Diagnosis of hepatic steatosis in non-alcoholic fatty liver disease in the military

Abstract


The diagnostic possibilities of non-invasive methods for assessing liver steatosis in patients suffering from non- alcoholic fatty liver disease have been studied. It was found that in patients suffering from non-alcoholic fatty liver disease, the values of the controlled parameter of ultrasound attenuation were significantly higher than normal values and were significantly higher (p<0,001) than in the group of subjects without liver pathology (277 [270; 283] and 215 [205; 225] dB/m). Patients suffering from non-alcoholic fatty liver disease were most often diagnosed with steatosis of the second and third degree (33,5 and30,9%), less often with steatosis of the first degree and absence of steatosis (26,4 and 9,2%). In the group of subjects without liver pathology, steatosis was not detected in 63,7% of people, in 29,8% the first degree was detected, in 6,5% of patients-the second degree of steatosis. Fatty liver index in the group of persons suffering from non-alcoholic fatty liver disease was higher than normal values and significantly (p<0,01) exceeded the value of the group of subjects without liver disease (75,4 [72,2;78,5] and 27,4 [23,1; 31,7] units). Results above the threshold were observed in 76,2% of patients, while values of less than30 units, indicating the absence of the disease, were determined only in 3,5% of people. Hepatic steatosis index in the groupof patients with non-alcoholic fatty liver disease was higher than the threshold values and significantly (p<0,001) differedfrom the control group (39,3 [37,9; 40,6 and 25,8 [24,9; 26,8] units). At the same time, in the group of patients sufferingfrom non-alcoholic fatty liver disease, it was detected in 71,3% of people, while in the healthy group only 7,3% of people.The quality of the diagnostic model, a value of the controlled attenuation parameter of the ultrasound was regarded as verygood (area under curve receiver is 0,854±0,026 units, Youden index 0,603 units), the indices of fatty liver disease and hepaticsteatosis as excellent (area under curve receiver 0,941±0,016 and 0,919±0,0168 units, Youden index 0,783 and 0,708 units).

Full Text

Введение. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем гепатологии и внутрен- ней медицины. Это обусловлено высокой распростра- ненностью данного заболевания, а также факторов риска, таких как ожирение, несбалансированное питание, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и др. По данным международного метаанализа, в который вошли более 8 миллионов человек из 22 стран, НАЖБП встречается у 25% населения Земли [16]. Согласно данным крупнейшего отечественного исследования DIREG 2, НАЖБП встречается среди амбулаторных пациентов лечебно-профилактических учреждений у 37,3% [2]. Ранее нами [1] было показа- но, что распространенность НАЖБП среди мужчин молодого и среднего возраста составила 33,3%, при этом в возрастной группе до 30 лет показатель со- ставил 31,7%, от 31 до 40 лет - 32,4%, у лиц старше 40 лет - 37,5%. Бесспорным является факт, что «золотым стан- дартом» диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени с последующим морфологическим ис- следованием [4, 5]. Однако это инвазивная методика, при которой возможно развитие осложнений, таких как кровотечение, внутрипеченочная гематома, пункция соседнего органа и другие. Кроме того, небольшой объем биоптата, а также недостаточная квалификация врача-морфолога могут привести к неверному заклю- чению. Расхождения в трактовках морфологического исследования при оценке разными специалистами могут наблюдаться до 20% случаев [3]. Вышеуказан- ные причины послужили толчком в поиске надежных неинвазивных способов диагностики НАЖБП. В диагностическом приборе «Фиброскан» произ- водства компании «Echosense» (Франция) реализова- на функция «контролируемого параметра затухания» (Controlled Attenuation Parameter - CAP) ультразвука. Эта методика основана на уменьшении амплитуды ультразвуковых волн при их распространении через паренхиму печени, измеряемых в децибелах на метр (дБ/м). В зависимости от расстояния между поверх- ностью кожи и капсулой печени, а также массы тела пациента фиброскан автоматическом режиме опре- деляет необходимый для исследования датчик, - М или XL. Результаты измерения находятся в диапазоне значений от 100 до 400 дБ/м с определением степени стеатоза (S): S0 - стеатоз менее 10% гепатоцитов, S1 100 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования - стеатоз более 10% гепатоцитов, S2 - стеатоз более 33% гепатоцитов, S3 - стеатоз более 66% гепатоцитов [14]. Значения CAP показывают высокую точность в выявлении степени стеатоза и коррелируют с данны- ми биопсии печени [7, 12, 15, 8]. В Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП [9] указано, что при невозможности использования инструментальных методик диагностики показано применение предик- тивных расчетных индексов. Наиболее известными из них являются: индекс жировой болезни печени (fatty liver index - FLI), шкала стеатоза печени при НАЖБП (non-alcoholic fatty liver disease liver fat score - NLFS), индекс стеатоза печени (hepatic steatosis index - HSI) и cтеатотест. При расчете индекса FLI используют ин- декс массы тела (ИМТ), уровень гамма-глутамилтран- спептидазы (ГГТП), триглицеридов (ТГ) и окружность талии (ОТ) [4]. Результат менее 30 ед. указывает на отсутствие стеатоза, 30-60 ед. - «серая зона», когда стеатоз возможен и требуется дальнейшее обследо- вание, значение более 60 ед. с чувствительностью 78% указывает на наличие НАЖБП. При расчете ин- декса NLFS учитывают наличие или отсутствие мета- болического синдрома и сахарного диабета, уровень инсулина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), алани- наминотрансферазы (АЛТ) [10], значение более - 0,64 ед. с чувствительностью и специфичностью 86 и 71% соответственно свидетельствует о НАЖБП. При рас- чете HSI используются показатели ИМТ, АЛТ, АСТ, пол пациента, наличие сахарного диабета [11]; значение HSI более 36 ед. свидетельствует о наличии НАЖБП с чувствительностью 92%. Для расчета стеатотеста используют следующие данные: возраст и пол паци- ента, ИМТ, уровень АЛТ, общего билирубина, ГГТП, глюкозы, общего холестерина (ХС), гаптоглобина, ТГ, апоглобулина-а1 и альфа2-макроглобулина [13]. Значение стеатотеста от 0 до 0,37 ед. свидетельствует об отсутствии стеатоза; 0,38-0,56 ед. - минимальный стеатоз (S1) с измененными гепатоцитами менее 5%; 0,57-0,68 - умеренный стеатоз (S2) c поражением 6-32% гепатоцитов; 0,69-1 - выраженный стеатоз (S3) с поражением 33-100% гепатоцитов. Цель исследования. Изучить диагностические возможности неинвазивных способов оценки стеатоза печени у пациентов, страдающих НАЖБП. Материалы и методы. На базе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской акаде- мии, а также впервые в амбулаторных условиях на базе медицинских подразделений войскового звена проведено пилотное исследование с включением 310 военнослужащих мужчин в возрасте от 21 до 54 лет, средний возраст 41,1±7,9 лет. Критериями исключе- ния из исследования являлись вирусное, алкогольное, лекарственное, аутоиммунное поражение печени и болезни накопления. В зависимости от наличия НАЖБП пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=238) больные, страдающие НАЖБП, 2-я группа (n=72) - обследуемые без НАЖБП. Из антропометрических данных оценивали воз- раст, рост, массу тела, ИМТ, ОТ. Исключение алко- гольного характера поражения печени осуществляли по результатам международного валидизированного теста неумеренного потребления алкоголя (alcohol use disorders inventory test - AUDIT) [6]. Для снижения диссимулятивных тенденций и повышения объектив- ности исследование проводилось анонимно. Биохимическое исследование крови выполняли на автоматическом анализаторе «Beckman Coulter AU680», с определением уровня АЛТ, АСТ, общего и прямого билирубина, ГГТП, ХС, ТГ, щелочной фосфа- тазы (ЩФ), глюкозы, железа, меди. Исследование протеинограммы проводили на автоматическом анализаторе «Helena SAS 1» путем электрофореза в агарозном геле. Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg и анти-HCV) определяли с помощью иммунофермент- ного анализа. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости выполняли на портативном аппа- рате «Phillips СХ-50» в режиме серой шкалы с исполь- зованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. Оценивали толщину, косой вертикальный и краниока- удальный размер правой доли, а также вертикальный размер и толщину левой доли. Определяли эхоген- ность и однородность структуры печени, архитекто- нику печеночных вен, визуализацию диафрагмального контура, наличие феномена дистального затухания звука, размеры селезенки, диаметр воротной и се- лезеночной вен. Определение степени стеатоза печени осущест- вляли при помощи мобильного аппарата «FibroScan 530 Compact» с датчиками M+ и XL, в положении па- циента лежа на спине с отведенной за голову правой рукой. Измерения проводили в зоне VIII-IX межре- берий от правой задней до передней подмышечной линии строго в одной точке, причем валидным резуль- татом считался, если показатель межквартильного отклонения не превышал 1/4 от среднего значения. По рекомендациям производителя, значения CAP ниже 234 дБ/м расценивались как отсутствие стеа- тоза 0 (S0), 234-268 дБ/м - стеатоз 1-й степени (S1), 269-300 дБ/м - стеатоз 2-й степени (S2), более 300 дБ/м - стеатоз 3-й степени (S3). Из предиктивных диагностических индексов стеа- тоза при НАЖБП использовали FLI и HSI. Накопление, корректировку и систематизацию исходной информации осуществляли в электронных таблицах «Microsoft Office Excel 2016». Статистиче- ская обработка результатов выполнялась с помощью программ «Statistica 10» (StatSoft, Inc.) и «MedCalc 19» (Med-Calc Software). Для оценки количественных показателей использовали средние значения (M), стандартные отклонения и 95% доверительный ин- тервал [95% ДИ]. Анализ диагностической значимости используемых тестов проводили с помощью анализа рабочей характеристики приемника (receiver operating characteristic - ROC) путем определения площади под ROC-кривой (Area Under Receiver Operating Character- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 101 Клинические исследования istic - AUROC). Рассчитывали чувствительность и спец- ифичность методики, а также индекс Юдена. Качество диагностической модели оценивали по результатам AUROC: 0,9-1 ед. - отличное, 0,8-0,89 ед. - очень хоро- шее, 0,7-0,79 ед. - хорошее, 0,6-0,69 ед. - удовлетво- рительное, 0,59 ед. и меньше - неудовлетворительное. Результаты и их обсуждение. Установлено, что практически при одинаковом росте достоверные (p<0,001) различия между группами выявлены по массе тела, ИМТ и ОТ (табл. 1). Это подтверждает, что масса тела, ИМТ и ОТ являются предиктором стеатоза печени у пациентов, страдающих НАЖБП. Уровни всех биохимических показателей сыворот- ки крови в 1-й группе были достоверно (p<0,05) выше, чем во 2-й группе, за исключением концентрации билирубина (p=0,16). Следовательно, они также могут расцениваться как предикторы стеатоза печени. Значения CAP в 1-й группе были существенно выше нормальных значений и были достоверно (p<0,001) выше, чем во 2-й группе (277 [270; 283] и 215 [205; 225] дБ/м). У пациентов 1-й группы чаще всего (у 80 (33,5%) человек) определяли S2, у 73 (30,9%) человек - S3, реже S1 - у 63 (26,4%) человек и S0 - у 22 (9,2%) человек. Во 2-й группе большая часть пациентов (46 (63,7%) человек) имела значения S0 и 21 (29,8%) паци- ент - S1, пациентов с S2 было значительно меньше - 5 (6,5%) человек, а с S3 не было вовсе (табл. 2). Таким образом, значения CAP с высокой точностью отража- ют наличие и степень стеатоза печени. Индекс FLI в 1-й группе был значительно выше нормальных значений и достоверно (р<0,01) превы- шал показатель 2-й группы (75,4 [72,2; 78,5] и 27,4 [23,1; 31,7] ед.). Значения выше пороговых (60 ед.) отмечались у 181 (76,2%) пациента, тогда как значения FLI менее 30 ед., говорящие об отсутствии НАЖБП, определялись только у 8 (3,5%) человек. Во 2-й группе, у 45 (66,2%) пациентов, значения FLI были менее 30 ед., и лишь у 5 (7,3%) обследуемых показатели FLI, свидетельствовали о наличии НАЖБП. Показатель предиктивного индекса стеатоза HSI в 1-й группе были выше пороговых значений (36 ед.) и достоверно (p<0,001) отличался от значений 2-й груп- пы (39,3 [37,9; 40,6 и 25,8 [24,9; 26,8] ед.). При этом в 1-й группе пациентов он выявлен у 115 (71,3%) чело- век, тогда как во 2-й группе только у 5 (7,3%) человек. При проведении ROC-анализа и построении характе- ристических кривых, качество диагностической модели CAP расценивалось как очень хорошее, со значениями AUROC 0,854±0,026 ед. и индексом Юдена 0,603 ед. Ка- чество диагностической модели индексов FLI и HSI при AUROC 0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед. соответственно и индексами Юдена 0,783 и 0,708 ед. соответственно расценивалось как отличное (табл. 3, рис. 1). Исследуемые показатели пациентов обеих групп, M [95% ДИ] Таблица 1 Показатель 1-я группа 2-я группа p< Рост, см 176,9 [175,3; 178,4] 175,2 [173,4; 176,8] =0,21 Масса тела, кг 99,6 [97,6; 101,7] 74,6 [72,1; 77,1] 0,001 ИМТ, кг/м2 31 [30,9; 32,3] 24,2 [23,7; 24,8] 0,001 ОТ, см 103,6 [102,2; 105] 86,1 [84,3; 87,9] 0,001 АЛТ, МЕ/л 40,7 [35; 46,4] 21,2 [19,1; 23,4] 0,001 АСТ, МЕ/л 28,9 [26,2; 31,6] 21,8 [20; 23,6] 0,001 билирубин, мкмоль/л 13,7 [12,8; 14,6] 12,4 [10,6; 14,1] =0,16 ГГТП, МЕ/л 51,4 [42,1; 60,8] 27,9 [24,1; 31,8] 0,01 ЩФ, ммоль/л 72,2 [68,5; 76] 60 [55,9; 64,1] 0,001 Глюкоза, ммоль/л 5,71 [5,5; 5,91] 5,38 [5,21; 5,54] =0,02 Холестерин, ммоль/л 4,97 [4,77; 5,17] 5,31 [5,16; 5,45] =0,013 ТГ, ммоль/л 2,04 [1,83; 2,25] 1,18 [1,06; 1,3] 0,001 КВР печени, см 16,8 [16,6; 17,1] 14,8 [14,6; 15] 0,001 ККР печени, см 14,7 [14,3; 15,1] 13,2 [12,9; 13,6] 0,001 ТПД печени, см 14 [13,8; 14,3] 11,7 [11,4; 12] 0,001 ВРЛД печени, см 8,59 [8,32; 8,85] 7,67 [7,34; 8,01] 0,001 ТЛД печени, см 7,4 [7,21; 7,58] 6,19 [5,95; 6,44] 0,001 Величины CAP, FLI и HSI в исследуемых группах, M [95% ДИ] Таблица 2 Показатель 1-я группа 2-я группа p< CAP, дБ/м 277 [270; 283] 215 [205; 225] 0,001 FLI, ед. 75,4 [72,2; 78,5] 27,4 [23,1; 31,7] 0,01 HSI, ед. 39,3 [37,9; 40,6] 25,8 [24,9; 26,8] 0,001 102 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Информативность методик диагностики стеатоза при НАЖБП Таблица 3 Показатель CAP FLI HSI AUROC, ед. 0,854±0,026 0,941±0,016 0,919±0,0168 95% ДИ 0,803; 0,896 0,904; 0,967 0,877; 0,950 Чувствительность, % 78 96 80 Специфичность, % 82 82 91 Индекс Юдена, ед. 0,603 0,783 0,708 Рис. 1. ROC-кривые: а - CAP, б - FLI, в - HSI При сравнении AUROC CAP, FLI и HIS (рис. 2) вели- чина CAP была достоверно (р=0,001) ниже, чем FLI с разницей в 0,0872±0,0265 ед. и достоверно (р=0,037) ниже, чем у HSI с разницей в 0,0646±0,0310 ед. Раз- личия между значениями AUROC FLI и HSI (0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед.) были недостоверны (р=0,152). Выводы 1. Значения CAP аппарата фиброскан, а также расчетные индексы FLI и HSI являются высокоин- формативными методиками диагностики стеатоза при НАЖБП. 2. Показатели CAP, FLI и HSI в группе военнослужа- щих, страдающих НАЖБП достоверно (p<0,001) выше, чем у лиц без патологии печени. 3. Качество диагностических моделей, оценива- емое по AUROC у FLI и HIS расценивается как отлич- ное со значениями 0,941±0,016 и 0,919±0,0168 ед. Рис. 2. Сравнение показателей AUROC CAP, FLI и HSI соответственно, у CAP - как очень хорошее (AUROC 0,854±0,026 ед.).

About the authors

I I Zhirkov

Email: vmeda-nio@mil.ru

References

  1. Жирков, И.И. Хронические диффузные заболевания печени невирусной этиологии у военнослужащих / И.И. Жирков [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2019. - № 4 (68). - С. 72-76.
  2. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2015. - № 6. - С. 31-41.
  3. Павлов, Ч.С. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени различной этиологии / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // Росc. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2007. - Т. 19, № 1. - С. 90-94.
  4. Bedogni, G. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / G. Bedogni [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2006. - № 6. - P. 33.
  5. Bedossa, P. FLIP Pathology Consortium. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease / P. Bedossa // Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 565-575.
  6. Bohn, M.J. The Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): validation of a screening instrument for use in medical settings / M.J. Bohn, T.F. Babor, H.R. Kranzler // J. Stud. Alcohol. - 1995. - Vol. 56, № 4. - P. 423-432.
  7. Chon, Y.E. Controlled attenuation parameter (CAP) for detection of hepatic steatosis in patients with chronic liver diseases: a prospective study of a native Korean population / Y.E. Chon [et al.] // Liver Int. - 2014. - Vol. 34, № 1. - P. 102-109.
  8. de Lédinghen, V. Noninvasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography / V. de Lédinghen [et al.] // Liver Int. 2012. - Vol. 32, № 6. - P. 911-918.
  9. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guideline for the management of non-alcoholic liver disease. European Association for the Study of the Liver (EASL) and European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59. - P. 1121-1140.
  10. Kotronen, A. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors / A. Kotronen [et al.] // Gastroenterology - 2009. - Vol. 137, № 3. - P. 865-872.
  11. Lee, J.H. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease / J.H. Lee [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2010. - Vol. 42. - P. 503-508.
  12. Masaki, K. Utility of controlled attenuation parameter measurement for assessing liver steatosis in Japanese patients with chronic liver diseases / K. Masaki [et al.] // Hepatol. Res. - 2013. - Vol. 43, № 11. - P. 1182-1189.
  13. Poynard, T. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis / T. Poynard [et al.] // Comp. Hepatol. - 2005. - Vol. 4. - Р. 1-10.
  14. Sasso, M. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes / M. Sasso [et al.] // Ultrasound Med. Biol. - 2010. - Vol. 36, № 11. - P. 1825-1835.
  15. Yoneda, M. Utility of controlled attenuation parameter measurement for assessing liver steatosis in Japanese patients with chronic liver disease / M. Yoneda // Hepatol. Res. - 2013. - Vol. 43, № 11. - P. 1125-1126.
  16. Younossi, Z.M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z.M. Younossi [et al.] // Hepatology - 2016. - Vol. 63. - P. 73-84.

Statistics

Views

Abstract - 84

PDF (Russian) - 16

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Zhirkov I.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies