигли нормаль- ных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легко- го у обследуемых пациентов. В 1-й группе, несмотря на уменьшение влияния на общую картину средних показателей блоков «симптомы», «активность» и «вли- яние болезни» опросника госпиталя Святого Георгия, отмечалось незначительное повышение среднего значения общего показателя, что говорит о негатив- ной тенденции у пациентов данной группы (табл. 2). Во 2-й группе отмечалось статистически значимое 78 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Таблица 1 ЭхоКГ-показатели обследуемых лиц на момент включения в исследование и через 6 месяцев, Ме [LQ; HQ] Показатель 1-я группа р 2-я группа р Показатель начало исследования через 6 месяцев р начало исследования через 6 месяцев р КДР ЛЖ, см 5,5 [5, 1; 6] 5,5 [5, 1; 5, 9] 1-2>0,05 5,8 [5, 3; 6, 6] 5,6 [5, 2; 6, 2] 3-4˂0,05 КСР ЛЖ, см 4 [3, 7; 4, 4] 4 [3, 7; 4, 4] 1-2>0,05 4,4 [3, 7; 5, 4] 4,2 [3, 6; 5] 3-4˂0,05 ФВ ЛЖ, % 49 [42; 51] 49 [42, 5; 54] 1-2>0,05 46,5 [37, 5; 53] 50,5 [42, 5;54] 3-4˂0,05 ТЗС ЛЖ, диаст см 1,2 [1, 1; 1, 3] 1,2 [1, 1; 1, 3] 1-2>0,05 1,1 [1; 1, 2] 1,1 [1; 1, 2] 3-4>0,05 ТМЖП ЛЖ, см 1,2 [1; 1, 3] 1,2 [1, 1; 1, 3] 1-2>0,05 1,1 [1; 1, 2] 1,1 [1; 1, 2] 3-4>0,05 ЛП, см 4,6 [4; 5] 4,6 [4; 5] 1-2˂0,05 4,6 [4, 2; 5, 5] 4,5 [4, 1; 5, 2] 3-4˂0,05 ПЖ, см 3 [2, 9; 3, 5] 3,1 [2, 9; 3, 5] 1-2˂0,05 3,2 [2, 9; 3, 7] 3,2 [3; 3, 6] 3-4>0,05 ПП, см 4,4 [4; 4, 8] 4,4 [4; 4, 9] 1-2>0,05 4,5 [4, 2; 5, 2] 4,5 [4, 2; 5, 2] 3-4>0,05 ДЛА, мм рт. ст. 40 [36; 47] 40 [35; 45] 1-2˂0,05 45 [38, 5; 46] 35 [30; 40] 3-4˂0,05 Примечание: КДР - конечный диастолический размер; КСР - конечный систолический размер; ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; ЛП - левое предсердие; ПЖ - правый желудочек; ПП - правое предсердие; ДЛА - давление в легочной артерии. Таблица 2 Динамика показателей опросника госпиталя Святого Георгия обследуемых пациентов на момент включения в исследование и через 6 месяцев, балл (Ме [LQ; HQ]) Показатель 1-я группа р 2-я группа р Показатель начало исследования через 6 месяцев р начало исследования через 6 месяцев р Симптомы 72,5 [64, 2; 74, 6] 71,7 [60, 7; 77, 2] 1-2>0,05 68,1 [62; 74, 3] 66,4 [60, 7;70, 2] 3-4˂0,05 Активность 12,6 [12, 5; 12, 6] 12,5 [12, 5; 12, 6] 1-2>0,05 12,6 [12, 2; 12, 6] 12,5 [12, 1;12, 6] 3-4˂0,05 Влияние болезни 23,6 [21, 6; 24, 9] 23,5 [22, 3; 24, 9] 1-2>0,05 24 [22, 7; 22, 9] 24 [22, 8;24, 5] 3-4>0,05 Общий показатель 27,8 [26, 9; 29, 1] 28,1 [26, 9; 29, 1] 1-2>0,05 27,8 [26, 4; 29] 27 [26, 2;28, 3] 3-4˂0,05 снижение влияния блоков «симптомы» и «активность» и, как следствие, снижение общего показателя. Таким образом, можно говорить об интегральном улучшении качества жизни со стороны бронхолегочной системы у пациентов 2-й группы. У пациентов 1-й группы отсутствовала динамика почти по всем показателям опросника EQ-5D-5L (табл. 3). Отмечалось незначительное увеличение по- казателя ВАШ, однако, несмотря на статистическую достоверность, говорить о значимом клиническом улучшении не представляется возможным. У пациен- тов 2-й группы отмечалась положительная динамика по таким пунктам, как «подвижность», «привычная повседневная деятельность» и ВАШ. Полученные резуль- таты подтверждают предыдущие этапы наблюдения. У пациентов данной группы отмечается положительная лабораторная динамика в виде уменьшения уровня NT-proBNP, значительного прироста ФВ ЛЖ, снижения давления в ЛА, что в итоге улучшает самочувствие больного, повышает толерантность к переносимым физическим нагрузкам и, как следствие, отражается в результатах опросника, касающихся активности пациента. На момент включения в исследование медиана индекса BODE у пациентов 1-й группы составила 4 у. е., через 6 месяцев - 3 у. е. (р<0,05), во 2-й группе Динамика показателей опросника качества жизни (EQ-5D-5L) обследуемых пациентов на момент включения в исследование и через 6 месяцев, балл (Ме±SD) Таблица 3 Показатель 1-я группа р 2-я группа р Показатель начало исследования через 6 месяцев р начало исследования через 6 месяцев р Подвижность 2±0,76 2±0,82 1-2>0,05 3±0,82 2±0,65 3-4˂0,05 Уход за собой 1±0,45 1±0,54 1-2>0,05 1±0,42 1±0,39 3-4>0,05 Привычная повседневная деятельность 2±0,72 2±0,82 1-2>0,05 3±0,78 2±0,66 3-4˂0,05 Боль/дискомфорт 1±0,71 2±0,63 1-2>0,05 2±0,8 2±0,65 3-4>0,05 Тревога/депрессия 1±0,54 1±0,64 1-2>0,05 1±0,69 1±0,58 3-4>0,05 ВАШ 45±7,79 46±7,55 1-2<0,05 42±7,56 50±7,15 3-4˂0,05 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 79 Клинические исследования - 3 и 3 у. е. соответственно (р<0,05). При анализе со- ставляющих данного индекса, влияющих на итоговое значение, почти полностью отсутствовала динамика по ОФВ1 и шкале одышки. При этом отмечалась по- ложительная динамика пробы 6-минутной ходьбы, а параметр «масса тела» практически никак не влиял на исход. Таким образом, положительная динамика может быть объяснена в наибольшей степени дина- микой пробы 6-минутной ходьбы. Заключение. Замена в комплексной терапии больных ХСН и ХОБЛ блокаторов рецепторов к ангио- тензину (валсартан) на АРНИ валсартан/сакубитрил показала значимо лучшие результаты. Отмечалось более выраженное уменьшение уровня NT-proBNP, особенно у пациентов с ФВ <40%, что говорит о воз- действии на патогенетические механизмы, связанные с формированием и прогрессированием ХСН. Поло- жительный эффект терапии подтверждался уверен- ным приростом ФВ у данной когорты больных, что в значительной степени влияет на повышение толерант- ности к физической нагрузке и улучшение качества жизни. Уменьшение полости ЛП и снижение давления в ЛА говорит о регрессе не только левожелудочковой, но и правожелудочковой недостаточности, что косвен- но свидетельствует о влиянии на патогенетические механизмы формирования ХСН при ХОБЛ. Улучшение качества жизни у пациентов 2-й группы на основании положительной динамики блоков «симптомы», «активность» опросника SGRQ и «подвижность», «привычная повседневная деятельность» и ВАШ опросника EQ- 5D-5L также показывает преимущество применения валсартана/сакубитрила и повышает приверженность пациентов к назначенной терапии. Несмотря на то, что использование комбинации валсартан/сакубитрил не было изучено в отношении больных, страдающих ХОБЛ, в больших рандомизиро- ванных исследованиях, исследование, проведенное нами, свидетельствует о преимуществе использо- вания АРНИ в комплексной терапии коморбидных больных, страдающих ХСН и ХОБЛ.

About the authors

O A Kalimulin

Email: vmeda-nio@mil.ru

A V Koltsov

Email: vmeda-nio@mil.ru

V V Tyrenko

Email: vmeda-nio@mil.ru

S G Bologov

Email: vmeda-nio@mil.ru

V I Odin

Email: vmeda-nio@mil.ru

E N Tsygan

Email: vmeda-nio@mil.ru

References

Supplementary files