Program extracorporeal photophoresis in complex treatment of psoriatic arthritis
- Authors: Manuilov AS1, Belskykh AN1, Bardakov SN1, Apchel AV1, Tishko VV1, Zakharov MV1, Sokolov AA1, Ryabova TS1, Sherbakov EV1, Volkov KY.1, Kudryavtsev IV1, Serebriakova MK1, Trulev AS1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 22, No 1 (2020)
- Pages: 95-99
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/25975
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma25975
- ID: 25975
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение. Псориаз (ПС) является одним из наи- более распространенных дерматозов, частота его в мировой популяции составляет около 3% [15]. Псо- риаз и псориатический артрит (ПсА) - системные и генетически детермированные нозоологии мульти- факториального происхождения, характеризующиеся клеточными иммунными нарушениями с поражением кожного покрова и опорно-двигательного аппарата [13]. Псориатический артрит является медико-социаль- ной проблемой общества, так как поражает молодую и средневозрастную группу населения и без своев- ременно оказанной медицинской помощи, приводит к нарушению трудоспособности, а также требует до- рогостоящего лечения и длительной реабилитации [2]. Обычно ПсА развивается как осложнение ПС, но иногда и до псориатического поражения кожи [1]. В последнее десятилетие прослеживается тен- денция к распространенности ПсА среди взрослого населения в нашей стране. Согласно последним статистическим данным, в 2018 г. первичная заболеваемость ПсА в Российской Федерации составила 3,4%, а доля ПсА в общей заболеваемости - 5,6% [3]. Псориатический артрит характеризуется нарушения- ми преимущественно Т-клеточного звена иммунитета, а именно стимуляцией Т-лимфоцитов чужеродными антигенами с активацией макрофагов посредством синтеза провоспалительных цитокинов и медиато- ров, запускающих аутоиммунный каскад развития и прогрессирования заболевания с формированием эрозивных изменений суставных поверхностей, резорбцией костной ткани, энтезитов и спондилоар- тритов [11]. Основными симптомами ПсА являются интенсив- ная боль и отек пораженных суставов, выраженная утренняя скованность, стойко нарушающие трудо- способность пациентов [10]. Ранняя диагностика по- зволяет быстро начать патогенетическое лечение, что улучшает клинические результаты, снижает тяжесть заболевания и степень повреждения суставов. За- держка в назначение базисной противоревматической терапии даже на короткий срок времени, увеличивает ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 95 Клинические исследования риск развития эрозий суставов с формированием их функциональной недостаточности [9]. В современной ревматологии принята стратегия ведения пациентов, страдающих ПсА, - «Лечение до достижения цели» (Treat-to-target - T2T), направ- ленная на достижение ремиссии или минимальной активности заболевания, которая включает в себя: купирование воспалительного процесса в суставах и энтезисах; замедление рентгенологического прогрес- сирования; уменьшение площади кожных проявлений псориаза; снижение риска коморбидных состояний и повышение качества жизни пациентов [21]. В настоящее время все современные методы ле- чения ПсА направлены на блокирование активации Т-клеточного звена иммунитета. Для этого активно применяются иммуносупресанты (цитостатики, глюкортикортикостроиды) и генно-инженерные био- логические препараты. Однако все эти средства не лишены недостатков в виде побочных эффектов и осложнений. Эти аспекты содействуют поиску и раз- витию новых высокотехнологичных методик лечения, связанных с селективной обработкой клеток крови. Наше внимание привлекла методика экстракор- порального фотофереза (ЭКФ), которая характери- зуется высоким профилем безопасности. Экстра- корпоральный фотоферез активно применяется в комплексном лечении системной склеродермии [16], ревматоидного артрита [14], псориаза [4], атопиче- ского дерматита [25], болезни Крона [19], Т-клеточной лимфомы кожи [12], отторжения трансплантата сердца [8], легких [18], почек [17], острой и хрони- ческой «реакции трансплантант против хозяина» [7, 22]. ЭКФ снижает реактивность иммунной системы, способствуя формированию иммунологической то- лерантности к собственным тканям [6]. Эти эффекты способствуют иммунной целостности как клеточного, так и гуморального ответа на внешнее воздействие [5]. Данные литературы об эффективности этой ме- тодики в лечении ПсА являются немногочисленными и требуют дальнейший исследований. Цель исследования. Изучение эффективности ЭКФ в комплексном лечении ПсА. Материалы и методы. Обследованы 40 пациен- тов (табл. 1) с достоверным диагнозом ПсА согласно критериям CASPAR, 2006 [20]. Критериями включения в исследование являлись: достоверный диагноз ПсА, 2-3-я степень активности заболевания, добровольное письменное информированное согласие пациента на проведение исследования. Критериями исключения были: ПсА без признаков активности, наличие острых инфекционных и паразитарных заболеваний, сопут- ствующие онкологические заболевания, беремен- ность и лактация. Пациентам основной группы (ОГ) назначен ЭКФ в программном режиме (2 процедуры в 2,5-3 месяца на протяжении 1 года) и метотрексат (МТ) 10-25 мг в неделю, пациенты контрольной группы (КГ) получали монотерапию МТ по 10-25 мг в неделю. Клиническую эффективность ЭКФ оценивали по ди- намике показателей суставного синдрома (количество болезненных и припухших суставов, продолжительно- сти утренней скованности, интенсивности боли по ви- зуально-аналоговой шкале (ВАШ)) и клинико-лабора- Клинико-анамнестические показатели обследованных пациентов, абс. (%), М±m Таблица 1 Показатель ОГ, n=20 КГ, n=20 р= Мужчины 15 (75) 16 (80) 0,19 Женщины 5 (25) 4 (20) 0,28 Возраст, лет 38,4±8,9 36,2±6,3 0,69 Стаж псориаза, лет 19,6±11,7 17,3±9,7 0,78 Стаж артрита, лет 7,5±3,7 6,8±2,5 0,6 Стадия псориаза: прогрессирующая стационарная 8 (40) 12 (60) 6 (30) 14 (70) 0,5 0,65 Активность болезни: 2-я степень 3-я степень 10 (50) 10 (50) 12 (60) 8 (40) 0,8 0,81 ФК: II III 12 (60) 8 (40) 14 (70) 6 (30) 0,44 0,58 Олигоартрит 0 2(10) 0,1 Полиартрит 20 (100) 18 (90) 0,14 Спондилоартрит 6 (30) 7 (35) 0,7 Сакроилеит 3 (15) 2 (10) 0,7 Системные проявления 13 (65) 11 (55) 0,3 Примечание: ФК - функциональный класс 96 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования торному индексу DAPSA (индекс активности ПсА) [33], который включает в себя оценку числа болезненных суставов (ЧБС) из 68 и числа припухших суставов (ЧПС) из 66, общую оценку активности заболевания паци- ентом (ОЗП) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), уровень С-реактивного белка (СРБ). Расчет индекса DAPSA произведен по формуле: DAPSA = ЧПС (из 66) + ЧБС (из 68) + ОЗП (0-10 см, ВАШ) + ОБП (0-10 см, ВАШ) + CРБ (мг/дл). Градации активности: ремиссия ≤ 4 балла, низкая активность ≤ 14 баллов, умеренная ак- тивность ≤ 28 баллов, высокая активность > 28 баллов. Для оценки иммунологических эффектов методики исследовались высокомолекулярные, среднемо- лекулярные и низкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Методика выполнения ЭКФ. Выделение лимфоцитов из сосудистого русла осуществляли клеточным сепаратором «Spectra Optia» фирмы «Terumo BTL» (Соединенные Штаты Америки) по протоколу, утверж- денному Американским обществом афереза (ASFA), с контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов перед выполнением каждой процедуры цитафереза с обработкой от 0,6 до 2 объемов циркулирующей крови. За одну процедуру цитафереза получали от 100 до 150 мл клеточного концентрата, состоящего из лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов, к которому до- бавляли физиологический раствор, до общего объема 250-300 мл. Приготовленную клеточную суспензию обрабатывали ультрафиолетовыми лучами «спектра А» при испускаемой длине волн 315-400 нм на аппара- те «Macogenic G2» фирмы «Macopharma» (Франция). В качестве фотосенсибилизирующего вещества при- меняли раствор 8-метоксипсоралена в дозе 200-330 нг/кг, добавляя его к полученной клеточной суспензии, находящейся в специальном полипропиленовом контейнере, проницаемом для ультрафиолета и вы- держивали 15-20 мин в темном помещении. Затем обрабатывали клеточную суспензию в аппарате для фотофереза, при этом время облучения составляло от 10 до 15 мин, а общая доза экспозиции 2 Дж/см2, после чего проводили реинфузию клеточной массы. Схемы применения процедур ЭКФ. На основании рекомендаций ASFA от 2016 года, определены схемы и показания для выполнения операций ЭКФ [24]. Схема комплексного лечения с программным применением ЭКФ состояла из 2-х процедур через день с интерва- лом 2,5-3 месяца в течение года. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ «Statistica 10.0 for Windows». Для оценки характера распределе- ния в совокупности по выборочным данным использо- вали критерий Колмогорова - Смирнова. Полученные количественные признаки представлены в виде М±m (где М - среднее значение признака, m - стандартная ошибка среднего), для неправильного распределения - медиана (Ме) и интерквартильный размах (ИР). Ка- чественные признаки представлены как абсолютное количество и процент от общего числа. Сравнения совокупностей с нормальным рас- пределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокуп- ностей, отличающихся от нормального распределе- ния, использовали непараметрические методы. Для сопоставления двух несвязанных групп применяли критерий Манна - Уитни. Сравнение качественных признаков проводилось с использованием таблиц сопряжённости 2×2 по критерию χ2 Пирсона с поправкой Йетса и точному критерию Фишера. Результаты и их обсуждение. Статистически значимых различий показателей суставного синдро- ма, индекса активности заболевания, иммунологи- ческих показателей и маркеров воспаления между исследуемыми группами пациентов до лечения не выявлено (табл. 2, 3). Установлено, что процедуры ЭКФ в комбинации с базисной противоревматической терапией МТ оказывают существенное влияние на купирование су- ставного синдрома и активности заболевания. Также уменьшается количество болезненных и припухших суставов, утренняя скованность, интенсивность бо- левого синдрома по ВАШ, клинико-лабораторный индекс DAPSA (табл. 4). Достоверно значимое снижение уровня всех видов ЦИК, маркеров воспаления (СОЭ, СРБ) подтверж- дает, что ЭКФ в сочетании с базисной терапией МТ обладает более выраженным противоспалительным эффектом в сравнении с монотерапией МТ (табл. 5). Заключение. Включение ЭКФ в комплексное ле- чение ПсА, приводит к положительному клиническому эффекту у всех пациентов, включенных в исследова- ние. Данный факт подтверждается уменьшением тя- жести суставного синдрома и снижением активности заболевания. Следовательно, программный ЭКФ ока- зывает выраженный иммуномодулирующий эффект, Таблица 2 Суставной синдром у пациентов, страдающих ПсА, до лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Утренняя скованность, мин 90 (90; 180) 80 (80; 140) 0,47 Количество болезненных суставов 10 (8; 18) 9 (8; 12) 0,62 Количество припухших суставов 6 (4; 8) 7 (5; 9) 0,33 Общая оценка боли по ВАШ, мм 5 (4; 8) 5 (4; 6) 0,75 Активность по DAPSA, балл 35,8±8,5 33,6±10,9 0,17 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 97 Клинические исследования Таблица 3 Иммунологические показатели и маркеры воспаления у пациентов, страдающих ПсА, до лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Низкомолекулярные ЦИК, ед. 562 (320-656) 540 (298-632) 0,07 Среднемолекулярные ЦИК, ед. 282 (204-310) 295 (221-337) 0,09 Высокомолекулярные ЦИК, ед. 139 (127-171) 145 (134-198) 0,06 СРБ, мг/л 34,6±10,4 32,17±9,2 0,1 СОЭ, мм/ч 30,2±9,5 32,7 ±10,1 0,14 Примечание: СОЭ - скорость оседания эритроцитов. Таблица 4 Суставной синдром у пациентов, страдающих ПсА, после лечения М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Утренняя скованность, мин 30 (15; 40) 45 (45; 90) 0,04 Количество болезненных суставов 3 (2; 4) 6 (4; 9) 0,001 Количество припухших суставов 1 (0; 2) 2 (0; 4) 0,02 Общая оценка боли по ВАШ, мм 2 (1; 3) 5 (3; 6) 0,007 Активность по DAPSA, балл 8,2±4,6 19,8±7,4 0,05 Таблица 5 Иммунологические показатели и маркеры воспаления у пациентов, страдающих ПсА, после лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Низкомолекулярные ЦИК, ед. 215 (107-347) 343 (263-501) 0,03 Среднемолекулярные ЦИК, ед. 84 (56-108) 139 (118-192) 0,05 Высокомолекулярные ЦИК, ед. 25 (17-56) 87 (94-131) 0,01 СРБ, мг/л 10,6±3,4 22,6±5,9 0,003 СОЭ, мм/ч 9,2±1,7 19,9±4,5 0,02 снижает иммунологическую активность и может быть рекомендован больным ПсА с высокой активностью.About the authors
A S Manuilov
Email: vmeda-nio@mil.ru
A N Belskykh
Email: vmeda-nio@mil.ru
S N Bardakov
Email: vmeda-nio@mil.ru
A V Apchel
Email: vmeda-nio@mil.ru
V V Tishko
Email: vmeda-nio@mil.ru
M V Zakharov
Email: vmeda-nio@mil.ru
A A Sokolov
Email: vmeda-nio@mil.ru
T S Ryabova
Email: vmeda-nio@mil.ru
E V Sherbakov
Email: vmeda-nio@mil.ru
K Yu Volkov
Email: vmeda-nio@mil.ru
I V Kudryavtsev
Email: vmeda-nio@mil.ru
M K Serebriakova
Email: vmeda-nio@mil.ru
A S Trulev
Email: vmeda-nio@mil.ru
References
- Барило, А.А. Сравнительная клинико-иммунологическая и генетическая характеристика псориаза и псориатического артрита: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.А. Барило. - Красноярск, 2016. - 24 с.
- Коротаева, Т.В. Псориатический артрит. Клинические рекомендации по диагностике и лечению / Т.В. Коротаева [и др.] // Совр. ревм. - 2018. - Т. 12, № 2. - С. 22-35.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Заболеваемость всего населения России в 2018 году. Статистические материалы. - М., 2019. - 210 с.
- Якубовская, Е.С. Экстракорпоральная фотохимиотерапия при псориазе и псориатическом артрите / Е.С. Якубовская [и др.] // Альм. клин. мед. - 2016. - Т. 44, № 1. - С. 18-27.
- Adamski, J. Extracorporeal photopheresis for the treatment of autoimmune diseases / J. Adamski [et al.] // Trans. Apher. Sci. - 2015. - Vol. 52, № 2. - P. 171-82.
- Alfred, A. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK photopheresis society / A. Alfred [et al.] // Br. J. Hem. - 2017. - Vol. 177, № 2. - P. 287-310.
- Bittenbring, J. Extracorporeal photopheresis for non-skin GvHD / J. Bittenbring, J. Reichrath // Antican. Res. - 2016. - № 36. - P. 1395-1396.
- Barr, M. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation. Photopheresis Transplantation Study Group / M. Barr [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1744-1751.
- Belasco, J. Psoriatic Arthritis: What is Happening at the Joint? / J. Belasco, N. Wei // Rheum. Ther. - 2019. - Vol. 6, № 3. - P. 305-315.
- Gossec, L. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update / L. Gossec [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, № 3. - P. 499-510.
- Diani, M. T cell responses in psoriasis and psoriatic arthritis / M. Diani, G. Altomare, E. Reali // Autoim. Rev. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 286-292.
- Edelson, R. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results / R. Edelson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316 - P. 297-303.
- Calabresi, E. One year in review 2018: psoriatic arthritis / E. Calabresi [et al.] // Clin. Exp. Rheum. - 2019. - Vol. 37, № 2. - P. 167-178.
- Coppard, C. Photopheresis efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis: a pre-clinical proof of concept / C. Coppard [et al.] // J. Trans. Med. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 312.
- Chandran, V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis / V. Chandran, S.P. Raychaudhuri // J. Autoim. - 2010. - Vol. 34. - P. 314-321.
- Knobler, R. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis / R. Knobler [et al.] // J. Am. Acad. Derm. - 2006 - Vol. 54, № 5. - P. 793-799.
- Marques, M. Photopheresis in solid organ transplant rejection / M. Marques [et al.] // J. Clin. Apher. - 2006. - Vol. 21. - P. 72-77.
- Marques, M. Update on extracorporeal photopheresis in heart and lung transplantation / M. Marques [et al.] // J. Clin. Apher. - 2011. - Vol. 26. - P. 146-151.
- Reinisch, W. Extracorporeal photopheresis (ECP) in patients with steroid-dependent Crohn’s disease: an open-label, multicenter, prospective trial / W. Reinisch [et al.] // Infl. Bowel. Dis. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 293-300.
- Taylor, W. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study / W. Taylor [et al.] // Art. Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 8. - P. 2665-2673.
- Tucker, L. Novel concepts in psoriatic arthritis management: can we treat to target? / L. Tucker, W. Ye, L. Coates // Curr. Rheum. Rep. - 2018. - Vol. 20, № 11. - P. 71.
- Schneiderman, J. Extracorporeal photopheresis: cellular therapy for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease / J. Schneiderman // Hem. Am. Soc. Hem. Educ. Program. - 2017. - Vol. 2017, № 1. - P. 639-644.
- Schoels, M. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score / M. Schoels [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, № 5. - P. 811-818.
- Schwartz, J. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing Committee of the American society for apheresis: the seventh special issue / J. Schwartz [et al.] // J. Clin. Apher. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 149-162.
- Wolf, P. Extracorporeal photochemotherapy as systemic monotherapy of severe, refractory atopic dermatitis: results from a prospective trial / P. Wolf [et al.] // Photochem. Photobiol. Sci. - 2013. - Vol. 12, № 1. - P. 174-181.