Program extracorporeal photophoresis in complex treatment of psoriatic arthritis

Abstract


The results of complex treatment with the programmed procedures of extracorporeal photopheresis and methotrexate in patients with psoriatic arthritis for 12 months are presented. It has been established that program extracorporeal photopheresis in combination with basic therapy with methotrexate in patients with psoriatic arthritis have a significant effect on the relief of articular syndrome (reduction of morning stiffness, pain intensity, joint swelling). It was revealed that the inclusion of programmed extracorporeal photopheresis and methotrexate in the complex treatment of psoriatic arthritis reduces the level of circulating low molecular weight, medium molecular weight and high molecular weight immune complexes and in most cases leads to clinical and immunological remission. This is confirmed by a decrease in complaints of the severity of articular syndrome and a decrease in the clinical and laboratory activity of the disease (a significant decrease in the level of C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate). A scheme has been developed for the programmed use of extracorporeal photopheresis procedures in the complex treatment of psoriatic arthritis, which consists of 2 procedures every other day with an interval of 2,5-3 months for 12 months. Combined therapy with the programmed application of extracorporeal photopheresis procedures and methotrexate prolongs the period of disease remission and can be recommended for patients with psoriatic arthritis with high activity, insufficient effect of basic therapy and intolerance to higher doses of immunosuppressive drugs.

Full Text

Введение. Псориаз (ПС) является одним из наи- более распространенных дерматозов, частота его в мировой популяции составляет около 3% [15]. Псо- риаз и псориатический артрит (ПсА) - системные и генетически детермированные нозоологии мульти- факториального происхождения, характеризующиеся клеточными иммунными нарушениями с поражением кожного покрова и опорно-двигательного аппарата [13]. Псориатический артрит является медико-социаль- ной проблемой общества, так как поражает молодую и средневозрастную группу населения и без своев- ременно оказанной медицинской помощи, приводит к нарушению трудоспособности, а также требует до- рогостоящего лечения и длительной реабилитации [2]. Обычно ПсА развивается как осложнение ПС, но иногда и до псориатического поражения кожи [1]. В последнее десятилетие прослеживается тен- денция к распространенности ПсА среди взрослого населения в нашей стране. Согласно последним статистическим данным, в 2018 г. первичная заболеваемость ПсА в Российской Федерации составила 3,4%, а доля ПсА в общей заболеваемости - 5,6% [3]. Псориатический артрит характеризуется нарушения- ми преимущественно Т-клеточного звена иммунитета, а именно стимуляцией Т-лимфоцитов чужеродными антигенами с активацией макрофагов посредством синтеза провоспалительных цитокинов и медиато- ров, запускающих аутоиммунный каскад развития и прогрессирования заболевания с формированием эрозивных изменений суставных поверхностей, резорбцией костной ткани, энтезитов и спондилоар- тритов [11]. Основными симптомами ПсА являются интенсив- ная боль и отек пораженных суставов, выраженная утренняя скованность, стойко нарушающие трудо- способность пациентов [10]. Ранняя диагностика по- зволяет быстро начать патогенетическое лечение, что улучшает клинические результаты, снижает тяжесть заболевания и степень повреждения суставов. За- держка в назначение базисной противоревматической терапии даже на короткий срок времени, увеличивает ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 95 Клинические исследования риск развития эрозий суставов с формированием их функциональной недостаточности [9]. В современной ревматологии принята стратегия ведения пациентов, страдающих ПсА, - «Лечение до достижения цели» (Treat-to-target - T2T), направ- ленная на достижение ремиссии или минимальной активности заболевания, которая включает в себя: купирование воспалительного процесса в суставах и энтезисах; замедление рентгенологического прогрес- сирования; уменьшение площади кожных проявлений псориаза; снижение риска коморбидных состояний и повышение качества жизни пациентов [21]. В настоящее время все современные методы ле- чения ПсА направлены на блокирование активации Т-клеточного звена иммунитета. Для этого активно применяются иммуносупресанты (цитостатики, глюкортикортикостроиды) и генно-инженерные био- логические препараты. Однако все эти средства не лишены недостатков в виде побочных эффектов и осложнений. Эти аспекты содействуют поиску и раз- витию новых высокотехнологичных методик лечения, связанных с селективной обработкой клеток крови. Наше внимание привлекла методика экстракор- порального фотофереза (ЭКФ), которая характери- зуется высоким профилем безопасности. Экстра- корпоральный фотоферез активно применяется в комплексном лечении системной склеродермии [16], ревматоидного артрита [14], псориаза [4], атопиче- ского дерматита [25], болезни Крона [19], Т-клеточной лимфомы кожи [12], отторжения трансплантата сердца [8], легких [18], почек [17], острой и хрони- ческой «реакции трансплантант против хозяина» [7, 22]. ЭКФ снижает реактивность иммунной системы, способствуя формированию иммунологической то- лерантности к собственным тканям [6]. Эти эффекты способствуют иммунной целостности как клеточного, так и гуморального ответа на внешнее воздействие [5]. Данные литературы об эффективности этой ме- тодики в лечении ПсА являются немногочисленными и требуют дальнейший исследований. Цель исследования. Изучение эффективности ЭКФ в комплексном лечении ПсА. Материалы и методы. Обследованы 40 пациен- тов (табл. 1) с достоверным диагнозом ПсА согласно критериям CASPAR, 2006 [20]. Критериями включения в исследование являлись: достоверный диагноз ПсА, 2-3-я степень активности заболевания, добровольное письменное информированное согласие пациента на проведение исследования. Критериями исключения были: ПсА без признаков активности, наличие острых инфекционных и паразитарных заболеваний, сопут- ствующие онкологические заболевания, беремен- ность и лактация. Пациентам основной группы (ОГ) назначен ЭКФ в программном режиме (2 процедуры в 2,5-3 месяца на протяжении 1 года) и метотрексат (МТ) 10-25 мг в неделю, пациенты контрольной группы (КГ) получали монотерапию МТ по 10-25 мг в неделю. Клиническую эффективность ЭКФ оценивали по ди- намике показателей суставного синдрома (количество болезненных и припухших суставов, продолжительно- сти утренней скованности, интенсивности боли по ви- зуально-аналоговой шкале (ВАШ)) и клинико-лабора- Клинико-анамнестические показатели обследованных пациентов, абс. (%), М±m Таблица 1 Показатель ОГ, n=20 КГ, n=20 р= Мужчины 15 (75) 16 (80) 0,19 Женщины 5 (25) 4 (20) 0,28 Возраст, лет 38,4±8,9 36,2±6,3 0,69 Стаж псориаза, лет 19,6±11,7 17,3±9,7 0,78 Стаж артрита, лет 7,5±3,7 6,8±2,5 0,6 Стадия псориаза: прогрессирующая стационарная 8 (40) 12 (60) 6 (30) 14 (70) 0,5 0,65 Активность болезни: 2-я степень 3-я степень 10 (50) 10 (50) 12 (60) 8 (40) 0,8 0,81 ФК: II III 12 (60) 8 (40) 14 (70) 6 (30) 0,44 0,58 Олигоартрит 0 2(10) 0,1 Полиартрит 20 (100) 18 (90) 0,14 Спондилоартрит 6 (30) 7 (35) 0,7 Сакроилеит 3 (15) 2 (10) 0,7 Системные проявления 13 (65) 11 (55) 0,3 Примечание: ФК - функциональный класс 96 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования торному индексу DAPSA (индекс активности ПсА) [33], который включает в себя оценку числа болезненных суставов (ЧБС) из 68 и числа припухших суставов (ЧПС) из 66, общую оценку активности заболевания паци- ентом (ОЗП) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), уровень С-реактивного белка (СРБ). Расчет индекса DAPSA произведен по формуле: DAPSA = ЧПС (из 66) + ЧБС (из 68) + ОЗП (0-10 см, ВАШ) + ОБП (0-10 см, ВАШ) + CРБ (мг/дл). Градации активности: ремиссия ≤ 4 балла, низкая активность ≤ 14 баллов, умеренная ак- тивность ≤ 28 баллов, высокая активность > 28 баллов. Для оценки иммунологических эффектов методики исследовались высокомолекулярные, среднемо- лекулярные и низкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Методика выполнения ЭКФ. Выделение лимфоцитов из сосудистого русла осуществляли клеточным сепаратором «Spectra Optia» фирмы «Terumo BTL» (Соединенные Штаты Америки) по протоколу, утверж- денному Американским обществом афереза (ASFA), с контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов перед выполнением каждой процедуры цитафереза с обработкой от 0,6 до 2 объемов циркулирующей крови. За одну процедуру цитафереза получали от 100 до 150 мл клеточного концентрата, состоящего из лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов, к которому до- бавляли физиологический раствор, до общего объема 250-300 мл. Приготовленную клеточную суспензию обрабатывали ультрафиолетовыми лучами «спектра А» при испускаемой длине волн 315-400 нм на аппара- те «Macogenic G2» фирмы «Macopharma» (Франция). В качестве фотосенсибилизирующего вещества при- меняли раствор 8-метоксипсоралена в дозе 200-330 нг/кг, добавляя его к полученной клеточной суспензии, находящейся в специальном полипропиленовом контейнере, проницаемом для ультрафиолета и вы- держивали 15-20 мин в темном помещении. Затем обрабатывали клеточную суспензию в аппарате для фотофереза, при этом время облучения составляло от 10 до 15 мин, а общая доза экспозиции 2 Дж/см2, после чего проводили реинфузию клеточной массы. Схемы применения процедур ЭКФ. На основании рекомендаций ASFA от 2016 года, определены схемы и показания для выполнения операций ЭКФ [24]. Схема комплексного лечения с программным применением ЭКФ состояла из 2-х процедур через день с интерва- лом 2,5-3 месяца в течение года. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ «Statistica 10.0 for Windows». Для оценки характера распределе- ния в совокупности по выборочным данным использо- вали критерий Колмогорова - Смирнова. Полученные количественные признаки представлены в виде М±m (где М - среднее значение признака, m - стандартная ошибка среднего), для неправильного распределения - медиана (Ме) и интерквартильный размах (ИР). Ка- чественные признаки представлены как абсолютное количество и процент от общего числа. Сравнения совокупностей с нормальным рас- пределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокуп- ностей, отличающихся от нормального распределе- ния, использовали непараметрические методы. Для сопоставления двух несвязанных групп применяли критерий Манна - Уитни. Сравнение качественных признаков проводилось с использованием таблиц сопряжённости 2×2 по критерию χ2 Пирсона с поправкой Йетса и точному критерию Фишера. Результаты и их обсуждение. Статистически значимых различий показателей суставного синдро- ма, индекса активности заболевания, иммунологи- ческих показателей и маркеров воспаления между исследуемыми группами пациентов до лечения не выявлено (табл. 2, 3). Установлено, что процедуры ЭКФ в комбинации с базисной противоревматической терапией МТ оказывают существенное влияние на купирование су- ставного синдрома и активности заболевания. Также уменьшается количество болезненных и припухших суставов, утренняя скованность, интенсивность бо- левого синдрома по ВАШ, клинико-лабораторный индекс DAPSA (табл. 4). Достоверно значимое снижение уровня всех видов ЦИК, маркеров воспаления (СОЭ, СРБ) подтверж- дает, что ЭКФ в сочетании с базисной терапией МТ обладает более выраженным противоспалительным эффектом в сравнении с монотерапией МТ (табл. 5). Заключение. Включение ЭКФ в комплексное ле- чение ПсА, приводит к положительному клиническому эффекту у всех пациентов, включенных в исследова- ние. Данный факт подтверждается уменьшением тя- жести суставного синдрома и снижением активности заболевания. Следовательно, программный ЭКФ ока- зывает выраженный иммуномодулирующий эффект, Таблица 2 Суставной синдром у пациентов, страдающих ПсА, до лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Утренняя скованность, мин 90 (90; 180) 80 (80; 140) 0,47 Количество болезненных суставов 10 (8; 18) 9 (8; 12) 0,62 Количество припухших суставов 6 (4; 8) 7 (5; 9) 0,33 Общая оценка боли по ВАШ, мм 5 (4; 8) 5 (4; 6) 0,75 Активность по DAPSA, балл 35,8±8,5 33,6±10,9 0,17 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 97 Клинические исследования Таблица 3 Иммунологические показатели и маркеры воспаления у пациентов, страдающих ПсА, до лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Низкомолекулярные ЦИК, ед. 562 (320-656) 540 (298-632) 0,07 Среднемолекулярные ЦИК, ед. 282 (204-310) 295 (221-337) 0,09 Высокомолекулярные ЦИК, ед. 139 (127-171) 145 (134-198) 0,06 СРБ, мг/л 34,6±10,4 32,17±9,2 0,1 СОЭ, мм/ч 30,2±9,5 32,7 ±10,1 0,14 Примечание: СОЭ - скорость оседания эритроцитов. Таблица 4 Суставной синдром у пациентов, страдающих ПсА, после лечения М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Утренняя скованность, мин 30 (15; 40) 45 (45; 90) 0,04 Количество болезненных суставов 3 (2; 4) 6 (4; 9) 0,001 Количество припухших суставов 1 (0; 2) 2 (0; 4) 0,02 Общая оценка боли по ВАШ, мм 2 (1; 3) 5 (3; 6) 0,007 Активность по DAPSA, балл 8,2±4,6 19,8±7,4 0,05 Таблица 5 Иммунологические показатели и маркеры воспаления у пациентов, страдающих ПсА, после лечения, М±m, Ме (25-й; 75-й квартили) Показатель ОГ КГ р= Низкомолекулярные ЦИК, ед. 215 (107-347) 343 (263-501) 0,03 Среднемолекулярные ЦИК, ед. 84 (56-108) 139 (118-192) 0,05 Высокомолекулярные ЦИК, ед. 25 (17-56) 87 (94-131) 0,01 СРБ, мг/л 10,6±3,4 22,6±5,9 0,003 СОЭ, мм/ч 9,2±1,7 19,9±4,5 0,02 снижает иммунологическую активность и может быть рекомендован больным ПсА с высокой активностью.

References

  1. Барило, А.А. Сравнительная клинико-иммунологическая и генетическая характеристика псориаза и псориатического артрита: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.А. Барило. - Красноярск, 2016. - 24 с.
  2. Коротаева, Т.В. Псориатический артрит. Клинические рекомендации по диагностике и лечению / Т.В. Коротаева [и др.] // Совр. ревм. - 2018. - Т. 12, № 2. - С. 22-35.
  3. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Заболеваемость всего населения России в 2018 году. Статистические материалы. - М., 2019. - 210 с.
  4. Якубовская, Е.С. Экстракорпоральная фотохимиотерапия при псориазе и псориатическом артрите / Е.С. Якубовская [и др.] // Альм. клин. мед. - 2016. - Т. 44, № 1. - С. 18-27.
  5. Adamski, J. Extracorporeal photopheresis for the treatment of autoimmune diseases / J. Adamski [et al.] // Trans. Apher. Sci. - 2015. - Vol. 52, № 2. - P. 171-82.
  6. Alfred, A. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK photopheresis society / A. Alfred [et al.] // Br. J. Hem. - 2017. - Vol. 177, № 2. - P. 287-310.
  7. Bittenbring, J. Extracorporeal photopheresis for non-skin GvHD / J. Bittenbring, J. Reichrath // Antican. Res. - 2016. - № 36. - P. 1395-1396.
  8. Barr, M. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation. Photopheresis Transplantation Study Group / M. Barr [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1744-1751.
  9. Belasco, J. Psoriatic Arthritis: What is Happening at the Joint? / J. Belasco, N. Wei // Rheum. Ther. - 2019. - Vol. 6, № 3. - P. 305-315.
  10. Gossec, L. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update / L. Gossec [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, № 3. - P. 499-510.
  11. Diani, M. T cell responses in psoriasis and psoriatic arthritis / M. Diani, G. Altomare, E. Reali // Autoim. Rev. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 286-292.
  12. Edelson, R. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results / R. Edelson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316 - P. 297-303.
  13. Calabresi, E. One year in review 2018: psoriatic arthritis / E. Calabresi [et al.] // Clin. Exp. Rheum. - 2019. - Vol. 37, № 2. - P. 167-178.
  14. Coppard, C. Photopheresis efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis: a pre-clinical proof of concept / C. Coppard [et al.] // J. Trans. Med. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 312.
  15. Chandran, V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis / V. Chandran, S.P. Raychaudhuri // J. Autoim. - 2010. - Vol. 34. - P. 314-321.
  16. Knobler, R. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis / R. Knobler [et al.] // J. Am. Acad. Derm. - 2006 - Vol. 54, № 5. - P. 793-799.
  17. Marques, M. Photopheresis in solid organ transplant rejection / M. Marques [et al.] // J. Clin. Apher. - 2006. - Vol. 21. - P. 72-77.
  18. Marques, M. Update on extracorporeal photopheresis in heart and lung transplantation / M. Marques [et al.] // J. Clin. Apher. - 2011. - Vol. 26. - P. 146-151.
  19. Reinisch, W. Extracorporeal photopheresis (ECP) in patients with steroid-dependent Crohn’s disease: an open-label, multicenter, prospective trial / W. Reinisch [et al.] // Infl. Bowel. Dis. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 293-300.
  20. Taylor, W. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study / W. Taylor [et al.] // Art. Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 8. - P. 2665-2673.
  21. Tucker, L. Novel concepts in psoriatic arthritis management: can we treat to target? / L. Tucker, W. Ye, L. Coates // Curr. Rheum. Rep. - 2018. - Vol. 20, № 11. - P. 71.
  22. Schneiderman, J. Extracorporeal photopheresis: cellular therapy for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease / J. Schneiderman // Hem. Am. Soc. Hem. Educ. Program. - 2017. - Vol. 2017, № 1. - P. 639-644.
  23. Schoels, M. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score / M. Schoels [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, № 5. - P. 811-818.
  24. Schwartz, J. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing Committee of the American society for apheresis: the seventh special issue / J. Schwartz [et al.] // J. Clin. Apher. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 149-162.
  25. Wolf, P. Extracorporeal photochemotherapy as systemic monotherapy of severe, refractory atopic dermatitis: results from a prospective trial / P. Wolf [et al.] // Photochem. Photobiol. Sci. - 2013. - Vol. 12, № 1. - P. 174-181.

Statistics

Views

Abstract - 68

PDF (Russian) - 40

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Manuilov A.S., Belskykh A.N., Bardakov S.N., Apchel A.V., Tishko V.V., Zakharov M.V., Sokolov A.A., Ryabova T.S., Sherbakov E.V., Volkov K.Y., Kudryavtsev I.V., Serebriakova M.K., Trulev A.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies