Experimental modeling of deforming osteoarthrosis of the knee in small rodents

Abstract


The results of experimental work on modeling deforming osteoarthrosis of the knee joint in small rodents are presented. The pathogenetic basis of this process is a violation of the blood supply and the distribution of physiological load in the joint. Variants of rigid and non-rigid limb immobilization systems are proposed. The results of morphofunctional assessment are given, indicating a violation of the anatomical and histological structure of the metaphysis, pineal gland and metaepiphysis of the femur and tibia. The leading role in the development of deforming osteoarthritis of the knee belongs to the violation of the physiological distribution of the dynamic load on the joint, and the most vulnerable to the progression of this process are subchondral structures. Violation of regional blood circulation of the lower limb of the animal was achieved by crossing the femoral artery. Limb immobilization was carried out for 4 weeks. The results were evaluated by the severity of changes in the morphological structure of the operated joints and radiographic examination. The high mitotic activity of cellular elements, revealed as a result of histological examination in all groups of animals, indicates the rapid formation of vascular collaterals in rats. It was noted that with non-rigid immobilization of the joint with a plaster cast, the cartilaginous tissue of the articular surface becomes thinner, while the subchondral structures change slightly. With severe immobilization of the joint in the external fixation apparatus, significant changes are revealed precisely in the structure of subchondral structures. In animals subjected to a two-week rehabilitation period after dismantling the external fixation apparatus, a further progression of the pathological process was noted. Thus, with severe immobilization of the limb in the experiment, it was possible to obtain a stable joint deformation corresponding to the 3rd clinical and radiological stage of osteoarthritis.

