Diagnosis of hepatic steatosis in non-alcoholic fatty liver disease in the military

Full Text

Введение. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем гепатологии и внутрен- ней медицины. Это обусловлено высокой распростра- ненностью данного заболевания, а также факторов риска, таких как ожирение, несбалансированное питание, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и др. По данным международного метаанализа, в который вошли более 8 миллионов человек из 22 стран, НАЖБП встречается у 25% населения Земли [16]. Согласно данным крупнейшего отечественного исследования DIREG 2, НАЖБП встречается среди амбулаторных пациентов лечебно-профилактических учреждений у 37,3% [2]. Ранее нами [1] было показа- но, что распространенность НАЖБП среди мужчин молодого и среднего возраста составила 33,3%, при этом в возрастной группе до 30 лет показатель со- ставил 31,7%, от 31 до 40 лет - 32,4%, у лиц старше 40 лет - 37,5%. Бесспорным является факт, что «золотым стан- дартом» диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени с последующим морфологическим ис- следованием [4, 5]. Однако это инвазивная методика, при которой возможно развитие осложнений, таких как кровотечение, внутрипеченочная гематома, пункция соседнего органа и другие. Кроме того, небольшой объем биоптата, а также недостаточная квалификация врача-морфолога могут привести к неверному заклю- чению. Расхождения в трактовках морфологического исследования при оценке разными специалистами могут наблюдаться до 20% случаев [3]. Вышеуказан- ные причины послужили толчком в поиске надежных неинвазивных способов диагностики НАЖБП. В диагностическом приборе «Фиброскан» произ- водства компании «Echosense» (Франция) реализова- на функция «контролируемого параметра затухания» (Controlled Attenuation Parameter - CAP) ультразвука. Эта методика основана на уменьшении амплитуды ультразвуковых волн при их распространении через паренхиму печени, измеряемых в децибелах на метр (дБ/м). В зависимости от расстояния между поверх- ностью кожи и капсулой печени, а также массы тела пациента фиброскан автоматическом режиме опре- деляет необходимый для исследования датчик, - М или XL. Результаты измерения находятся в диапазоне значений от 100 до 400 дБ/м с определением степени стеатоза (S): S0 - стеатоз менее 10% гепатоцитов, S1 100 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования - стеатоз более 10% гепатоцитов, S2 - стеатоз более 33% гепатоцитов, S3 - стеатоз более 66% гепатоцитов [14]. Значения CAP показывают высокую точность в выявлении степени стеатоза и коррелируют с данны- ми биопсии печени [7, 12, 15, 8]. В Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП [9] указано, что при невозможности использования инструментальных методик диагностики показано применение предик- тивных расчетных индексов. Наиболее известными из них являются: индекс жировой болезни печени (fatty liver index - FLI), шкала стеатоза печени при НАЖБП (non-alcoholic fatty liver disease liver fat score - NLFS), индекс стеатоза печени (hepatic steatosis index - HSI) и cтеатотест. При расчете индекса FLI используют ин- декс массы тела (ИМТ), уровень гамма-глутамилтран- спептидазы (ГГТП), триглицеридов (ТГ) и окружность талии (ОТ) [4]. Результат менее 30 ед. указывает на отсутствие стеатоза, 30-60 ед. - «серая зона», когда стеатоз возможен и требуется дальнейшее обследо- вание, значение более 60 ед. с чувствительностью 78% указывает на наличие НАЖБП. При расчете ин- декса NLFS учитывают наличие или отсутствие мета- болического синдрома и сахарного диабета, уровень инсулина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), алани- наминотрансферазы (АЛТ) [10], значение более - 0,64 ед. с чувствительностью и специфичностью 86 и 71% соответственно свидетельствует о НАЖБП. При рас- чете HSI используются показатели ИМТ, АЛТ, АСТ, пол пациента, наличие сахарного диабета [11]; значение HSI более 36 ед. свидетельствует о наличии НАЖБП с чувствительностью 92%. Для расчета стеатотеста используют следующие данные: возраст и пол паци- ента, ИМТ, уровень АЛТ, общего билирубина, ГГТП, глюкозы, общего холестерина (ХС), гаптоглобина, ТГ, апоглобулина-а1 и альфа2-макроглобулина [13]. Значение стеатотеста от 0 до 0,37 ед. свидетельствует об отсутствии стеатоза; 0,38-0,56 ед. - минимальный стеатоз (S1) с измененными гепатоцитами менее 5%; 0,57-0,68 - умеренный стеатоз (S2) c поражением 6-32% гепатоцитов; 0,69-1 - выраженный стеатоз (S3) с поражением 33-100% гепатоцитов. Цель исследования. Изучить диагностические возможности неинвазивных способов оценки стеатоза печени у пациентов, страдающих НАЖБП. Материалы и методы. На базе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской акаде- мии, а также впервые в амбулаторных условиях на базе медицинских подразделений войскового звена проведено пилотное исследование с включением 310 военнослужащих мужчин в возрасте от 21 до 54 лет, средний возраст 41,1±7,9 лет. Критериями исключе- ния из исследования являлись вирусное, алкогольное, лекарственное, аутоиммунное поражение печени и болезни накопления. В зависимости от наличия НАЖБП пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=238) больные, страдающие НАЖБП, 2-я группа (n=72) - обследуемые без НАЖБП. Из антропометрических данных оценивали воз- раст, рост, массу тела, ИМТ, ОТ. Исключение алко- гольного характера поражения печени осуществляли по результатам международного валидизированного теста неумеренного потребления алкоголя (alcohol use disorders inventory test - AUDIT) [6]. Для снижения диссимулятивных тенденций и повышения объектив- ности исследование проводилось анонимно. Биохимическое исследование крови выполняли на автоматическом анализаторе «Beckman Coulter AU680», с определением уровня АЛТ, АСТ, общего и прямого билирубина, ГГТП, ХС, ТГ, щелочной фосфа- тазы (ЩФ), глюкозы, железа, меди. Исследование протеинограммы проводили на автоматическом анализаторе «Helena SAS 1» путем электрофореза в агарозном геле. Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg и анти-HCV) определяли с помощью иммунофермент- ного анализа. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости выполняли на портативном аппа- рате «Phillips СХ-50» в режиме серой шкалы с исполь- зованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. Оценивали толщину, косой вертикальный и краниока- удальный размер правой доли, а также вертикальный размер и толщину левой доли. Определяли эхоген- ность и однородность структуры печени, архитекто- нику печеночных вен, визуализацию диафрагмального контура, наличие феномена дистального затухания звука, размеры селезенки, диаметр воротной и се- лезеночной вен. Определение степени стеатоза печени осущест- вляли при помощи мобильного аппарата «FibroScan 530 Compact» с датчиками M+ и XL, в положении па- циента лежа на спине с отведенной за голову правой рукой. Измерения проводили в зоне VIII-IX межре- берий от правой задней до передней подмышечной линии строго в одной точке, причем валидным резуль- татом считался, если показатель межквартильного отклонения не превышал 1/4 от среднего значения. По рекомендациям производителя, значения CAP ниже 234 дБ/м расценивались как отсутствие стеа- тоза 0 (S0), 234-268 дБ/м - стеатоз 1-й степени (S1), 269-300 дБ/м - стеатоз 2-й степени (S2), более 300 дБ/м - стеатоз 3-й степени (S3). Из предиктивных диагностических индексов стеа- тоза при НАЖБП использовали FLI и HSI. Накопление, корректировку и систематизацию исходной информации осуществляли в электронных таблицах «Microsoft Office Excel 2016». Статистиче- ская обработка результатов выполнялась с помощью программ «Statistica 10» (StatSoft, Inc.) и «MedCalc 19» (Med-Calc Software). Для оценки количественных показателей использовали средние значения (M), стандартные отклонения и 95% доверительный ин- тервал [95% ДИ]. Анализ диагностической значимости используемых тестов проводили с помощью анализа рабочей характеристики приемника (receiver operating characteristic - ROC) путем определения площади под ROC-кривой (Area Under Receiver Operating Character- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 101 Клинические исследования istic - AUROC). Рассчитывали чувствительность и спец- ифичность методики, а также индекс Юдена. Качество диагностической модели оценивали по результатам AUROC: 0,9-1 ед. - отличное, 0,8-0,89 ед. - очень хоро- шее, 0,7-0,79 ед. - хорошее, 0,6-0,69 ед. - удовлетво- рительное, 0,59 ед. и меньше - неудовлетворительное. Результаты и их обсуждение. Установлено, что практически при одинаковом росте достоверные (p<0,001) различия между группами выявлены по массе тела, ИМТ и ОТ (табл. 1). Это подтверждает, что масса тела, ИМТ и ОТ являются предиктором стеатоза печени у пациентов, страдающих НАЖБП. Уровни всех биохимических показателей сыворот- ки крови в 1-й группе были достоверно (p<0,05) выше, чем во 2-й группе, за исключением концентрации билирубина (p=0,16). Следовательно, они также могут расцениваться как предикторы стеатоза печени. Значения CAP в 1-й группе были существенно выше нормальных значений и были достоверно (p<0,001) выше, чем во 2-й группе (277 [270; 283] и 215 [205; 225] дБ/м). У пациентов 1-й группы чаще всего (у 80 (33,5%) человек) определяли S2, у 73 (30,9%) человек - S3, реже S1 - у 63 (26,4%) человек и S0 - у 22 (9,2%) человек. Во 2-й группе большая часть пациентов (46 (63,7%) человек) имела значения S0 и 21 (29,8%) паци- ент - S1, пациентов с S2 было значительно меньше - 5 (6,5%) человек, а с S3 не было вовсе (табл. 2). Таким образом, значения CAP с высокой точностью отража- ют наличие и степень стеатоза печени. Индекс FLI в 1-й группе был значительно выше нормальных значений и достоверно (р<0,01) превы- шал показатель 2-й группы (75,4 [72, 2; 78, 5] и 27,4 [23, 1; 31, 7] ед.). Значения выше пороговых (60 ед.) отмечались у 181 (76,2%) пациента, тогда как значения FLI менее 30 ед., говорящие об отсутствии НАЖБП, определялись только у 8 (3,5%) человек. Во 2-й группе, у 45 (66,2%) пациентов, значения FLI были менее 30 ед., и лишь у 5 (7,3%) обследуемых показатели FLI, свидетельствовали о наличии НАЖБП. Показатель предиктивного индекса стеатоза HSI в 1-й группе были выше пороговых значений (36 ед.) и достоверно (p<0,001) отличался от значений 2-й груп- пы (39,3 [37,9; 40,6 и 25,8 [24, 9; 26, 8] ед.). При этом в 1-й группе пациентов он выявлен у 115 (71,3%) чело- век, тогда как во 2-й группе только у 5 (7,3%) человек. При проведении ROC-анализа и построении характе- ристических кривых, качество диагностической модели CAP расценивалось как очень хорошее, со значениями AUROC 0,854±0,026 ед. и индексом Юдена 0,603 ед. Ка- чество диагностической модели индексов FLI и HSI при AUROC 0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед. соответственно и индексами Юдена 0,783 и 0,708 ед. соответственно расценивалось как отличное (табл. 3, рис. 1). Исследуемые показатели пациентов обеих групп, M [95% ДИ] Таблица 1 Показатель 1-я группа 2-я группа p< Рост, см 176,9 [175, 3; 178, 4] 175,2 [173, 4; 176, 8] =0,21 Масса тела, кг 99,6 [97, 6; 101, 7] 74,6 [72, 1; 77, 1] 0,001 ИМТ, кг/м2 31 [30, 9; 32, 3] 24,2 [23, 7; 24, 8] 0,001 ОТ, см 103,6 [102, 2; 105] 86,1 [84, 3; 87, 9] 0,001 АЛТ, МЕ/л 40,7 [35; 46, 4] 21,2 [19, 1; 23, 4] 0,001 АСТ, МЕ/л 28,9 [26, 2; 31, 6] 21,8 [20; 23, 6] 0,001 билирубин, мкмоль/л 13,7 [12, 8; 14, 6] 12,4 [10, 6; 14, 1] =0,16 ГГТП, МЕ/л 51,4 [42, 1; 60, 8] 27,9 [24, 1; 31, 8] 0,01 ЩФ, ммоль/л 72,2 [68, 5; 76] 60 [55, 9; 64, 1] 0,001 Глюкоза, ммоль/л 5,71 [5, 5; 5, 91] 5,38 [5, 21; 5, 54] =0,02 Холестерин, ммоль/л 4,97 [4, 77; 5, 17] 5,31 [5, 16; 5, 45] =0,013 ТГ, ммоль/л 2,04 [1, 83; 2, 25] 1,18 [1, 06; 1, 3] 0,001 КВР печени, см 16,8 [16, 6; 17, 1] 14,8 [14, 6; 15] 0,001 ККР печени, см 14,7 [14, 3; 15, 1] 13,2 [12, 9; 13, 6] 0,001 ТПД печени, см 14 [13, 8; 14, 3] 11,7 [11, 4; 12] 0,001 ВРЛД печени, см 8,59 [8, 32; 8, 85] 7,67 [7, 34; 8, 01] 0,001 ТЛД печени, см 7,4 [7, 21; 7, 58] 6,19 [5, 95; 6, 44] 0,001 Величины CAP, FLI и HSI в исследуемых группах, M [95% ДИ] Таблица 2 Показатель 1-я группа 2-я группа p< CAP, дБ/м 277 [270; 283] 215 [205; 225] 0,001 FLI, ед. 75,4 [72, 2; 78, 5] 27,4 [23, 1; 31, 7] 0,01 HSI, ед. 39,3 [37, 9; 40, 6] 25,8 [24, 9; 26, 8] 0,001 102 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Информативность методик диагностики стеатоза при НАЖБП Таблица 3 Показатель CAP FLI HSI AUROC, ед. 0,854±0,026 0,941±0,016 0,919±0,0168 95% ДИ 0,803; 0,896 0,904; 0,967 0,877; 0,950 Чувствительность, % 78 96 80 Специфичность, % 82 82 91 Индекс Юдена, ед. 0,603 0,783 0,708 Рис. 1. ROC-кривые: а - CAP, б - FLI, в - HSI При сравнении AUROC CAP, FLI и HIS (рис. 2) вели- чина CAP была достоверно (р=0,001) ниже, чем FLI с разницей в 0,0872±0,0265 ед. и достоверно (р=0,037) ниже, чем у HSI с разницей в 0,0646±0,0310 ед. Раз- личия между значениями AUROC FLI и HSI (0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед.) были недостоверны (р=0,152). Выводы 1. Значения CAP аппарата фиброскан, а также расчетные индексы FLI и HSI являются высокоин- формативными методиками диагностики стеатоза при НАЖБП. 2. Показатели CAP, FLI и HSI в группе военнослужа- щих, страдающих НАЖБП достоверно (p<0,001) выше, чем у лиц без патологии печени. 3. Качество диагностических моделей, оценива- емое по AUROC у FLI и HIS расценивается как отлич- ное со значениями 0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед. Рис. 2. Сравнение показателей AUROC CAP, FLI и HSI соответственно, у CAP - как очень хорошее (AUROC 0,854±0,026 ед.).

About the authors

I I Zhirkov

Email: vmeda-nio@mil.ru

References

Supplementary files