Full Text

Введение. В конце 20-го столетия активно раз- вивающиеся клеточные технологии подвели иссле- дователей к осознанию возможности компенсации хондральных и остеохондральных дефектов по- средством клеточной терапии и тканевой инжене- рии [24]. Первоначальные попытки в этой области включали восстановление только хрящевой или только костной ткани [22, 23]. В настоящее время уже предлагаются экспериментальные варианты биоинженерных каркасов, заселенных клетками, обладающими возможностью единовременного замещения различных типов тканей [12]. Так, были предложены конструкции со специфической архи- тектурой, способные замещать остеохондральные повреждения, принимая в костных тканях - костный, а в хрящевых - хрящевой фенотип [8, 21]. Подобные инновационные разработки нуждаются в особой те- стовой работе, подразумевающей быструю оценку эффективности применения полученной конструк- ции, а значит, существует необходимость получения экспериментальных животных моделей заболевания, способных выступить тестовой площадкой для тех- нологического процесса. Экспериментальные испытания тканеинженерных конструкций для компенсации хондральных и остео- хондральных дефектов суставов различного характера целесообразно проводить на животной модели за- болевания, позволяющей помимо токсичности самой конструкции наиболее полно оценить эффективность ее применения. Одним из самых распространенных заболеваний сустава является деформирующий остеоартроз (ОА). ОА - это хроническое невоспали- тельное заболевание суставов неизвестной этиоло- гии, имеющее необратимый характер, характеризу- ющееся прогрессирующей дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости и сопутствующим реактивным синовитом [13]. Клиницистами отмечается, что прогрессирование ОА протекает на фоне нарушений региональной гемодина- мики и микроциркуляции с развитием тканевой гипок- сии [13]. Так как трофика суставного хряща, нарушение которой часто является начальной точкой развития ОА, осуществляется диффузным путем из капилляров сино- виальной оболочки и прилежащей кости, во избежание распространения дегенеративного процесса необходи- ма достаточная компрессионная нагрузка на сустав [6, 9]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 131 Экспериментальные исследования При снижении буферной функции хряща дегене- ративный процесс развивается наиболее интенсивно на участках суставной поверхности, испытывающих относительно большие нагрузки [3, 13]. Прогресси- рование патологического процесса приводит к сни- жению амортизационных способностей хряща и при- лежащих костных структур к динамическим нагрузкам. В субхондральной кости начинают формироваться зоны динамической перегрузки, вызывающие пере- распределительные нарушения микроциркуляции, что способствует возникновению субхондрального остеосклероза, изменению кривизны суставных по- верхностей и образованию краевых костно-хрящевых разрастаний - остеофитов [13, 17]. Следовательно, воссоздание патологического процесса заболевания на экспериментальной модели предполагает нару- шение микроциркуляции на участке с нарушением трофики тканей, формирующих сустав, и нарушением физиологического распределения нагрузки на сустав, вызывающей изменения в анатомо-гистологическом строении хондральных и остеохондральных структур. В это же время анализ многообразия вариантов создания биоинженерных хрящевых тканей для кор- рекции повреждений хряща подводит исследователей к необходимости применения оптимальной модели забо- левания для лабораторных испытаний. Испытания, как правило, проводят на здоровых животных и затрагивают лишь суставные поверхности, в то время как наиболее распространенное заболевание - деформирующий ОА - в наиболее тяжелых случаях, приводит к деформации всей площади сустава и подлежащей кости. Процесс моделирования повреждения суставов, как правило, проводят на крупных животных [6]. Однако многообра- зие вариантов возможной экспериментальной терапии, включающих как клеточные технологии, так и различные варианты биоинженерных конструкций, требуют под- ходящих моделей для экспериментальных имплантаций тканеинженерных систем для быстрой и полной оценки эффективности реорганизации зоны имплантации такой системы in vivo. Использование и содержание крупных животных затратно и требует значительных усилий, в то время как наиболее просты и дешевы в содержании мелкие грызуны. Цель исследования. Создание эксперименталь- ной модели деформирующего остеоартроза коленного сустава на крысах с учетом патогенетической основы заболевания - нарушения трофики нижней конечности и нарушения динамической нагрузки на сустав с целью создания оптимальной модели для будущих пробных имплантаций тканеинженерных конструкций. Материалы и методы. В качестве эксперимен- тальных животных использовали самцов крыс породы «Вистар» (n=14): средний возраст - 4 месяца, средняя масса - около 300 грамм. Содержание и использова- ние животных соответствовало правилам, принятым в учреждении, национальным законам и рекоменда- циям национального совета по исследованиям [15]. За основу создания модели остеоартроза коленного сустава принята модель критической ишемии нижней конечности на крысе, наступающей спустя 20 суток после перевязки бедренной артерии (a. femoralis) [1]. Для снижения трофики хрящевой ткани колен- ного сустава бедренную артерию пересекали после наложения лигатур для нежёсткой иммобилизации сустава использовали гипсовую лонгетную повязку, для жесткой иммобилизации - стержневой аппарат внешней фиксации (АВФ). В качестве контроля ис- пользовали интактных крыс (n=5). Сравнивали срок иммобилизации суставов - 4 недели без периода реабилитации, 4 недели с периодом реабилитации в 2 недели (табл. 1). Оперативное вмешательство проводили при со- блюдении правил асептики и антисептики на левом Таблица 1 Распределение экспериментальных животных по группам Группа Иммобилиза- ция гипсовой лонгетой, пересечение a. femoralis, 4 недели, n=3 Иммобили- зация в АВФ, пересечение a. femoralis, 4 недели, n=3 Иммобили- зация в АВФ, пересечение a. femoralis, 4 не- дели, со сроком реабилитации 2 недели, n=3 Пересечение a. femoralis, 4 недели, n=3 коленном суставе. Пересечение бедренной артерии производили следующим образом: животного вводи- ли в наркоз (золетил 100 фирмы «Virbac» (Франция) - о60 мг/кг), выполняли разрез параллельно и ниже паховой складки в области верхней трети внутренней поверхности бедра. Артерию выделяли с использова- нием операционного микроскопа «MJ 9200 Vet» фир- мы «Meiji Techno» (Япония), на выделенную a. femoralis накладывали двойную лигатуру (Prolene 6/0), затем артерию рассекали между лигатурами поперечно на ¾ для предупреждения потери лигатуры и кровотече- ния. Рану ушивали послойно (Prolene 3/0). Для группы нежесткой иммобилизации непосредственно после операции накладывали гипс (бинт гипсовый клеевой на марлевой основе) на бедро и голень без фиксации голеностопного сустава. Для группы жесткой иммоби- лизации бедренную артерию пересекали описанным выше способом. Затем выполняли боковой разрез в области коленного сустава длиной 20 мм, тупо и остро обнажали метаэпифизы бедренной и большеберцо- вой костей. Визуализировали щель коленного сустава по передней поверхности. При помощи инъекционной иглы делали насечки в области дистального эпифиза бедренной кости, устанавливали по наружной по- верхности 2 стержня диаметром 1,8 мм. В области проксимального метаэпифиза большеберцовой кости по наружной поверхности при помощи инъекционной иглы выполняли насечки и устанавливали 2 стержня. Стержни фиксировали в узле, соединяли между со- бой при помощи шарнира в положении сгибания ко- ленного сустава 90 градусов (рис. 1). Рану послойно ушивали и накладывали асептическую повязку. 132 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Экспериментальные исследования а б в Рис. 1. Этапы операции: а - разрез параллельно и ниже паховой складки в области верхней трети внутренней поверхности бедра крысы, двойная лигатура на a. femoralis; б - боковой разрез в области коленного сустава, установка стержней АВФ в бедренную кость; в - конечность крысы, фиксированная в АВФ Рентгенографические исследования проводили на аппарате «Siemens Multix Pro» в двух стандартных проекциях: переднезадняя (прямая) и боковая. Для оценки местной и общей реакции проопе- рированной конечности за животными установили динамическое наблюдение. Местную реакцию оце- нивали по состоянию операционной раны, цвету кожи конечности, степени выраженности отека (отношение длины окружности поврежденной конечности к здоро- вой на уровне ½ бедра), нарушению функции; общую реакцию - по внешнему виду и поведению животных (состояние волосяного покрова, двигательной актив- ности, приему пищи и воды). Животных выводили из эксперимента летальной дозой наркоза посредством диэтилового эфира. Суставы выделяли, оценивали макроскопически (форма, контур, цвет суставной поверхности, объ- ем эпифизарной части кости). Для исследования в световом микроскопе отбирали прооперированные суставы с захватом 2-3 мм диафиза бедренной и боль- шеберцовой костей, подвергали 3-суточной декаль- цинации раствором «СофтиДек» (Биовитрум), после чего рассекали продольно в саггитальной плоскости, затем производили стандартную гистологическую обработку, окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Результаты и их обсуждение. В течение на- блюдения за животными в эксперименте отмечено появление спастической походки с характерным подволакиванием прооперированной конечности во всех группах. В момент снятия иммобилизирую- щего устройства (гипсовой повязки или АВФ) у всех животных наблюдалась комбинированная нестойкая контрактура сустава. В группе животных с гипсовой иммобилизацией сустава (гипсовая лонгетная повязка) при макро- скопическом исследовании отмечены истончение хрящевой ткани эпифизов бедренной кости и ис- чезновение нормальной белизны хряща. Суставы не деформированы, подвижны. При микроскопическом исследовании отмечены высокая митотическая активность соединительно- тканных элементов и формирование гипертрофи- ческих экзогенных групп хондроцитов суставной поверхности, что говорит о хорошем кровоснабжении сустава. Выявлена гиперплазия ткани суставных по- верхностей периферических зон за счет разрастания а б Рис. 2. Периферическая часть суставных поверхностей крысы: а - контроль, б - гипсовая иммобилизация, 4 недели, наблюдается разрастание соединительной ткани с периферии суставной поверхности. Окрашивание гематоксилином и эозином, ув. ×5 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 133 Экспериментальные исследования соединительнотканных элементов, в центральной зоне отмечено наличие незначительных истончений с деформированной волнистой поверхностью (рис. 2). Также выявлено снижение высоты хрящевой ткани суставных поверхностей, увеличение толщины кост- ных балок, формирующих эпифизарную часть кости, и увеличение высоты пролиферативной зоны (зона «монетных столбиков» и вакуольных клеток, таблица 2. При рентгенографическом исследовании в группах животных с жесткой иммобилизацией (фиксацией в АВФ) через 4 недели определялись сужение сустав- ной щели, остеопороз дистального метафиза бедра, очаговый остеосклероз субхондральной зоны, а также наличие краевых остеофитов (рис. 3). Макроскопически на выделенных суставах отмече- ны нарушение физиологического положения сустав- ных поверхностей, увеличение ширины эпифизарной части бедренной и большеберцовой кости, синюшно- красный цвет хряща (рис. 4). При микроскопическом исследовании выявлены массивные повреждения анатомо-гистологического строения суставов. Отмечается формирование круп- ных костно-хрящевых выростов и гипертрофических изменений в хондроцитах на периферических, ранее ненагружаемых участках суставной поверхности, формирующих бугристую поверхность, что является маркерами ОА [15, 20]. Отмечаются множественные хаотичной формы очаги разрастания костно-хря- щевых элементов - окостеневающих хондроцитов и гипертрофических хондроцитов с крупным ободком цитоплазмы и крайне малым количеством внеклеточ- ного матрикса вокруг клеток. Хрящевая ткань ранее нагружаемых поверхностей сустава истощена, отме- чается врастание соединительной ткани в суставную полость с периферической зоны (рис. 5). В части случаев были выявлены очаги нагноения в диафизах костей в месте врезания стержня аппа- рата фиксации, простимулировавшие естественную репарацию этой области с массивным разрастанием соединительной и гипертрофической хрящевой ткани. Отмечены гиперплазия соединительной ткани пери- ферической зоны хряща и нарушение анатомо-гисто- логического строения эпифиза, физиса и метафиза. Также выявлено значительное увеличение толщины костных балок в эпифизарной части, значительное увеличение высоты пролиферативной части эпифиза кости, начало зарастания суставной щели соедини- тельной тканью (см. табл. 2). При двухнедельном сроке реабилитации после демонтажа АВФ в группе животных с жесткой иммо- билизацией АВФ макроскопически суставы соответ- ствовали группе без периода реабилитации. Однако при измерении показателей высоты анатомических зон, выделяемых в суставе, отмечено увеличение вы- соты хрящевой ткани суставной поверхности. Также выявлено разрушение субхондральных структур - врастание соединительной ткани в полость эпифиза и полное заращение суставной щели. При этом отме- чены снижение толщины костных балок эпифизарной части и снижение высоты пролиферативной части до Средние показатели высоты анатомических зон в прооперированных суставах, мкм Таблица 2 Группа животных Высота хрящевой ткани суставной поверхности Толщина костных балок в эпифизарной части кости Высота пролиферативной части метаэпифиза Группа животных бедренной кости большеберцовой кости Толщина костных балок в эпифизарной части кости Высота пролиферативной части метаэпифиза Контроль 494,5 254,10 121,71 296,96 Гипсовая повязка, 4 недели 303,5 223,75 185,44 502,72 АВФ, 4 недели 492,28 242,99 197,5 436,77 АВФ, 4 недели, 2 не- дели реабилитации 510,29 310,58 191,5 266,52 а б в г Рис. 3. Рентгенограммы коленного сустава крысы: а, б - непосредственно после иммобилизации сустава в АВФ; в, г - после демонтажа АВФ, рентгенологические признаки деформирующего артроза 134 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Экспериментальные исследования а б Рис. 4. Продольный разрез декальцинированного сустава крысы, а - контроль, б - жесткая иммобилизация АВФ с двухнедельной реабилитацией, нестойкая контрактура коленного сустава нормы по сравнению с показателями животных группы АВФ без срока реабилитации (см. табл. 2). Таким образом, во всех группах животных вы- явлено нарушение анатомо-гистологического стро- ения сустава, наименее выраженное при гипсовой иммобилизации и наиболее - при иммобилизации сустава в АВФ. Признаки ишемического повреждения сустава после выведения животных из эксперимента отсутствовали. Хотя исследователями отмечается, что структурные нарушения тазобедренных и коленных суставов при ОА связаны с изменениями различных звеньев регионарного кровообращения нижних ко- нечностей (магистральный артериальный кровоток, терминальный артериальный кровоток, система микроциркуляции, венозный отток) [10], митотическая активность соединительнотканных и костно-хрящевых элементов в этом исследовании говорит о хорошем кровоснабжении сустава и быстром формировании сосудистых коллатералей после пересечения бедрен- ной артерии. Дегенеративно-дистрофические процессы в группе нежесткой гипсовой фиксации проявлены в истончении хрящевой ткани суставных поверхностей без выраженного нарушения структуры подлежащих тканей и смещении физиологического положения суставных поверхностей друг относительно друга. В то время как в группе фиксации в АВФ выявлены массивные нарушения анатомо-гистологического строения суставных костей, затрагивающие эпифиз, физис и метафиз костей, формирующих сустав, с отчетливой гипертрофией эпифизарной части, что согласно литературным данным является морфоло- гическим признаком ОА [13]. В принятой классификации Н.С. Косинской [5] выделяется 3 клинико-рентгенологических стадии артроза: 1 стадия - незначительное ограничение движений, неравномерное сужение суставной щели, легкое заострение краев суставных поверхностей (начальные остеофиты); 2 стадия - ограничение подвижности в суставе, грубый хруст при движени- ях, выраженное сужение суставной щели в 2-3 раза по сравнению с нормой, значительные остеофиты, субхондральный остеосклероз; 3 стадия - дефор- мация сустава, ограничения его подвижности, полное отсутствие суставной щели, деформация и уплотнения суставных поверхностей эпифизов, су- ставные «мыши», субхондральные кисты [4]. Помимо остеопороза дистального метафиза бедра, очаго- вого остеосклероза субхондральной зоны и наличия краевых остеофитов во всех случаях иммобилизаа б Рис. 5. Суставные поверхности коленного сустава крысы: а - контрольный сустав, ув. ×5; б - сустав, иммобилизированный в АВФ в течение 4 недель, ув. ×10. Окрашивание по Ван-Гизону ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 135 Экспериментальные исследования ции в АВФ отмечаются участки плотного смыкания суставных поверхностей, а также врастание клеток фибробластной морфологии, предполагающих развитие фиброза на участке, вплоть до тотально- го заращения суставной полости соединительной тканью. В группе животных в АВФ, подвергнутых двухнедельному сроку реабилитации, выявлено дальнейшее развитие дегенеративного процесса, что указывает на необратимый и прогрессирующий характер приобретенной патологии. Это можно объяснить случаями возникновения ОА вслед за прямой одиночной травмой, со временем пере- стающего прогрессировать, если функциональная нагрузка соответствующего сустава оказывается в достаточной степени ограниченной [5]. Таким обра- зом, после демонтажа АВФ увеличение нагрузки на оперированный сустав вызвало усиление ОА. Заме- тим, что при установке стержней АВФ внутрь кости создается дополнительная травмирующая нагрузка, запускающая естественные процессы регенерации, так как именно момент травматизации кости явля- ется спусковым механизмом начала репаративной регенерации костной ткани [2, 19]. В группе живот- ных с АВФ соотношение различных видов тканей в регенерате - костной, оссифицированного хряща и соединительной ткани - было различным в каждом случае. К тому же при наружной фиксации сустава рана в месте врезания стержней АВФ сообщалась с внешней средой, создавая опасность инфици- рования (в 30% случаев в мягких тканях проопери- рованной конечности были сформированы очаги нагноения), что также является стимулом к есте- ственной регенерации [7, 11]. С учетом результатов морфофункциональной оценки прооперированных суставов смещение физиологического положения суставных поверхностей друг относительно друга и вызванное этим перераспределение динамической нагрузки инициировали смену ранее нагружаемых участков суставной поверхности на ненагружаемые, что в свою очередь вызвало деформацию анато- мо-гистологического строения эпифиза, физиса и метафиза формирующих сустав костей [13, 14]. Таким образом, животные с гипсовой иммобили- зацией сустава имеют первую клинико-рентгенологи- ческую стадию артроза, животные с иммобилизацией АВФ - третью стадию [5]. Выводы 1. Ведущая роль в патологическом процессе раз- вития деформирующего остеоартроза коленного сустава принадлежит нарушению физиологического распределения динамической нагрузки на сустав, а наиболее уязвимыми при прогрессировании этого процесса оказываются субхондральные структуры. 2. Дегенеративно-дистрофические изменения, выявленные в группе иммобилизации конечности в АВФ без и со сроком реабилитации, соответствуют 3-й клинико-рентгенологической стадии ОА, в группе гипсовой иммобилизации - 1-й стадии. 3. При помощи жесткой иммобилизации конеч- ности в АВФ у экспериментальных животных удалось получить стойкую деформацию суставов, обуслов- ленную изменениями костных и хрящевых структур, что соответствует 3-й клинико-рентгенологической стадии ОА, делающую ее пригодной для эксперимен- тальных имплантаций костно-хрящевых биоинженер- ных конструкций, предназначенных для компенсации остеохондральных дефектов.

References

  1. Белевитин, А.Б. Использование аутологичных стволовых клеток для стимуляции артериогенеза при критической ишемии конечностей / А.Б. Белевитин [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2008. - № 3 (23). - С. 176-179.
  2. Волотовский, А.И. Регенерация костной ткани в норме и при патологии: метод. рекомендации / А.И. Волотовский, Е.Р. Макаревич, В.Э. Чирак. - Минск: БГМУ, 2010. - 24 с.
  3. Захаров, К.И. Бихевиоральная терапия и цитофлавин в лечении деформирующего коксартроза у пациентов пожилого и старческого возраста / К.И. Захаров // Успехи геронтологии. - 2016. - Т. 29, № 5. - С.816- 821.
  4. Корнилов, Н.Н. Гонартроз и сходные с ним клинические состояния. Клинические рекомендации / Н.Н. Корнилов // Всеросс. конф. «Вреденовские чтения», 2013. - 31 с.
  5. Косинская, Н.С. Дегенеративно-дистрофические поражения костно-суставного аппарата (клиническая диагностика и экспертиза трудоспособности) / Н.С. Косинская. - Л.: Медгиз, 1961. - 245 с.
  6. Макушин, В.Д. Экспериментальное моделирование остеоартроза коленного сустава у собак. / В.Д. Макушин [и др.] // Биомедицина. - 2012. - № 3. - С. 108-115.
  7. Мухин, Н.А. Внутренние болезни / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, А.И. Мартынов. - М.: Гэотар-Медиа. - Т.1. - 2004. - 648 c.
  8. Пелешок, С.А. Основные направления создания искусственного хряща / С.А. Пелешок [и др.] // Клин. патофизиол. - 2018. - № 1 (24). - С. 29-38.
  9. Советников, Н.Н. Клеточные технологии и тканевая инженерия в лечении дефектов суставной поверхности / Н.Н. Советников [и др.] // Клин. практ. - 2013. - № 1. - С. 52-66.
  10. Соколова, Т.В. Роль гемодинамических факторов в формировании остеоартроза коленных и тазобедренных суставов: автореф. дис.. канд. мед. наук / Т.В. Соколова. - Ярославль: ЯГМА, 1999. - 27 с.
  11. Струков, А.И. Патологическая анатомия: учебник / А.И. Струков, В.В. Серов. - М.: Литтерра, 2010. - 848 с.
  12. Хоминец, В.В. Результаты ортотопической имплантации тканеинженерного эквивалента костной ткани на основе полилактидного матрикса и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток / В.В. Хоминец [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2016. - № 3 (55). - С. 105-112.
  13. Цурко, В.В. Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение / В.В. Цурко [и др.] // Лечащий врач. - 2000. - № 11. - С. 6.
  14. Arden, N. Atlas of osteoarthritis. Second edition / N. Arden [et al.] // Springer Healthcare, a part of Springer Nature. - 2018. - 112 p.
  15. Davatchi, F. Mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis: 5 years follow-up of three patients / F. Davatchi [et al.] // Int. J. Rheum. Dis. - 2016. - № 19. - P. 219-225.
  16. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposed from 18 march 1986 / EST № 123 // Strasbourg, 1986. - P. 13.
  17. Goldring, S.R. Clinical aspects, pathology and pathophysiology of osteoarthritis / S.R. Goldring [et al.] // Journal of musculoskeletal & neuronal interactions. - 2006. - № 6 (4). - P. 376-378.
  18. Gürer, B. A novel strategy for cartilage tissue engineering: Collagenase-loaded cryogel scaffolds in a sheep model / B. Gürer [et al.] // International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. - 2018. - № 67. - P. 1-34.
  19. Jagodzinski, M. General principles for the regeneration of bone and cartilage / M. Jagodzinski [et al.] // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2013. - № 130. - P. 69-88.
  20. Jo, C.H. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: A proof-on-concept clinical trial / C.H. Jo [et al.] // Stem Cells. - 2014. - № 32. - P. 1254-1266.
  21. Lin, T.-H. Osteochondral Tissue Regeneration Using a Tyramine- Modified Bilayered PLGA Scaffold Combined with Articular Chondrocytes in a Porcine Model / T.-H. Lin [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - № 20. - P. 326.
  22. Moran, C.J. Restoration of Articular Cartilage / C.J. Moran [et al.] // The Journal of Bone & Joint Surgery. - 2014. - № 96 (4). - P. 336-344.
  23. Shimomura, K. Next Generation Mesenchymal Stem Cell (MSC) - Based Cartilage Repair Using Scaffold-Free Tissue Engineered Constructs Generated with Synovial Mesenchymal Stem Cells / K. Shimomura [et al.] // Cartilage. - 2015. - № 6 (2). - P. 13-29.
  24. Stockwell, R.A. Chondrocytes / R.A. Stockwell // Journal of clinical Pathology. - 1978. - № 12. - P. 7-13.

Statistics

Views

Abstract - 106

PDF (Russian) - 15

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Sokolova M.O., Komarov A.V., Kokorina A.A., Shakun D.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies